1、淺談新藥人體耐受性試驗須關(guān)注的事項,0,新藥臨床試驗的分期,新藥臨床試驗是一個邏輯性強、試驗步驟明確的過程； 早期小規(guī)模研究的信息，用于支持規(guī)模更大、目的性更強的后續(xù)研究； 新藥臨床試驗分為4個階段，即、期臨床試驗； 各期臨床試驗的目的和試驗設(shè)計是不相同的。,1,期臨床試驗設(shè)計與實施,研究的內(nèi)容 人體耐受性試驗 (tolerance trial) 人體藥代動力學試驗 (pharmacokinetics trial),2,人體耐受性試驗研究目的,首次觀察人體對新藥的耐受程度； 不良反應(yīng)的發(fā)生情況 劑量與不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系 實驗室指標異常與劑量間的關(guān)系 得到人體能夠耐受新藥的劑量范圍； 為人體藥代

2、動力學和期臨床試驗提供參考的給藥劑量范圍。,3,關(guān)注人體耐受性試驗研究的意義,期臨床試驗是新藥早期研發(fā)的重要階段，而人體耐受性試驗是新藥期臨床試驗在人體內(nèi)的初試，因此密切關(guān)注人體耐受性試驗中各環(huán)節(jié)的設(shè)計與實施，可以盡早的發(fā)現(xiàn)藥物的特點，盡可能降低受試者的風險，獲取新藥風險和受益比的信息和資料。,注意!,4,耐受性試驗中須關(guān)注的事項,如何選擇受試者,5,參照指導原則來建立入選和排除標準； 男女各半? 男科和婦科用藥特殊處理。,健康受試者（1）,6,國外多選擇男性作為受試者，原因可能如下： 女性為弱勢，有自身生理特點，從倫理學方面考慮不宜納入； 女性在臨床試驗實際實施過程較容易受到心理暗示，在知情

3、同意書中所告知的的不良反應(yīng)，有可能在女性患者中較易出現(xiàn)； 如果試驗療程超過4周，難以避開女性月經(jīng)周期，則女性作為受試者也不適宜參加。,健康受試者（2）,7,農(nóng)民或民工 偏僻的山區(qū)找農(nóng)民、或在民工當中選擇受試者，這些人群也是弱勢人群，選擇他們進行人體耐受性試驗是否有違赫爾辛基原則? 其代表性又如何?,健康受試者（3）,8,當毒性較大應(yīng)選擇符合藥物治療指征的患者作為對象； 耐受性在正常人與患者間差異較大時宜選擇符合藥物治療指征患者； 燒傷患者 某些高血壓、心律失常、精神科的患者 在正常人試驗的基礎(chǔ)上實施?,病人受試者,9,按照法規(guī)試驗的最低受試者例數(shù)要求20-30例； 試驗例數(shù)往往是預先難以確定的

4、，僅滿足法規(guī)要求是不夠的，應(yīng)根據(jù)臨床試驗實際情況進行調(diào)整。一個嚴謹而周密的試驗結(jié)束時的最終例數(shù)往往超過30例。,人體耐受性試驗的受試者例數(shù)（1）,10,原則是在盡可能少的受試者中盡快的發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)出現(xiàn)的劑量； 從最小劑量到最大劑量之間設(shè)若干（3-7）組，低劑量組可用2-4例，隨著劑量的增加，則受試者數(shù)量可逐漸遞增，接近治療量時，每組可增至6-8人。,人體耐受性試驗的受試者例數(shù)（2）,倫理問題和藥廠負擔,11,耐受性試驗中須關(guān)注的事項,起始劑量如何確定,12,有同樣藥臨床耐受性試驗參考（國外文獻），取其起始量1/2作為起始劑量； 有同類藥臨床耐受性試驗參考，取其起始量1/4作為起始劑量； 同類藥

5、臨床治療量的1/10。,首先參考臨床應(yīng)用資料,13,改良Blach well法 (考慮安全性)： 兩種動物急毒試驗 LD50的1/600 兩種動物長毒的有毒量的1/60 以其中最低者為起始劑量，是目前常用的方案 Dollry法 (考慮有效性）： 最敏感動物最小有效量的1/50-1/100 改良Fibonacci法 (起始量較大，用于抗癌藥)： 小鼠急毒LD10的1/100 或大動物最低毒性劑量的1/40-1/30 變化幅度太大，難取合適的值,由動物試驗結(jié)果估算起始劑量,14,NOAEL(no observed adverse effect level)： 相關(guān)動物研究得到的無明顯不良反應(yīng)最高劑

6、量 換算系數(shù)： 依據(jù)體表面積標準化(mg/m2)在不同種屬間的比例 HED (human equivalent dose)：成人等效劑量的1/10 MRSD(maximum recommended starting dose)： 臨床健康人體耐受性試驗最大推薦起始劑量 SF(safety factor) 根據(jù)動物慢性毒性試驗得到的無作用劑量或濃度縮小一定的倍數(shù)，提出容許限制，這種縮小的倍數(shù)稱為安全系數(shù)。 將NOAEL乘以標準系數(shù)等于HED，再根據(jù)科學判斷,從最合適動物得到的HED除以SF得出MRSD,FDA推薦的藥物安全起始劑量估計,15,確定起始劑量應(yīng)注意的問題（1）,注意選擇相關(guān)的適應(yīng)癥參

7、考,最合適的動物種屬不一定是最敏感動物，而是與評價人類危險度最相關(guān)的。,?,16,確定起始劑量應(yīng)注意的問題（2）,注意體重、體表面積與藥物劑量間關(guān)系,單次給藥量可在一天之內(nèi)分次給予,?,17,耐受性試驗中須關(guān)注的事項,最大耐受劑量的估計,18,同一藥、同類藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物的單次最大劑量； 動物長期毒性試驗中引起中毒癥狀，或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的1/10； 動物長期毒性試驗中最大耐受量的1/5-1/2； 最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預期的有效劑量；,最大給藥劑量的估計,19,不宜從假想的II期臨床試驗擬用的給藥劑量來反推耐受性試驗設(shè)計的最大給藥劑量 也應(yīng)注意選擇相關(guān)的適應(yīng)癥參考,估計最大給藥劑量

8、須關(guān)注的問題,20,耐受性試驗中須關(guān)注的事項,終止試驗標準的可操作性,！,21,在劑量遞增過程中出現(xiàn)了下列不良反應(yīng)，雖未達到規(guī)定的最大劑量，亦應(yīng)終止試驗。 劑量遞增過程中出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)（影響正常工作學習，生活等） 半數(shù)受試者（如3/6,4/8 ）出現(xiàn)輕度不良反應(yīng) 抗癌藥半數(shù)（如3/6,4/8）出現(xiàn)較重的不良反應(yīng) 在達到最大劑量時，雖無不良反應(yīng)，亦應(yīng)終止試驗。,終止試驗標準,22,不良反應(yīng)程度的判斷標準（1）,不良反應(yīng)的程度可按下列標準劃分 輕度不良反應(yīng)： 略有不適，可耐受，不影響日常活動，不必處理。如惡心，思睡 中度不良反應(yīng)： 有不適，較難耐受，影響日?；顒樱鑼?yīng)處理。如嘔吐，哮喘 重度不

9、良反應(yīng)： 嚴重不適，難耐受，應(yīng)停藥并進行及時處理或搶救。,23,不良反應(yīng)程度的判斷標準（2）,也可參照預防用疫苗臨床試驗不良反應(yīng)分級標準指導原則： 四級分級標準 試驗有1/2受試者發(fā)生分級標準中的2級或2級以上不良反應(yīng)則為終止試驗標準。,24,不良反應(yīng)程度的判斷標準（3）,細胞毒類抗腫瘤藥： 多采用WHO急性或亞急性毒性分級標準 劑量限制性毒性-DLT： 按WHO的分級標準：受試者接受治療后出現(xiàn)與藥物有關(guān)的達到一定程度的毒性反應(yīng) 細胞毒類藥物試驗： 有1/3受試者發(fā)生DLT此劑量的前一劑量視為最大耐受劑量（MTD）,25,生命指征、臨床癥狀體征及不良事件應(yīng)處于監(jiān)護狀態(tài)下，觀察2448小時。 個

10、別藥物可觀察25天，應(yīng)根據(jù)藥物代謝的規(guī)律制定詳細的觀察時點，出現(xiàn)不良反應(yīng)者應(yīng)追蹤隨訪，直到恢復。 試驗前和服藥24、72小時臨床和實驗室指標。必要時，710天對某些指標進行復查。,觀察時間的界定,26,耐受性試驗中須關(guān)注的事項,劑量遞增的考慮,27,劑量遞增的基本原則,遞增系數(shù)過小，會增加不必要的試驗例數(shù)；遞增系數(shù)過大，會增加受試者的危險性。 安全性大的藥物劑量遞增幅度大，有的可成倍增量；安全性小的藥物劑量遞增幅度應(yīng)小些。 遞增的原則：初期遞增幅度可較大，后期則漸小。,28,決定劑量遞增的相關(guān)因素（1）,起始劑量 劑量毒性曲線的陡峭程度 起始劑量與藥理學活性劑量和毒性劑量之間的距離。（體重差異

11、控制在10%以內(nèi)）,29,決定劑量遞增的相關(guān)因素（2）,如果有藥代動力學資料: 藥代動力學變異性 藥代動力學的非線性特征,30,決定劑量遞增的相關(guān)因素（3）,毒性較大的如細胞毒藥物宜改良Fibonacci法，即組間距由大逐漸縮小。,31,(1) 費氏遞增法(改良 Fibonacci 法): 特點：開始遞增快，以后按+1/3遞增。 即+100%， +67%， +50%，+30%+35%，以后均按 +1/3 遞增 (2) 定比遞增法 特點： +1/1危險，+1/3太慢，+1/2也少用,試驗遞增方案（爬坡試驗）,32,費氏遞增的劑量絕對值遞增示意圖,33,費氏遞增的劑量遞增比例示意圖,34,劑量遞增

12、的步驟和順序,每位受試者只用一種劑量，不得再次用其他劑量。 從起始劑量開始試驗，劑量逐步向上遞增。 一般每一劑量水平68例，雙盲隨機分配其中12例使用安慰劑。使用盲法及安慰劑對照有利于判斷不良事件是否與藥物有關(guān)，避免受知情同意書所列不良反應(yīng)或風險的影響。 一個劑量水平試驗結(jié)束，確定本次試驗劑量安全后，才可繼續(xù)下一個較高劑量的試驗。,35,耐受性試驗中須關(guān)注的事項,對耐受和藥代試驗的先后順序的看法,36,耐受和藥代試驗的先后順序,?,先進行耐受性試驗 后進行藥動學試驗,健康受試者通常的研究順序,37,耐受和藥代試驗的先后順序,有的人體耐受性試驗與藥代動力學試驗可同步進行。 有的人體耐受性-藥代動力學試驗還可與初步藥效觀察同步進行。 在不增加受試者風險和痛苦的前提下，可進