1、晚期前列腺癌的內科治療,中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內科 周愛萍 王金萬,晚期前列腺癌的治療手段 內分泌治療 化療 靶向治療 骨轉移的治療,晚期前列腺癌的演進和治療策略,一線內分泌治療,化療 二線內分泌 骨轉移灶治療 靶向治療,化療 骨轉移灶治療 靶向治療,姑息治療為主,14-30月,12-20月,晚期前列腺癌的臨床分類-按對激素的反應,雄激素非依賴前列腺癌（ndrogen Independent Prostate Cancer, AIPC): 病理證實為前列腺癌 去勢水平（血清睪酮 50ng/ml 或 0.375nmol/L） 可測量病變的進展或者骨轉移的進展 如僅僅是PSA升高，而無臨床轉移病灶

2、,或者PSA升高而轉移灶穩(wěn)定即無癥狀的患者，應連續(xù)2次復查每次間隔 1周， PSA均升高，并且PSA水平 5ng/ml 停止抗雄激素治療46周（福至爾4周，康士得6周） PSA Working Group J Clin Oncol, 1999, 17: 3461 激素非依賴前列腺癌（Hormone independant Prostate Cancer, HIPC) ： 對所有的內分泌治療均失敗,晚期前列腺癌的臨床分類-按對激素的反應,AIPC的臨床分類,有癥狀伴轉移灶進展 Symptomatic metastatic disease ( Progression) 無癥狀，轉移灶病變穩(wěn)定，但P

3、SA升高 Asymptomatic metastatic disease ( Stable) and an increasing PSA 只有PSA升高,晚期前列腺癌治療的目的,激素非依賴前列腺癌的主要癥狀： 骨疼痛:80-90%的晚期病人發(fā)生骨轉移 乏力 晚期前列腺癌治療的主要目的： 延長生存 提高生活質量：控制疼痛 減輕乏力,客觀療效評價困難 大多數病人只有骨轉移和/或PSA升高: PSA反應率 只有10-20%的病人有可測量病灶:WHO/RECEIST PSA 反應率 - PSA 下降50%,且維持4周以上 - 無臨床和影象學進展的證據 PSA進展: - PSA 升高超過25%, 且絕對

4、值5ng/ml Time to PSA progression 總生存（） QOL, symptomatic improvement 骨痛的緩解是重要的指標,AIPC的療效評價指標,客觀療效,主觀療效,晚期前列腺癌的化療,晚期前列腺癌的化療,化療適應癥 - 雄激素非依賴的晚期前列腺癌( AIPC) - 激素非依賴的前列腺癌 (HIPC) 化療的演進 - 傳統的化療 - 紫杉類藥物 - 二線化療 - 新藥,單一化療藥物治療晚期前列腺癌的的療效,晚期前列腺癌的化療傳統藥物,有效的傳統化療藥物: - 米托蒽醌、阿霉素、表阿霉素、環(huán)磷酰胺、雌二醇氮芥、去甲長春花堿等 - 米托蒽醌、表阿霉素的PSA下降

5、率最高 - 常用的聯合方案 MITO+PDN, ORR 32%,-傳統的標準方案(美國FDA批準，) NVB+PDN,ORR 30.1% DDP+ADM, ORR 43% AADM+MMC+5-FU, ORR 50% VLB+癌腺治, 0RR 54% 傳統的化療藥物對AIPC的主要作用: - 對有癥狀的AIPC,以米托蒽醌為主的化療可顯著緩解患者骨 轉移灶的疼痛，改善生活質量,但對生存基本上無影響 - 對無臨床癥狀的AIPC，以米托蒽醌為主的化療價值不明確，化療有 效率可達25%50%，中位進展時間58個月，但對總生存率和生活 質量無改善 - 對于PSA-only AIPC患者，建議不作化療而

6、采用二線的內分泌治療,晚期前列腺癌的化療紫杉類藥物,最近兩項大規(guī)模的期臨床隨機對照研究顯示以多 西紫杉醇為基礎的化療方案可延長有轉移的AIPC的生存期，疼痛緩解率增加，但毒副作用也增加 - SWOG 9916 研究 - TAX 327 研究 N Engl J Med 2004 2004.5.19, 美國批準多西紫杉醇+強的松 治療晚期前列腺癌-新的標準化療,AIPC的化療療效,多西紫杉醇+雌二醇氮芥 VS 米托蒽醌+強地松治療AIPC: SWOG - 9916,774例 AIPC 隨機分組接受: 多西紫杉醇+雌二醇氮芥 或: 米托蒽醌+強地松 結果,結果 : 不良反應,結 論,多西紫杉醇+雌二

7、醇氮芥治療AIPC較米托蒽醌+強地松提高PSA緩解率,延長總生存 多西紫杉醇+雌二醇氮芥治療的毒副作用發(fā)生率高于較米托 蒽醌+強地松。,多西紫杉醇+強的松 VS 米托蒽醌 +強的松治療AIPC - TAX 327研究,1006例AIPC 隨機分為3組 A組：多西紫杉醇 75mg/m2，每3周1次； B組：多西紫杉醇 30mg/m2，每周1次 5次，休息1周后重復； C組：米托蒽醌 12 mg/m2, 每3周1次 各組同時口服強地松10mg/日。,結 果,結果: 不良反應,結 論,多西紫杉醇+強的松治療AIPC較米托蒽醌+強地松提高PSA緩解率,疼痛緩解率,提高生活質量,延長總生存 多西紫杉醇+

8、強的松的毒副作用發(fā)生率高于較米托蒽醌+強地松。,晚期前列腺癌的化療紫杉類新藥,PSA-only AIPC: ECOG1899研究 隨機III期臨床試驗 酮康唑+氫化可的松 vs 泰索帝+雌二醇氮芥 目的: 比較兩者的生存情況 探討化療在PSA-only AIPC治療中的價值,晚期前列腺癌的二線化療,無標準的二線化療方案 可選用其它對前列腺癌有效的藥物 米托蒽醌多西紫杉醇 多西紫杉醇米托蒽醌 氫化考的松 新的化療藥物? satraplatin Ixabepilone,多西紫杉醇二線治療AIPC,多西紫杉醇作為米托蒽醌失敗后二線治療的療效與其作為一線相似 多西紫杉醇失敗后再用米托蒽醌療效下降,晚期

9、前列腺癌化療新藥-Satraplatin,第三代鉑類 劑量限制性毒性：骨髓抑制 期臨床試驗推薦劑量：mg/m2，連用天， 期臨床研究：一線治療 例進展性 Satraplatin單藥, 例可評價，有效率（） 的期臨床隨機試驗:一線治療; satraplatin+PDNvs PDN 預計入組例; 實際入組例 結果：,Satraplatin二線治療的期臨床隨機試驗,正在進行之中,晚期前列腺癌化療新藥Ixabepilone (埃玻霉素),作用機理 促進微管聚合，形成多極紡錘體;抑制有絲分裂 與紫杉類藥物作用相似，但結構不同 對紫杉類耐藥的腫瘤有活性 推薦劑量mg/m2，每周重復 對晚期前列腺癌的一線治

10、療有效 - 期臨床試驗:Ixabepilone單藥一線治療治療例未經化 療的，有效率（） -期臨床試驗，Ixabepilone雌二醇氮介，一線治療有效率 （），.2 月 主要不良反應為：中性粒細胞減少和神經病變，的病人出現 度的血栓栓塞事件 二線治療的療效? 正在進行研究： - Ixabepilone二線治療紫杉類失敗的期臨床試驗 - Ixabepilone米托蒽醌二線治療多西紫杉 醇失敗的,內分泌治療 化療 靶向治療 骨轉移灶的治療,晚期前列腺癌的治療,晚期前列腺癌的靶向治療(一),抗血管生成藥在晚期前列腺癌的治療中取得了初步療效 Suramin(蘇拉明) - 殺錐蟲藥 - 很強的抗血管生成

11、作用,抑制多種生長因子的功能 - 隨機對照的臨床研究,460例AIPC, suramin + PDN vs PDN ,疼 痛緩解率43% vs 28%,p0.001), PSA反應率 33% vs 16%,p=0.01), 但總生存無差別 Endostatin (血管內皮抑素) - 隨機試驗,288例無癥狀性AIPC, ENndostatin vs placebo ,TTP 7 vs 4.6 月,p=0.002; PSA TTP 2.5 vs 5.5 月,p=0.002) Thalidomide - II期試驗,50例AIPC, 19% PSA反應,晚期前列腺癌的靶向治療(二),MLN2704

12、:針對前列腺癌的靶向免疫藕聯物 以PSMA(前列腺癌特異性膜抗原)的單克隆抗體(MLN591)為導向物 以美登木素生物堿類抗微管藥DM1為細胞毒藥物 I/II期臨床試驗:330mg/m2,q2w, 4/6例病人PSA下降49-88%,但 2,3度的外周神經毒性發(fā)生率高4/6. 改變用藥方法330mg/m2, d1, 15,q6w的試驗正在進行之中 2006年, ASCO Sorafenib :多靶點藥物,抑制VEGFR-2,PDGF, RAF,FLT, KIT 治療22例AIPC,其中2例骨轉移灶經骨掃描檢查消失,但PSA進展. 2006年, ASCO Pertuzumab, imatinib

13、單藥未見到初步的療效,內分泌治療 化療 靶向治療 骨轉移灶的治療,晚期前列腺癌的治療,晚期前列腺癌的骨轉移,80-90%的晚期前列腺癌有骨轉移 骨轉移灶疼痛:往往是晚期前列腺癌最主要的癥狀 骨轉移相關事件 - 病理性骨折 - 脊髓壓迫 - 需要放療 - 外科手術 - 止疼藥階梯升級,前列腺癌骨轉移治療的種類,雙磷酸鹽 核素治療 骨放療：疼痛，預防骨折 三階梯止疼,雙磷酸鹽,雙磷酸鹽的主要作用機理: 抑制破骨細胞的活性 雙磷酸鹽的分類 一代:氯屈磷酸鈉 二代: 帕米磷酸鈉 三代: 唑來磷酸 伊班磷酸,雙磷酸鹽在晚期前列腺癌骨轉移中的研究,迄今,只有唑來磷酸在預防前列腺癌骨轉移相關事件 中取得了肯定的療效,J Natl Cancer Inst 2002;94:145868,唑來膦酸可降低前列腺癌骨轉移骨不良事件的發(fā)生 Zoledronic acid is approved by the US FDA for use in men with metastatic hormone-refractory prostate cancer and in the European Union for any patient with bone metastases, including prostate cancer patients 目前前列腺癌患者接受