1、生產(chǎn)設備確認驗證,原國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心 梁 之 江 主任藥師,1,三 要 素,硬件,軟件,人,2,硬件: 廠房、設備； 軟件：生產(chǎn)方法、管理辦法； 人：系統(tǒng)的操作者，起著決 定性的作用。,3,GMP 10版與 98版的不同,98版共 14章，共計 88 條，有 8 個 附錄（無菌制劑、非無菌制劑、原料藥、生 物制品、放射性藥品、中藥制劑和醫(yī)用氧）； 10版共 14 章，共計 313 條，有 5 個附錄（無菌藥物、原料藥、生物制品、血 液制品和中藥制劑）。,4,GMP 10版的一些新內(nèi)容,1. 潔凈室（區(qū)）的凈化級別為 A、B、C 和 D， 取消了30萬級； 2. 潔凈室（區(qū)

2、）的凈化程度要求提供靜態(tài)數(shù) 據(jù)，但生產(chǎn)中要求動態(tài)監(jiān)測； 3. 增加了設計確認，設計確認應當證明廠房、 設施、設備的設計符合預定用途和本規(guī)范 要求；,5,GMP 10版的一些新內(nèi)容,4. A級高風險操作區(qū)，單向流系統(tǒng)在其工作 區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s （指導值）； 5. 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū) 之間的壓差應當不低于10帕斯卡； 6. 純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70 以上保溫循環(huán)。,6,GMP 10版的一些新內(nèi)容,在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證部分引入或明確 了如下新概念： （1）產(chǎn)品放行責任人； （2）質(zhì)量風險管理； （3）設計確認 ； （4）變更控制； （5）

3、偏差處理 ；,7,GMP 10版的一些新內(nèi)容,（6）糾正和預防措施（CAPA） ； （7）超標結果調(diào)查（OOS）； （8）供應商審計和批準 ； （9）產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析； （10）持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃。,8,GMP 10版的一些新內(nèi)容,第十四章 附則中增加了有關術語的注解 98版 共 11 項 10版 共 42 項,9,GMP 10版的一些新內(nèi)容,第七章 確認與驗證 98版 驗證 計 4 條，即 第 57、58、59、60 條； 10版 確認與驗證 計 12 條，即 第 138 至 149 條。,10,驗 證 與 確 認,1. 驗證與確認的定義： 證明任何程序、生產(chǎn)過程、設備、物料、 活動或系統(tǒng)確

4、實能達到預期結果的有文件 證明的一系列活動,它涉及到GMP的各個要 素。 通過驗證要證明在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理 中與其有關的機構與人員、廠房與設施、 設備、物料、衛(wèi)生、文件、生產(chǎn)工藝、質(zhì) 量控制方法等是否達到了預期的目的。,11,驗 證 與 確 認,10版更加明確了驗證與確認含義,即: 確認:證明廠房、設施、設備能正確 運行并可達到預期結果的一系 列活動。 驗證:證明任何操作規(guī)程（或方法）、 生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達到預期 結果的一系列活動。,12,驗 證 與 確 認,2. 驗證工作的重要性: a.驗證工作是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的重 要組成部分,是生產(chǎn)質(zhì)量管理治本的必要 基礎; b.驗證工作是質(zhì)量保

5、證的一種手段,質(zhì)量保 證靠“驗證”實現(xiàn)對GMP的承諾。,13,驗 證 與 確 認,c. 生產(chǎn)中有關操作的有效地控制關鍵要 素; d. 為確保產(chǎn)品質(zhì)量始終如一地達到預期 效果，對關鍵生產(chǎn)工藝及操作規(guī)程要 做定期再驗證，即驗證不是一次性的 行為。,14,驗 證 與 確 認,3.驗證工作的內(nèi)容: a.空氣凈化系統(tǒng)； 工藝用水系統(tǒng)； 生產(chǎn)工藝及其變更； 設備清洗； 主要原輔材料變更。 b.無菌藥品生產(chǎn)過程驗證內(nèi)容增加： 滅菌設備； 藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng)。,15,驗 證 與 確 認,4. 驗證工作的方式: a. 對設備設施等驗證: *予確認( DQ ) 予確認，也即設計確認，是對訂購設備 技術指標

6、(包括一切儀器、設備與檢測設 施)適用性的審查及對供應商的選定。,16,驗 證 與 確 認,*安裝確認（IQ） 安裝確認，證實主要安裝是按照設計目的 進行的。 *運行確認（OQ） 運行確認證實安裝的每個裝置能按照預定 的要求操作。 *性能確認（PQ） 性能確認通常指模擬生產(chǎn)試驗。,17,驗 證 與 確 認,b. 工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī) 定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定 用途和注冊要求的產(chǎn)品。 *前驗證：正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動， 是指新產(chǎn)品、新處方、新工藝、新設備 在該工藝正式投入使用前必須完成并達 到設定要求的驗證。,18,驗 證 與 確 認,工藝驗證的前驗證也適用于如下方面工作的

7、 要求： * 有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品； * 靠生產(chǎn)控制及成品檢驗不能保證重現(xiàn) 性的工藝或過程； * 產(chǎn)品的重要生產(chǎn)工藝或過程； * 靠歷史資料難以進行回顧性驗證的工 藝和過程。,19,驗 證 與 確 認,* 同步驗證: 生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進行的驗證。 從實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)作為文件的依 據(jù)，以證明某項工藝達到了預定要求的活動。 該方式使用于對所驗證的產(chǎn)品工藝有一定 的經(jīng)驗，其檢驗方法、取樣、監(jiān)控措施等較 成熟。 該方法可用于非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗證， 可同前驗證相結合進行。,20,驗 證 與 確 認,* 回顧性驗證： 回顧性驗證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析 為基礎，證實正常生產(chǎn)的工藝條件

8、等的適應 性。 通常用于非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗證。 用以往積累的生產(chǎn)、檢驗和其他有關歷史資 料為依據(jù)，回顧、分析工藝控制的全過程來 證明控制條件的有效性。,21,驗 證 與 確 認,* 再驗證： 對產(chǎn)品已經(jīng)驗證過的生產(chǎn)工藝、關鍵設施及 設備、系統(tǒng)或物料在生產(chǎn)一定周期后進行的重 復。一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一個設 備或一種材料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后 進行的驗證，證實已驗證的狀態(tài)沒有發(fā)生飄移。 關鍵工序需要定期進行再驗證。 強制性、改變性和定期再驗證。,22,驗證工作的基本程序,1、建立由各有關部門組成的驗證小組， 驗證小組由主管驗證工作的企業(yè)負責 人領導。 2、由各有關部門如技術、生

9、產(chǎn)、質(zhì)控、 基建部門或驗證小組提出驗證項目， 驗證負責人批準后立項。,23,驗證工作的基本程序,3.驗證項目確定后，由驗證小組提出驗證方案， 內(nèi)容為驗證目的、要求、質(zhì)量標準、實施的條 件、測試方法及時間安排等，驗證方案由驗證 負責人簽署批準。 4.驗證方案批準后，驗證小組組織實施，并負 責收集、整理數(shù)據(jù)，起草階段性和最終結論 文件，上報審批。,24,驗證工作的基本程序,5.審批驗證報告 驗證小組組長根據(jù)各小組成員分工 寫出的驗證報告草案，經(jīng)分析研究， 寫出正式驗證報告，由驗證負責人簽 署批準生效。 6.發(fā)放驗證證書。,25,驗證工作的基本程序,注：驗證結果的臨時性批準 在驗證書面報告審批的過程

10、中，只要 驗證實驗已完成，且結果正常，驗證負責 人可臨時批準已驗證的生產(chǎn)過程及產(chǎn)品投 入生產(chǎn)。 因驗證需要而處于待驗的產(chǎn)品，也可 按驗證結果決定可否出廠。,26,設 備 驗 證,1.設備驗證應注意的幾個問題： * 設備驗證應納入制藥企業(yè)整個驗證計劃中； * 對不同設備應詳細地制定不同階段的驗證 方案； * 根據(jù)設備的特性，制定再驗證周期； * 設備大修后，對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關鍵部位 進行再驗證； * 驗證文件及記錄作為驗證檔案，歸檔保存。,27,設 備 驗 證,2.設備驗證的作用 驗證是用文字證明一臺設備或一項工藝， 能高度可靠并始終如一地生產(chǎn)出具有某種預 定質(zhì)量的產(chǎn)品。 制藥設備的驗證，提供了

11、工藝能高度可 靠地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準的藥品的保證。,28,設 備 驗 證,3.制藥設備（又稱制藥裝備）驗證的內(nèi)容： 原料藥機械及設備； 制藥機械及設備（片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、 大輸液劑、水針劑、粉針劑、軟膠囊劑、液 劑、霜劑、栓劑、滴眼劑、中藥制丸機等）； 制藥工藝用水系統(tǒng)設備； 藥品檢驗設備； 藥用包裝機械設備； 與制藥設備連用的計算機系統(tǒng)； 等等。,29,設 備 驗 證,4.什么是關鍵設備? 在制藥生產(chǎn)工藝中，與藥物直接接觸或者 對產(chǎn)品質(zhì)量形成潛在影響的設備，應視為關 鍵設備； 制藥工藝用水設備是制藥工藝的重要組成 部分及必要的技術支撐，也應視為關鍵設備。,30,設 備 驗 證,5. 設

12、備驗證是指對生產(chǎn)設備的設計、選 型、安裝及運行的正確性以及工藝適應 性的測試和評估，證實該設備能達到設 計要求及規(guī)定的技術指標。 設備驗證的程序包括： 預驗證、安裝驗證、運行驗證、性能驗證,31,設 備 驗 證,6.設備的予確認（DQ） a.范圍:設計選型、性能參數(shù)選定、技術文件等。 b.對供應商的選擇: * 供應商有提供此類設備的經(jīng)驗; * 供應商財政穩(wěn)定; * 供應商具有安裝保險、培訓及試車保障； * 供應商的信譽； * 供應商提供技術培訓的水平；,32,設 備 驗 證,* 供應商所在地具有設備性能的測試條件； * 供應商提供測試保障及試車資料； * 確認用戶需求和設備生產(chǎn)環(huán)境； * 同類

13、設備在其他廠家使用的經(jīng)驗； * 保證交貨期； * 對成本進行分析； * 對規(guī)范的熟悉情況。,33,設 備 驗 證,7. 設備的安裝確認（IQ） 安裝確認是個連續(xù)過程，按照安裝規(guī)范完 成安裝，包括所有與動力設施的永久連接。 每臺設備的安裝能證明所有文件的使用性， 包括圖紙、備品、備件、儀表校正方法及自行 編寫的 SOP 等。,34,設 備 驗 證,設備安裝確認的范圍 * 所安裝設備的外觀檢查； * 測試的步驟、文件、參考資料； * 安裝合格的標準； * 證明其安裝符合安裝規(guī)范。 注：新設備的安裝確認需在工藝驗證前 完成,35,設 備 驗 證,8. 設備的運行確認( OQ ) 通過記錄及文件證實設

14、備有能力在規(guī)定的限 定和誤差范圍內(nèi)運行,并收集設備使用操作狀況、 報告及審查驗證測試的數(shù)據(jù)。 以文字形式記錄已確認的設備在運行中的所 有技術參數(shù)、合格的標準、符合批準的設計文 件、制造商提出的規(guī)范及生產(chǎn)要求，并能正常 運行。,36,設 備 驗 證,設備運行確認的范圍 * 所有關鍵的制藥設備必須成功地完成 設備運行確認； * 新設備的運行確認也必須生產(chǎn)工藝驗 證前以及與設備聯(lián)接的計算機驗證前 完成。,37,設 備 驗 證,9. 設備的性能確認( PQ ) 設備性能確認是經(jīng)過設備安裝確認后 的負載運行，是在符合藥典的相應標準 及規(guī)范要求所開展的工作，是從設 計、制造到使用的最為重要的工作。,38,

15、設 備 驗 證,設備性能確認要達到的要求： * 在模擬生產(chǎn)運行（安慰劑或實物）中觀察運行 質(zhì)量、設備功能的適應性、連續(xù)性和可靠性； * 檢查實物運行時的產(chǎn)品質(zhì)量，確認各項性能 參數(shù)的符合性； * 檢查設備質(zhì)量保證和安全保護功能的可靠性； * 觀察設備的維護情況，操作是否靈活及是否具 有安全性能； * 觀察設備清洗功能使用情況 等。,39,設 備 驗 證 示 例,40,旋轉式壓片機驗證,1、驗證項目名稱： 旋轉式壓片機設備驗證。 2、驗證目的： 通過對旋轉式壓片機設備的安裝、 性能的確認，作出該設備能適應工藝 的評估。,41,旋轉式壓片機驗證,3、設備驗證 a,予確認：對照設備說明書，考查該設

16、備的主要性能參數(shù)是否適合生產(chǎn)工藝、 維修及清洗等要求。 予確認的主要考慮因素： 設備性能如速度、裝量范圍等； 符合 GMP 要求的材 質(zhì)；便于清洗的結構； 設備零件、計量儀表的通用性和 標準化程度； 合格的供應商。,42,旋轉式壓片機驗證,予確認：設備驗證的確認內(nèi)容： 裝配質(zhì)量、整機裝配情況、產(chǎn)品包裝、 包裝箱及箱內(nèi)物品。 b.安裝確認：包括計量和性能參數(shù)的確 認，確定該設備在規(guī)定的限度和承受能力 下能正常持續(xù)運行。,43,旋轉式壓片機驗證,安裝確認的主要考慮因素： 設備的規(guī)程是否符合設計要求； 設計上計量儀表的 準確性和精確度； 設備安裝的地點； 設備與提供的工 程服務系統(tǒng)是否匹配。 安裝確

17、認的內(nèi)容： 機器安裝情況；環(huán)境情況；空氣潔凈度；輔助設施 配套情況；機器調(diào)試情況；物料流量、壓力、充填、片 厚、速度調(diào)節(jié)裝置；機器空運轉試驗；空運轉狀況；儀 器儀表工作狀況。,44,旋轉式壓片機驗證,c.運行確認: 在完成設備安裝確認后,根據(jù)草擬的標準操作 規(guī)程對設備的每一部分及整體進行足夠的空載試 驗,來確保該設備能在要求范圍內(nèi)準確運行并達 到規(guī)定的技術指標。 運行確認的主要考慮因素： 標準操作規(guī)程草案的適用性；設備運行參數(shù)的波動性； 儀表的可靠性（確認前后各進行一次校驗）；設備運行的 穩(wěn)定性。,45,旋轉式壓片機驗證,運行確認的主要內(nèi)容： 性能指標；最大工作壓片力；最大壓片直徑、產(chǎn)量；最大

18、片劑厚度；最高轉速不低于額定轉速的 95% ；軸承 在傳動中的升溫；空載噪音；液壓系統(tǒng)；片劑成品指標、 外觀、厚度、硬度；片重差異；電器安全指標；電器系統(tǒng) 絕緣電阻、耐壓試驗、接地電阻；調(diào)節(jié)裝置的性能；物料 流量調(diào)節(jié)裝置；壓力、充填、片厚、速度調(diào)節(jié)裝置；安全 保護裝置性能；壓力、電流過載保護裝置；故障報警裝 置；壓片工作室狀況；技術、工藝文件；技術圖紙等。,46,旋轉式壓片機驗證,d.性能確認：在運行試驗穩(wěn)定的情況下，對資料匯總、 分析后，報請有關領導審批同意，進行性能確認。 用空白顆粒模擬實際生產(chǎn)情況進行試車。 性能確認的主要考慮因素： * 進一步確認運行確認過程中考慮的因素； * 對產(chǎn)品物

19、理外觀質(zhì)量的影響，如片面、重量差異、顏 色均勻度等； * 對產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的影響，如溶出度（或釋放速率含量、 含量均勻度等。,47,旋轉式壓片機驗證,性能確認的主要內(nèi)容： 片劑質(zhì)量、外觀、厚度、硬度；片重差異； 運行質(zhì)量；吸粉質(zhì)量；充填質(zhì)量；運轉質(zhì)量； 操作質(zhì)量；維護保養(yǎng)情況；清洗情況；裝拆情 況；保養(yǎng)情況。,48,小容量注射劑的設備驗證,注射劑是注解注入人體的一種制劑，對質(zhì) 量有特殊要求，除應具有制劑的一般要求外， 還必須符合如下要求： 1、無菌； 2、無熱原； 3、澄明度； 4、安全性； 5、滲透性；6、pH值； 7、穩(wěn)定性。,49,小容量注射劑的設備驗證,小容量注射劑設備驗證： 對于新設備

20、要從訂購到正式使用與其他劑型 的設備一樣分為予確認、安裝確認、 運行確認 和性能確認四個階段。 對于原有設備的再驗證或經(jīng)過檢修更換部件 后的僅需運行確認和性能確認，其重點是性能 確認。,50,小容量注射劑的設備驗證,小容量注射劑 常用的主要設備有： 洗瓶機、過濾器、灌封機和滅菌設備。 在進行生產(chǎn)工藝驗證前，必須首先進 行設備驗證，以保證生產(chǎn)正常進行，從 而保證產(chǎn)品的質(zhì)量。,51,小容量注射劑的設備驗證,洗瓶系統(tǒng)驗證的主要內(nèi)容： *洗瓶水的澄明度（微粒檢查）是否符合注射 用水的澄明度的要求； *壓縮空氣的塵埃微粒及潤滑油是否符合 A/B 級潔凈級別的要求； *干燥箱或隧道式烘箱空載、負載熱分布及熱 穿透試驗是否達到生產(chǎn)要求； *安瓿玻璃瓶灌封注射用水振搖后得到的水樣， 檢查澄明度及無菌情況是否符合要求。,52,小容量注射劑的設備驗