1、細胞介導(dǎo)的免疫,T細胞介導(dǎo)的免疫的概念,T細胞介導(dǎo)的免疫是由于T細胞的直接作用，并能通過細胞傳遞，以別于受抗體介導(dǎo)并能通過抗體傳遞的體液免疫。,T細胞介導(dǎo)的免疫的基本過程,T細胞識別抗原階段 T細胞活化、增殖和分化階段 效應(yīng)T細胞的產(chǎn)生及效應(yīng)階段,一.T細胞對抗原的識別,基本概念： 1.抗原識別：是T細胞膜表面的TCR-CD3復(fù)合物與APC表面的MHC-抗原肽復(fù)合物的特異結(jié)合。 2.MHC限制性：TCR在識別抗原肽的過程中，要同時識別與抗原肽形成復(fù)合物的MHC分子。,3. APC：指那些能表達MHC分子、并能將抗原加工呈遞給免疫應(yīng)答細胞的細胞。 主要有：單核細胞、巨噬細胞、B淋巴細胞、樹突細胞

2、、內(nèi)皮細胞等。,樹突狀細胞,巨噬細胞,B細胞,4. Th細胞（T輔助細胞） Th細胞表達CD4分子（ MHC的配體），限定Th與機體中表達MHC類分子的那些細胞相互作用，作用于來自胞外微生物（外源性抗原）。 MHC 4=8 Th細胞的兩種類型： Th1細胞：參與介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生有助于補充巨噬細胞到受感染部位的細胞因子。 Th2細胞：參與誘導(dǎo)體液免疫，誘導(dǎo)B細胞產(chǎn)生Ig，轉(zhuǎn)換產(chǎn)生同型Ig，并誘導(dǎo)Ig親和力成熟。,5.Tc細胞（細胞毒性T細胞） CTL表面表達CD8分子，以與MHC類分子相互作用，作用于來自胞內(nèi)微生物，通常為病毒的肽（內(nèi)源性抗原）。 MHC 8=8,Tc的增殖分化,Tc的細胞內(nèi)儲

3、存的顆粒,Tc對癌細胞的攻擊,APC向T細胞提呈抗原的過程： 外源性抗原 被APC攝取，加工和處理，以MHC-分子-抗原肽復(fù)合物的形式表達于APC表面，再將抗原有效地提呈給CD4+Th細胞識別。 內(nèi)源性抗原 病毒感染細胞所合成的病毒蛋白和腫瘤所合成的腫瘤抗原。主要被宿主加工處理及提呈，以抗原肽-MHC類分子復(fù)合物的形式表達于細胞表面，供特異性CD8+T細胞識別。,內(nèi)源性抗原的呈遞過程,外源性抗原呈遞過程,T細胞與APC的非特異性結(jié)合: 初始T細胞在體內(nèi)循環(huán)，可與APC隨機粘附結(jié)合，本質(zhì)是T細胞上的粘附分子LFA-1,CD2與APC上的配體ICAM-1，LFA-3的結(jié)合，但是短暫和可逆的。未能識

4、別相應(yīng)特異性抗原的T細胞隨即與APC分離，再次進入淋巴循環(huán)。,T細胞與APC的特異性結(jié)合: 1.T細胞膜表面的TCR-CD3復(fù)合物與APC表面的MHC-抗原肽特異性結(jié)合。 2.LFA-1分子構(gòu)象改變，與ICAM-1的親和力加強（粘附可持續(xù)數(shù)天）。 3.CD4+,CD8+分子分別與MHC 及MHC 發(fā)生識別與結(jié)合。增強了TCR與MHC抗原肽的親和力。,4.協(xié)同刺激分子維持及加強了T細胞與APC之間的結(jié)合。以CD28B7最為重要。,T細胞突觸或免疫突觸: 指T細胞與APC識別結(jié)合過程中，兩種細胞的多種跨膜分子聚集在一定的部位，靠攏成簇，所形成的細胞間相互結(jié)合的部位。 免疫突觸的中心是：TCR-CD

5、8/CD4-CD28 抗原肽-MHC /-B7 周圍環(huán)布著大量其他粘附分子，如LFA1/ITCM-1,CD2/CD48等,免疫突觸示意圖,二.T細胞活化的過程,T 細胞活化涉及的分子 （活化的信號要求，發(fā)生在細胞表面） T細胞活化信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 （活化信號在T細胞內(nèi)的傳播） 被T細胞活化信號影響的靶基因 特異性T細胞的克隆性增殖與分化,T細胞活化涉及的分子 T細胞活化需要兩個信號和細胞因子的作用 1.T細胞活化的第一信號： TCR-CD3 CD4/CD8 MHC-抗原肽復(fù)合物 注：ITAM-免疫絡(luò)氨酸激 活基序,2.T細胞活化的第二信號： 涉及APC及T細胞上的多對免疫分子 T細胞在接受第一信

6、號 的刺激后，若缺乏第二 信號的作用，非但不被 激活，反而會導(dǎo)致細胞 凋亡，呈現(xiàn)無能狀態(tài)。,只有協(xié)同刺激信號,只有特異性信號,CD28/B7是重要的共刺激分子，主要是促進IL-2的合成,細胞因子促進T細胞充分活化： 細胞因子來源：APC,T細胞 細胞因子種類：IL-1，IL-2，IL-6，IL-12 等。,T細胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑： 不同TCR識別不同的抗原，但活化信號在細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程是相似的，最終都導(dǎo)致控制細胞應(yīng)答的基因活化及表達。TCR胞內(nèi)部分較短，要借助CD3，CD4/8，CD28等分子將刺激信號傳到細胞內(nèi)部，致轉(zhuǎn)錄因子活化，轉(zhuǎn)位到核內(nèi)，活化相關(guān)基因。這一過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。,T細胞活化

7、信號涉及的靶基因,靶基因：細胞因子基因，細胞因子受體基因，粘附因子，MHC分子等。,三.抗原特異性T細胞克隆性增殖和分化,被特異性抗原活化的T細胞株進入有絲分裂而大量增殖，并進一步分化成為效應(yīng)細胞，到達特異性抗原聚集部位，發(fā)揮效應(yīng)作用。 1 .多種細胞因子參與T細胞的增殖與分化，如：IL-2 , IL-4 , IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18。,2.IL-2是促進活化后T細胞增殖的重要的細胞因子： IL-2R表達： 靜止T細胞：中等親和力受體， 活化T細胞：高親和力受體， IL-2選擇性地促進經(jīng)抗原活化的T細胞增殖,CD4+T細胞（Th）的增殖分化,CD8+T細胞

8、(Tc)的增殖分化： （1）Th細胞依賴性：常見于低表達/不表達協(xié)同刺激分子的靶細胞 ，APC及CD4+（ Th1）協(xié)助其增殖為CTL。 （2） Th細胞非依賴性：高表達協(xié)同刺激分子的病毒感染的靶細胞，無需APC，CD4+協(xié)助即增殖分化為CTL,四.效應(yīng)T細胞的應(yīng)答效應(yīng),Th1細胞的效應(yīng) 1.通過分泌多種細胞因子活化及作用在巨噬細胞，使之具有強的抗胞內(nèi)感染的功能。,2. Th1細胞對淋巴細胞的作用： 分泌產(chǎn)生IL-2，促Th1，CTL等細胞增殖。還可促B細胞產(chǎn)生具有強調(diào)理作用的抗體IgG2a,增強巨噬細胞對病原體的吞噬。 3. Th1對中性粒細胞的作用： 產(chǎn)生的TNF-a可活化中性粒細胞。,T

9、h1細胞參與介導(dǎo)炎癥反應(yīng),Th2細胞的效應(yīng) 1.輔助體液免疫應(yīng)答：IL-4/5/10/13，使B細胞活化。 2.參與超敏反應(yīng)性炎癥：IL-4/5等可激活肥大細胞，嗜堿性粒細胞，嗜酸性粒細胞。,Th2細胞參與誘導(dǎo)體液免疫,CTL細胞的效應(yīng)： 可識別MHC-提呈的抗原，特異地殺傷胞內(nèi)感染的靶細胞和腫瘤細胞-細胞毒效應(yīng)。 1.效靶細胞結(jié)合： 已活化、增殖的CTL高表達粘附分子，TCR復(fù)合物，可與表達MHC-抗原肽及粘附分子配體的靶細胞識別并結(jié)合。,2.CTL的極化 在CTL與靶細胞結(jié)合的部位，TCR復(fù)合體向中心聚集，引發(fā)細胞骨架重排，胞漿顆粒向結(jié)合部位集中，從而保證CTL分泌的非特異性分子作用于所接

10、觸的靶細胞，而不影響鄰近的正常細胞。,致死性攻擊（殺傷機制）： CTL通過兩條途徑殺傷靶細胞 1，穿孔素/顆粒酶途徑 穿孔素生物學(xué)效應(yīng)類似于補體的攻膜單位，插入細胞膜，形成穿膜孔徑。 顆粒酶通過孔道進入細胞，激活細胞凋亡酶系統(tǒng)，介導(dǎo)細胞凋亡。,2、 Fas/ FasL途徑 多數(shù)細胞可以表達膜Fas分子，但只有少數(shù)具有殺傷作用的細胞表面表達FasL。效應(yīng)CTL表達膜FasL,并分泌TNF /,它們與靶細胞表面的Fas，TNF受體結(jié)合可激活靶細胞內(nèi)Caspase轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)細胞凋亡。 完成殺傷作用后，效靶細胞解離，CTL可以再與其他靶細胞結(jié)合，發(fā)揮殺靶作用。,CTL細胞發(fā)揮效應(yīng)的基本過程,Tc細胞對靶細胞殺傷的特點,1、具有抗原特異性和MHC分子限制性 MHC表達于所有有核細胞，防御范圍廣，但在效應(yīng)期，Tc細胞又只受到自身MHC分子約束，所以不殺傷異體MHC分子介導(dǎo)的靶細胞，只對自身表達MHC分子的細胞起作用。 2、直接接觸 殺傷過程需要與靶細胞直接接觸，不傷害其他無關(guān)細胞 3、反復(fù)殺傷 可反復(fù)殺傷表達MHC分子及相應(yīng)特異性抗原的多個靶細胞，但不傷害自身。,抗體依賴細