1、抑郁癥的序貫治療研究Sequenced Treatment Alternatives to relieve Depression (STAR*D )揚(yáng)州大學(xué)附屬揚(yáng)州五臺(tái)山醫(yī)院沙維偉,美國(guó)抑郁癥現(xiàn)狀,每年有9.5%的人群,約2.09千萬(wàn)患抑郁癥。 約10%男性、25%女性一生中會(huì)有抑郁的經(jīng)歷。 住院精神病人中，70%是抑郁患者。 抑郁癥是世界上第4位致殘疾病，預(yù)計(jì)2020年將列第2位。 抑郁相關(guān)花費(fèi)830億美元，包括260億治療費(fèi)和570億損失。,約50%抑郁癥患者首次藥物或心理治療癥狀減輕一半或更多，33%達(dá)Remission（symptom-free）。 評(píng)估在初級(jí)護(hù)理以及?？浦委煭h(huán)境下診斷

2、為抑郁癥的患者接受抗抑郁治療的有效性,并尋找對(duì)于接受最初抗抑郁治療不滿意時(shí)下一步的有效治療方案,研究目的,研究背景,由美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究所（NIMH）資助 Real world 研究 隨機(jī)、多中心、前瞻性研究 研究時(shí)段：2001年7月-2006年9月 設(shè)計(jì)樣本量：4000 觀察對(duì)象：18-75歲，簽署知情同意書 。 HAMD14， 滿足DSM-IV單次發(fā)作、反復(fù)發(fā) 作抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。,Rush J et al, Control Clin Trials, 2004,參與者和執(zhí)行者,參與者代表美國(guó)人群種族，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位的廣泛性，與人口調(diào)查數(shù)據(jù)一致。 非媒體廣告式征集患者，抑郁程度中到重度，404

3、1例參與，平均41歲受教育年限13年，女性64%，男性36%。 執(zhí)行者由競(jìng)爭(zhēng)性專家評(píng)出，Texas大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心實(shí)施。 費(fèi)時(shí)7年，花費(fèi)3500萬(wàn)美元。,序貫治療分級(jí)流程,(Am J Psychiatry 2006; 163:2840),一級(jí)治療方案(Level 1 ),患者首先接受西酞普蘭治療，最低治療8周，如果有效，鼓勵(lì)患者持續(xù)治療到12周，目的是觀察接受西酞普蘭治療癥狀緩解最大化的程度 藥物方案改變時(shí)，將詢問患者對(duì)藥物治療方案的可接受程度（換藥？加大劑量？），患者隨機(jī)接受其他可接受的方案,Rush J et al, Control Clin Trials, 2004,選擇西酞普蘭作為1級(jí)

4、治療方案的原因,要求首選的第一個(gè)藥物必須具有優(yōu)越的藥物特性： 無(wú)停藥綜合征 每日1次，使用方便、安全 容易調(diào)節(jié)劑量， 藥物相互作用低，患者可以同時(shí)接受其他藥物進(jìn)行治療,(Am J Psychiatry 2006; 163:2840),西酞普蘭作為STAR * D首選治療方案,Rush J et al, Control Clin Trials, 2004,二級(jí)治療方案(Level 2),西酞普蘭治療無(wú)效/不能耐受西酞普蘭的患者換用二級(jí)治療方案 換藥方案：換用舍曲林、緩釋文拉法新、緩釋安非他酮或心理治療 增效治療方案：在西酞普蘭的基礎(chǔ)上添加丁螺環(huán)酮、緩釋安非他酮或心理治療,Rush J et al

5、, Control Clin Trials, 2004,三級(jí)治療方案(Level 3),如果患者的2級(jí)治療方案不滿意，可隨機(jī)接受以下藥物治療： 換藥方案：米氮平或去甲替林 增效治療方案：在目前的2級(jí)方案的基礎(chǔ)上添加鋰或者甲狀腺激素（T3）,Rush J et al, Control Clin Trials, 2004,四級(jí)治療方案(Level 4),如果患者的3級(jí)治療方案不滿意，可隨機(jī)接受以下藥物治療： 換藥方案： 單用反苯環(huán)丙胺 或聯(lián)合米氮平+緩釋文拉法新 如果4級(jí)治療方案仍不滿意，考慮與醫(yī)師討論其他可能的治療方案,Rush J et al, Control Clin Trials, 200

6、4,隨訪時(shí)間以及相關(guān)信息,如果患者經(jīng)2級(jí)方案、3級(jí)方案或4級(jí)方案治療達(dá)到完全緩解，則隨訪12個(gè)月，繼續(xù)接受該方案治療，每月電話隨訪癥狀以及相關(guān)信息 隨訪的信息內(nèi)容包括： 癥狀 功能 副作用 患者和監(jiān)護(hù)者滿意度 花費(fèi),Rush J et al, Control Clin Trials, 2004,標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估工具,漢密爾頓抑郁量表 FIBSER(Frequency, Intensity, and Burden of Side Effects Rating )副作用發(fā)生頻率、強(qiáng)度、負(fù)擔(dān) QIDS-C16 (16-item Quick Inventory of Depressive Symptomat

7、ology)16項(xiàng)抑郁癥狀快速調(diào)查表 QIDS- SR16 (the patient self-report version ) 患者報(bào)告的抑郁癥狀快速調(diào)查表,Rush J et al, Control Clin Trials, 2004,各級(jí)序貫治療的結(jié)果及臨床意義,西酞普蘭治療方案（一級(jí)治療方案）,(Am J Psychiatry 2006; 163:2840),研究對(duì)象,非精神病性重性抑郁障礙患者4041名入選一級(jí)治療方案，其中931例未達(dá)到中度抑郁標(biāo)準(zhǔn). 最終2876名患者可評(píng)價(jià). 年齡在18-75歲， 平均41歲（男性36 %， 女性占64 %）234例失訪，HAMD評(píng)分14分,(A

8、m J Psychiatry 2006; 163:2840),評(píng)價(jià)指標(biāo),完全緩解率 定義：17項(xiàng)HAM-D7 16項(xiàng)快速抑郁癥狀調(diào)查表（QIDS)5 有效率 定義：患者報(bào)告的QIDS-SR自基線水平下降50%,(Am J Psychiatry 2006; 163:2840),參研機(jī)構(gòu)與西酞普蘭治療時(shí)間,參研機(jī)構(gòu) 23個(gè)精神專科門診 18個(gè)社區(qū)保健門診 西酞普蘭治療可持續(xù)到14周 西酞普蘭平均治療10周或70.2天 獲得HAM-D完全緩解的患者平均治療時(shí)間12周（平均83.8天） 93%的患者至少完成8周的治療,(Am J Psychiatry 2006; 163:2840),西酞普蘭治療劑量,

9、西酞普蘭平均劑量41.8mg/天 社區(qū)保?。?0.6mg/天）和精神專科門診（42.5mg/天)劑量相似,(Am J Psychiatry 2006; 163:2840),研究結(jié)束時(shí)西酞普蘭的QIDS-SR評(píng)分的分布,研究結(jié)束時(shí)，大部分患者的QIDS-SR評(píng)分下降到無(wú)輕,(Am J Psychiatry 2006; 163:2840),西酞普蘭治療的起效時(shí)間和療效,QIDES-SR評(píng)分,西酞普蘭治療抑郁起效快，多數(shù)患者在2-6周起效,(Am J Psychiatry 2006; 163:2840),西酞普蘭治療抑郁的結(jié)果,1級(jí)治療方案 Remission：33%(943/2876)的患者完全緩

10、解 Response:47%(1343/2876)的患者顯效 14%(400/2876)患者有一定療效 平均6周治療有效，7周可達(dá)到完全緩解 9%的患者由于副作用停藥,(Am J Psychiatry 2006; 163:2840),HAM-D緩解率的預(yù)測(cè)影響因素,白人、女性、受雇者、教育水平、收入水平較高者HAM-D緩解率更高 抑郁發(fā)作時(shí)間長(zhǎng)、同時(shí)伴有其他精神疾患的患者（例如焦慮、藥物濫用）、伴隨其他疾病、基線功能水平低、生活質(zhì)量低的患者HAM-D緩解率低,(Am J Psychiatry 2006; 163:2840),一級(jí)治療方案的臨床意義,真正意義下的常規(guī)臨床實(shí)踐 延長(zhǎng)治療時(shí)間可望達(dá)到

11、完全緩解 經(jīng)69周治療顯示部分療效者 Measurement-based care是可行的,(Am J Psychiatry 2006; 163:2840),改用舍曲林、緩釋文拉法新、緩釋安非他酮 治療抑郁方案 （Level II：換藥治療方案）,N Eng J Med 354;12 Mar. 23, 2006,基本情況,727例患者 舍曲林（238例，最大劑量200mg) 緩釋文拉法新（250例，最大劑量375mg) 緩釋安非他酮（239例，最大劑量400mg),N Eng J Med 354;12 Mar. 23, 2006,評(píng)價(jià)指標(biāo),主

12、要指標(biāo) 完全緩解的定義：17項(xiàng)HAM-D7 次要指標(biāo) -16項(xiàng)快速抑郁癥狀調(diào)查表（QIDS)5 -患者報(bào)告的QIDS-SR自基線水平下降50%,N Eng J Med 354;12 Mar. 23, 2006,HRSD-17完全緩解率3組相似,HRSD-17完全緩解率（%）,N Eng J Med 354;12 Mar. 23, 2006,QIDS-SR-16完全緩解率3組相似,QIDSSR-16完全緩解率（%）,N Eng J Med 354;12 Mar. 23, 2006,QIDS-SR-16有效率3組相似,Q

13、IDSSR-16有效率（%）,N Eng J Med 354;12 Mar. 23, 2006,達(dá)完全緩解的時(shí)間-各組相似,N Eng J Med 354;12 Mar. 23, 2006,二級(jí)方案的臨床意義,一級(jí)方案治療無(wú)效的情況下，換用二級(jí)方案治療，有25%的患者可獲完全緩解 3種治療方案-舍曲林、緩釋文拉法新、緩釋安非他酮的療效相似 未能證明多通道藥物優(yōu)于單通道藥物這一假設(shè) 在同一類別藥物之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換是可行的,Level II：增效治療方案,N Eng J Med 354;12 Mar. 23, 2006,研究

14、方法,接受西酞普蘭治療11.9周，劑量55mg/天后 565例患者聯(lián)用緩釋安非他酮（400mg/天） 286例患者聯(lián)用丁螺環(huán)酮（60mg/天）,N Eng J Med 354;12 Mar. 23, 2006,評(píng)價(jià)指標(biāo),主要指標(biāo) 緩解的定義：17項(xiàng)HAM-D7 次要指標(biāo) -16項(xiàng)快速抑郁癥狀調(diào)查表（QIDS)5 -患者報(bào)告的QIDS-SR自基線水平下降50%,N Eng J Med 354;12 Mar. 23, 2006,2組藥物聯(lián)合治療的完全緩解率相似,HRSD-17完全緩解率（%）,N Eng J Med 354;12 www.nejm

15、.org Mar. 23, 2006,QIDS-SR-16 完全緩解率（%）,2組藥物聯(lián)合治療的完全緩解率相似,N Eng J Med 354;12 Mar. 23, 2006,西酞普蘭聯(lián)合緩釋安非他酮組減分幅度更大,QIDS-DS-16 評(píng)分,西酞普蘭聯(lián)合緩釋丁胺苯丙酮組研究終點(diǎn)時(shí)QIDS-SR-16評(píng)分更低,P0.02,N Eng J Med 354;12 Mar. 23, 2006,西酞普蘭聯(lián)合緩釋安非他酮的減分率更高,QIDS-DS-16 減分率（%）,西酞普蘭聯(lián)合緩釋丁胺苯丙酮自基線至終點(diǎn)的評(píng)分下降更大,N Eng J Med 35

16、4;12 Mar. 23, 2006,P0.04,西酞普蘭聯(lián)合緩釋安非他酮退出率更低,退出率（%）,西酞普蘭聯(lián)合緩釋安非他酮由于藥物不良反應(yīng)的 退出率低于西酞普蘭聯(lián)合丁環(huán)螺酮組!,N Eng J Med 354;12 Mar. 23, 2006,達(dá)完全緩解的時(shí)間,N Eng J Med 354;12 Mar. 23, 2006,二級(jí)治療方案的結(jié)果,西酞普蘭與緩釋安非他酮、丁螺環(huán)酮的聯(lián)合應(yīng)用可增加抗抑郁治療的療效 與緩釋安非他酮的聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)于丁環(huán)螺酮的聯(lián)用 癥狀緩解程度更大，自基線至終點(diǎn)的下降水平更低 不良反應(yīng)更低,三級(jí)治療的意義,換藥組：隨機(jī)接受Remeron或Pamelor，治療14周。 增效組：在已用藥物基礎(chǔ)上隨機(jī)加用Lithobid或Cytomel。 結(jié)果： 換藥組，10-20%達(dá)臨床痊愈，緩解率和副反應(yīng)無(wú)明顯區(qū)別。 增效組，20%癥狀消失，兩組療效無(wú)區(qū)別，T3組副反應(yīng)比Li鹽組更少。,四級(jí)治療的意義,隨機(jī)換用兩種治療 1、單胺氧化酶抑制劑Parnate 2、聯(lián)合使用Effexo