1、RCT報告書寫規(guī)范,2018.2,1,概述,CONSORT 主 要 內(nèi) 容,CONSORT清單的“方法”部分,CONSORT清單的“結(jié)果”部分,2,什么是RCT?,RCT (randomized controlled trial),隨機(jī)對照試驗,是一種對醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)中的某種療法或藥物的效果進(jìn)行檢測的手段，特別常用于醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、護(hù)理學(xué)研究中，在司法、教育、社會科學(xué)等其他領(lǐng)域也有所應(yīng)用。 基本方法是，將研究對象隨機(jī)分組，對不同組實施不同的干預(yù)，以對照效果的不同。,3,RCT報告（論文）.,CONSORT 聲明,CONSORT 聲 明,盡管RCT是評價干預(yù)效果的金標(biāo)準(zhǔn)，但是由于研究者水平各異，研究質(zhì)

2、量也就參差不齊。因此，為了保證研究者撰寫清晰、完整和透明的臨床研究報告，提高報告質(zhì)量，也為了幫助讀者評判該報告的內(nèi)外部真實性，CONSORT聲明應(yīng)運(yùn)而生。,4,每一類研究都有特定的報告規(guī)范.,5,CONSORT的歷史,1994,兩組雜志編輯、試驗人員和方法學(xué)專家分別發(fā)表了關(guān)于RCT試驗報 告的建議Standardized Reporting of Trials (SORT) statement和Asilomar提議,1996,共同發(fā)展CONSORT statement (發(fā)表于JAMA)美國醫(yī)學(xué)會雜志,2010,最新版本：CONSORT 2010 statement,目前，許多雜志，The L

3、ancet, British Medical Journal, Journal of the American Medical Association, Annals of Internal Medicine 都正式支持CONSORT statement,6,CONSORT 主 要 內(nèi) 容,流程圖,按照招募、分組、隨訪和分析四步進(jìn)行,自查清單,CONSORT對文章各部分做了規(guī)范，包括題目和摘要、引言、方法部分、結(jié)果部分、討論部分和其它內(nèi)容。并且規(guī)定了各部分的排序。,7,CONSORT的流程圖,8,CONSORT的自查清單,9,CONSORT清單的“方法”部分,10,CONSORT清單的“方法”

4、部分,11,培美曲塞維持治療加最佳支持治療與安慰劑加最佳支持治療對非小細(xì)胞肺癌的治療效果：一項隨機(jī)，雙盲，III期臨床研究,12,Item 3a. 描述試驗設(shè)計類型包括每組的分配比率,13,例3a This multicentre (多中心), randomized (隨機(jī)), double-blind (雙盲), placebo controlled (安慰劑對照) study was undertaken in 83 centers in 20 countries. Patients were randomly assigned in a 2:1 ratio to receive peme

5、trexed（培美曲塞） (500 mg/m, day 1) plus best supportive care (n=441) or placebo plus best supportive care (n=222) in 21-day cycles until disease progression.,在方法部分的開頭說明試驗設(shè)計類型，比如是開放的還是雙盲的，是等效的、非劣效的，還是優(yōu)效的。以及每組分配的比例，比如上例中的2:1。 研究設(shè)計：隨機(jī)、雙盲、多中心研究；研究目的：評價培美曲塞作為支持性治療對晚期肺癌的生存期是否有效,CONSORT清單的“方法”部分,14,Item 4a. 受試

6、者的納入排除標(biāo)準(zhǔn),15,納入標(biāo)準(zhǔn)（Inclusion criteria）：年齡、性別、臨床診斷、病情 排除標(biāo)準(zhǔn)（Exclusion criteria）：保障病人安全；保證研究滿足法律和倫理道德規(guī)范。 簽署知情同意書（informed consent ）,以便讀者據(jù)此判斷研究結(jié)果可以應(yīng)用到什么人群。,例4a,16,Item 4a. 受試者的納入排除標(biāo)準(zhǔn),17,Item 4b. 數(shù)據(jù)收集的環(huán)境及地點(diǎn),背景和地點(diǎn)影響試驗的外部真實性。 應(yīng)報告研究地點(diǎn)的數(shù)量、研究參與者，以及開展研究的具體地點(diǎn)和環(huán)境，包括國家、城市、直接環(huán)境（如社區(qū)、診所、醫(yī)院門診或住院部）。 應(yīng)報告研究是單中心的，還是多中心的。,環(huán)

7、境與地點(diǎn)影響到該試驗可推廣的地域。,Item 4b. 數(shù)據(jù)收集的環(huán)境及地點(diǎn),18,例4b,CONSORT清單的“方法”部分,19,20,Item 5. 詳述每組干預(yù)的細(xì)節(jié)及實際實施情況,以便其他研究者重現(xiàn)試驗。,報告包括研究組和對照組在內(nèi)的干預(yù)。 藥物干預(yù)需明確藥物的名稱、劑量、給藥方法和時間、以及給藥周期等。 詳細(xì)描述對照的干預(yù)措施。,21,Item 5. 詳述每組干預(yù)的細(xì)節(jié)及實際實施情況,例5,CONSORT清單的“方法”部分,22,23,Item 6a. 明確定義主要和次要結(jié)局指標(biāo),主要結(jié)局指標(biāo)（primary endpoint）是根據(jù)研究目的確定的最重要的結(jié)局指標(biāo)，通常以此為準(zhǔn)來計算樣

8、本量。 次要結(jié)局指標(biāo)（secondary endpoint）是指計劃外的干預(yù)措施效果，可有多個。 不良事件（AE）須重點(diǎn)報告。,24,Item 6a. 明確定義主要和次要結(jié)局指標(biāo),例6a,無論是主要結(jié)局指標(biāo)還是次要結(jié)局指標(biāo)，都應(yīng)列出完整定義，以便其它研究者能夠重復(fù)使用該結(jié)局指標(biāo)。,CONSORT清單的“方法”部分,25,26,CONSORT清單的“方法”部分,27,樣本量小，代表性差，下結(jié)論缺乏依據(jù),28,樣本量大，工作困難，造成不必要的浪費(fèi),29,30,Item 7a. 如何確定樣本量,假設(shè)檢驗的第I類錯誤的概率： 識別差距的檢驗效能（power）：1 計量資料時，需預(yù)估計總體標(biāo)準(zhǔn)差() 預(yù)

9、期的干預(yù)組之間具有臨床意義的差距,計算樣本量的軟件：SAS、PASS、nQuery等,最終樣本量的確定：再增加1020,31,Item 7a. 如何確定樣本量,例7a,32,Item 7b. 必要時，解釋期中分析及試驗終止原則,干預(yù)措施效果極好或極差，均應(yīng)出于倫理中止研究。 對試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行多次期中分析（interim analysis）需進(jìn)行適當(dāng)?shù)男Ｕ?。如對同一試驗的累計?shù)據(jù)進(jìn)行5次中期分析，則總的假陽性率接近19，而非5% 。 文中應(yīng)說明是否采用期中分析。若有，則應(yīng)報告次數(shù)，采用何種統(tǒng)計方法，包括任何終止指標(biāo)，及其是否在試驗前已設(shè)計好。,33,Item 7b. 必要時，解釋期中分析及試驗終止

10、原則,例7b-1 Two interim analyses were performed during the trial. The levels of significance maintained an overall p value of 0.05 and were calculated according to the OBrien-Fleming stopping boundaries. This final analysis used a Z score of 1.985 with an associated P value of 0.0471.,在試驗期間進(jìn)行了兩項臨時分析。顯著

11、性水平維持在0.05的總體p值，并根據(jù)O Brien-Fleming停止邊界計算。最后的分析使用的是1.985的Z分?jǐn)?shù)，相關(guān)的P值為0.0471。,33,34,Item 7b. 必要時，解釋期中分析及試驗終止原則,例7b-2 A data safety monitoring board was not used in this study since no interim analyses were undertaken. 本研究沒有使用數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會，因為沒有進(jìn)行中期分析。,無期中分析需說明。,CONSORT清單的“方法”部分,35,Item 8. 產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法,“隨機(jī)”“隨意”

12、“隨機(jī)”在非隨機(jī)試驗中的誤用：交替法、住院號、生日等 成功的隨機(jī)化取決于： 1）產(chǎn)生一個不可預(yù)見的分配序列； 2）隱蔽（allocation concealment）這個序列，直到分配完畢（必須建立一個分配處理的系統(tǒng)） 。 應(yīng)描述產(chǎn)生隨機(jī)序列的具體方法與限制細(xì)節(jié)，如采用隨機(jī)數(shù)字表或計算機(jī)隨機(jī)生成程序、分層因素等。,36,Item 8. 產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法,37,例8 Randomization sequence was created using Stata 9.0 (Stata Corp, College Station, TX) statistical software and was s

13、tratified by center (按中心分層) with a 1:1 allocation using random block sizes of 2, 4, and 6.,Item 9 隨機(jī)分配隱蔽方法,38,執(zhí)行隨機(jī)分配序列的方法，描述任何在干預(yù)實施前用于隱蔽隨機(jī)序列的方法。防止分配者預(yù)先知道分配方案而對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。 隱蔽方法：第三方分配（有外界介入，如藥房或中心電話隨機(jī)系統(tǒng)）。,39,例9 To preserve the masking of the patient and the personnel involved in patient assessments or d

14、ata collection, an unmasked third party (無關(guān)的第三方) , such as a pharmacist, was designated. The investigator provided the necessary information to the unmasked pharmacist or designee who called the IVRS (interactive, voice-activated response system 交互式語音應(yīng)答系統(tǒng)) to obtain the patients treatment assignment

15、.,Item 9 隨機(jī)分配隱蔽方法,Item 10 隨機(jī)化的實施,病人隨機(jī)入組的過程：序列產(chǎn)生、序列隱藏和執(zhí)行。應(yīng)盡量要求分配順序的產(chǎn)生、隱藏和執(zhí)行由不同的人來完成。 誰產(chǎn)生分配序列，誰收病人，誰分配入組 試驗報告中應(yīng)指出分配清單放于何處。,40,Item 10 隨機(jī)化的實施,41,例10 婦女們逐一被分配到維生素C 組、E組和安慰劑組。如果他們不脫離研究，整個懷孕期間保持相同的處理。由統(tǒng)計學(xué)家制作一份計算機(jī)發(fā)生的隨機(jī)化清單，交給藥房。研究者負(fù)責(zé)見懷孕婦女，收錄到試驗中（超聲科或產(chǎn)前門診），每個婦女從藥房直接取藥。編碼在完成招募、數(shù)據(jù)收集和實驗室分析之后才透露給研究者。,CONSORT清單的“

16、方法”部分,42,必須報告：“盲”？“盲”誰？（病人、醫(yī)護(hù)人員、評價人員） 如何“盲”？（安慰劑、雙模擬、膠囊技術(shù)等） 在試驗的實施階段，“盲”對防止偏倚都很重要。 對病人“盲”：防止表現(xiàn)偏倚(performance bias). 病人知道接受的是新療法，會有高期待；病人知道接受的是常規(guī)療法，會覺得受歧視 對病人、醫(yī)護(hù)人員、評價人員“盲”：防止評價偏倚(assessment bias). “不盲”有利于試驗組。 對數(shù)據(jù)分析者“盲”：防止為得陽性結(jié)果而選擇分析計劃外的分析方法。,Item 11a. 若使用了盲法，需指明誰是干預(yù)的被盲者以及如何設(shè)盲,43,Item 11a. 若使用了盲法，需指明誰

17、是干預(yù)的被盲者以及如何設(shè)盲,44,例11a The investigator provided the necessary information to the unmasked pharmacist or designee who called the IVRS to obtain the patients treatment assignment. Patients and the study team were all masked to the treatment assigned.,Item 11b. 如若涉及，描述每組干預(yù)的相似性,45,例11b Jamieson Laborato

18、ries Inc provided 500-mg immediate release niacin in a white, oblong, bisect caplet. We independently confirmed caplet content using high performance liquid chromatography The placebo was matched to the study drug for taste, color, and size, and contained microcrystalline cellulose(微晶纖維素), silicon d

19、ioxide (二氧化硅), dicalcium phosphate (磷酸氫鈣), magnesium stearate (硬脂酸鎂), and stearic acid (硬脂酸).,“盲法”成功？須報告成功的證據(jù)。 “盲法”失敗？須報告原因。如：陽性藥和安慰劑外形的差別等。 評價方法：直接問被“盲”的患者，是否知道接受什么處理。原則上，若參加試驗者能識別的百分比遠(yuǎn)高于(0.5)2=0.25，就算“盲法”失敗。,補(bǔ)充內(nèi)容：如果“盲”，如何評價“盲”的效果？,46,例：有人報告含鋅止咳糖的安慰劑對照試驗。另請一批健康志愿者和被試者來識別含鋅止咳糖和安慰劑，結(jié)果56%接受含鋅止咳糖者和26%接

20、受安慰劑者都能正確識別。,CONSORT清單的“方法”部分,47,Item 12a. 就主要結(jié)局指標(biāo)做組間比較的統(tǒng)計方法,總體要求：詳細(xì)描述統(tǒng)計學(xué)方法，以使讀者能夠通過原始數(shù)據(jù)驗證所報告的結(jié)果。 計劃書上，每一項分析用什么方法都要說明。 報告中，需說明所用方法是原計劃規(guī)定的。 在報告的結(jié)果部分進(jìn)一步解釋細(xì)節(jié)。,48,Item 12a. 就主要結(jié)局指標(biāo)做組間比較的統(tǒng)計方法,例12a,49,不鼓勵亞組分析，因為假陽性率常常很高，容易出虛假結(jié)果。 事后的亞組間比較（Post hoc subgroup comparisons）是看到數(shù)據(jù)之后才想起來做的分析，往往不能被進(jìn)一步研究所確認(rèn)。這類分析不可信。

21、 校正分析必須事先在研究計劃里規(guī)定，并說明理由。例如， （1）關(guān)于分層變量的校正。(item 8b 隨機(jī)化中采用的分層變量) 必須說明選擇被校正的變量是計劃規(guī)定的還是事后根據(jù)數(shù)據(jù) 提議的。 （2）關(guān)于baseline的校正。(item 16) 如果事先沒有規(guī)定，事后發(fā)現(xiàn)baseline有統(tǒng)計學(xué)差異，才來 決定校正，不能算是正式結(jié)果，只能算是探索性分析。,Item 12b. 附加分析的方法，諸如亞組分析、校正分析,50,51,CONSORT清單的“結(jié)果”部分,52,CONSORT清單的“結(jié)果”部分,Item 13 受試者流程圖,分組后排除受試者并不隨機(jī)。 如：有些受試者因為急性惡化或出現(xiàn)副作用而

22、失訪，如果這類受試者在兩組間的排除不均衡，就會導(dǎo)致錯誤結(jié)論。 了解多少人沒有按分配接受干預(yù)或沒有完成治療有助于讀者判斷多大程度低估或高估了療效。 為了詳細(xì)報告受試者流程圖及相關(guān)信息，研究者須:（1） 事先周密計劃隨訪事宜；（2）實施過程中，由專人負(fù)責(zé)隨訪；詳細(xì)記錄隨機(jī)化分組之后每一位病人的信息（case report form）。,53,54,Item 13 受試者流程圖,例13,Item 14 受試者招募,明確招募受試者的時間和隨訪時間，有助于讀者了解試驗所處的歷史背景。 很多臨床試驗中，結(jié)局指標(biāo)是出現(xiàn)某事件的時間，每位受試者的隨訪均應(yīng)結(jié)束于某一特定時間，應(yīng)報告該結(jié)束時間，最小、最大及中位隨

23、訪時間。 如果試驗在期中停止或結(jié)束，須報告詳細(xì)的原因，誰做出的停止決策，包括資助機(jī)構(gòu)在做出停止決定中所承擔(dān)的責(zé)任。受試者提前結(jié)束試驗會導(dǎo)致估算樣本和實際樣本不符，而且可能會導(dǎo)致過高估計效應(yīng)值。,55,56,Item 14 受試者招募,例14 663 patients were randomly assigned from March, 2005, to July, 2007 The median follow-up time for progression-free and overall survival, measured from the time of randomization, w

24、as 11.2 months (range 6.119.4; 12.0 months 6.419.7 for patients receiving pemetrexed and 10.1 months 5.518.5 for those receiving placebo). The maximum length of survivor follow-up was 41.5 months (41.5 months for pemetrexed and 37.8 months for placebo).,從663年3月,663名患者被隨機(jī)分配,到7月,2007年無進(jìn)展和整體的平均隨訪時間生存,測

25、量時間的隨機(jī)化,是11.2個月(范圍6.1 - -19.4; 12.0個月6.4-19.7接受治療的患者，服用安慰劑的患者5.5-18.5。 幸存者隨訪的最長時間為41.5個月(pemetrexed為41.5個月，安慰劑為37.8個月)。,57,CONSORT清單的“結(jié)果”部分,Item 15 基線資料,58,某RCT研究人口學(xué)資料和臨床特征基線情況（部分）,有助于讀者判斷試驗結(jié)果與特定病人的相關(guān)程度。 對基線資料一般不做假設(shè)檢驗。,59,CONSORT清單的“結(jié)果”部分,意向性分析集（Intention-to-treat，ITT）：所有被隨機(jī)分配者的資料都包含在分析之中，按照最初的分配情況分

26、析，包括隨機(jī)化后未完成試驗者。 符合方案集（Per protocol analysis，PP）：分析僅限于滿足計劃規(guī)定的（滿足納入排除標(biāo)準(zhǔn)、完全執(zhí)行干預(yù)和得到結(jié)局評價）受試者。 有時兩種分析集的結(jié)果都要報告。 主要結(jié)局指標(biāo)的分析應(yīng)采用意向性分析集（ITT）。,Item 16 每一項分析中各組的受試者數(shù)量以及分析是否是原始的分配數(shù),60,例16 In the intention-to-treat population（意向性分析集） of 663 randomly assigned patients, assessed by the investigators, the median progression-free survival was significantly higher with pemetrexed (4.3 months, 95% CI 4.14.7) than with placebo (2.6 months, 1.72.8; HR 0.50, 95% CI 0.420.61; p0.0001).,Item 16 每一項分析中各組的受試者數(shù)量以及分析是否是原始的分配數(shù),61,663例隨機(jī)分配的患者，由調(diào)查人員評估，在pemetrexed中，無進(jìn)展生