1、抗菌藥物學(xué)習(xí),一、內(nèi)酰胺類(lèi),1、內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的發(fā)展情況,-1928年英國(guó)細(xì)菌學(xué)講師夫、弗萊明發(fā)現(xiàn)了青霉素，編入文獻(xiàn)。 -1940年（二戰(zhàn)）人們從文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)并成功的研制出青霉素。 -1959年（一位叫巴切勒的專(zhuān)家）獲得了青霉素母核-6-氨基青霉烷酸！ -同期研制半合成（發(fā)酵）青霉素和頭孢菌素c，開(kāi)辟了新抗生素研制的新道路。,結(jié)構(gòu)與命名,內(nèi)酰胺環(huán) 是抗菌活性基團(tuán),酸、細(xì)菌產(chǎn)生的酶 對(duì)環(huán)均有破壞。,人們研究的策略是 如何抗酸、抗酶， 隨著耐藥菌的不斷 增加人們也在與細(xì) 菌斗爭(zhēng)中研制出系 列同類(lèi)藥物。,為什么細(xì)菌酶可以 破壞此環(huán)？,-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素是指化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有-內(nèi)酰胺環(huán)的一類(lèi)抗生素。包括青、頭、

2、非典型-內(nèi)酰胺類(lèi)和-內(nèi)酰胺酶抑制劑等。 特點(diǎn)：抗菌活性強(qiáng)、抗菌范圍廣、毒性低、療效高、適應(yīng)證廣，品種多，故頗受重視。,青霉素類(lèi)與頭孢菌素類(lèi)的抗菌機(jī)理相同,細(xì)菌細(xì) 胞與動(dòng) 物細(xì)胞 的區(qū)別 是細(xì)菌 特有的 細(xì)胞壁 ，因此 此類(lèi)藥 物對(duì)人 體的影 響較其 他類(lèi)小。,2、 -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素分類(lèi),青霉素類(lèi)按抗菌特性可分為4類(lèi) -窄譜青霉素 以青霉素G和青霉素V為代表 -耐酶青霉素 甲氧西林、氯唑、氟氯 -廣譜青霉素 氨芐、阿莫西林 -抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素 羧芐、哌拉、阿洛、美洛、磺芐、替卡等。,頭孢菌素類(lèi) 按抗菌譜、耐藥性和腎毒性分4 代 -第1代 以頭孢拉啶、頭孢氨芐為代表 -第2代 頭孢呋辛、頭

3、孢克洛 -第3代 頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢克肟、 頭孢曲松 -第4代 頭孢匹羅、頭孢吡肟,其他-內(nèi)酰胺類(lèi) 碳青霉烯類(lèi)：亞胺培南+西斯他丁、美洛培南、比 阿培南 頭霉素類(lèi)：頭孢美唑、頭孢西丁、頭孢米諾 氧頭孢烯類(lèi)：拉氧頭孢 單環(huán)-內(nèi)酰胺類(lèi)：氨曲南 -內(nèi)酰胺酶抑制藥 ： 克拉維酸（棒酸）、舒巴坦、他唑巴坦,3、關(guān)于青霉素類(lèi)的一些描述 -窄譜青霉素 以青霉素G和青霉素V為代表，是臨床使用的第一個(gè)低毒、高效的抗生素。對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有效，易被內(nèi)酰胺酶破壞，導(dǎo)致耐藥。之后人們研制了耐酶青霉素如甲氧西林、氯唑、氟氯。目前有一種易導(dǎo)致院內(nèi)感染的耐藥菌-耐甲氧西林金葡菌，不產(chǎn)生青霉素酶，而是他們的青霉素結(jié)合蛋白（

4、PBP）發(fā)生了修飾，對(duì)所有青霉素都不敏感。 -廣譜青霉素： 氨芐、阿莫西林，可注射、口服，加強(qiáng)了對(duì)部分革蘭陰性菌的作用，如：大腸桿菌、奇異變形桿菌、沙門(mén)菌、痢疾桿菌、流感桿菌等。對(duì)陽(yáng)性菌的作用低于青霉素G，對(duì)內(nèi)酰胺酶的耐藥菌無(wú)效，對(duì)肺炎桿菌、厭氧菌、銅綠假單胞菌等無(wú)抗菌活性。 -抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素 ： 羧芐、哌拉、阿洛、美洛、磺芐、替卡等，對(duì)革蘭陰性菌作用強(qiáng)、對(duì)陽(yáng)性菌的作用相對(duì)要弱。多用于呼吸、泌尿系統(tǒng)感染。 共同特點(diǎn):對(duì)內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，水溶液不穩(wěn)定。過(guò)敏反應(yīng)。,4、關(guān)于頭孢菌素類(lèi)的一些描述 第一代頭孢菌素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌包括對(duì)青霉素G敏感菌與對(duì)青霉素G耐藥的產(chǎn)酶金葡菌的抗菌作用優(yōu)于第二代和

5、第三代頭孢菌素；對(duì)金葡菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性大于第二和第三代，對(duì)甲氧西林耐藥菌均無(wú)效；對(duì)革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，抗革蘭陰性菌的作用較弱；對(duì)銅綠假單胞菌與厭氧菌無(wú)效；腎毒性較二、三代大。 過(guò)敏反應(yīng)、腎毒性、胃腸道反應(yīng)。 二代頭孢提高了對(duì)革蘭陰性桿菌內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；對(duì)革蘭陽(yáng)性菌包括產(chǎn)酶金葡菌保留較好的抗菌活性，強(qiáng)于第三代；對(duì)厭氧菌有一定作用；對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效；腎毒性比第一代低。 過(guò)敏反應(yīng)、與青霉素交叉過(guò)敏。,第三代頭孢菌素對(duì)革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定；對(duì)革蘭陰性菌作用強(qiáng)，明顯高于一、二代；抗菌譜擴(kuò)大，對(duì)銅綠假單胞菌與厭氧菌有不同程度抗菌作用；對(duì)革蘭陽(yáng)性菌作用不如一、二代；

6、體內(nèi)分布較廣；腎毒性很小。 過(guò)敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)。 雙硫侖樣（醉酒樣）反應(yīng)：大部分頭孢三代和二代由此反應(yīng)，輕重不一，主要是乙醛蓄積的中毒反應(yīng)。乙醇在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為乙醛，再經(jīng)乙醛脫氫酶作用轉(zhuǎn)化為乙酸，最終轉(zhuǎn)化為水和CO2，頭孢菌素類(lèi)可抑制乙醛脫氫酶的活性，導(dǎo)致此反應(yīng)。 第四代頭孢菌素其主要特點(diǎn)是與1類(lèi)內(nèi)酰胺酶(由質(zhì)粒、染色體介導(dǎo)產(chǎn)生)親和力低，對(duì)部分超廣譜酶也較穩(wěn)定，對(duì)革蘭陰性菌外膜穿透力強(qiáng)。但對(duì)金葡菌的作用低于一代頭孢。,盡管腎毒性在降低，但腎功不良病人慎用或調(diào)整劑量。原因是青、頭兩類(lèi)藥物主要經(jīng)腎臟代謝。 碳青霉烯類(lèi):超廣譜，但對(duì)革蘭陰性桿菌中黃桿菌、嗜麥芽寡氧單胞菌和部分產(chǎn)堿桿菌和耐甲氧西林金葡

7、菌及腸球菌無(wú)抗菌活性。 嚴(yán)重的二重感染 氧頭孢烯類(lèi)：拉氧頭孢，對(duì)革蘭陰性桿菌（銅綠假單胞菌除外）作用強(qiáng)，高于頭孢三代，對(duì)耐甲氧西林金葡菌和腸球菌無(wú)效。 過(guò)敏反應(yīng)、消化道反應(yīng)、交叉過(guò)敏、雙硫侖樣。 單環(huán)類(lèi)：氨曲南，僅對(duì)革蘭陰性菌有較強(qiáng)的作用，窄譜，與青、頭無(wú)交叉過(guò)敏。 內(nèi)酰胺酶抑制劑：對(duì)細(xì)菌無(wú)或有微弱的抗菌作用，主要意義是抑酶、保護(hù)、增效。,6、細(xì)菌耐藥機(jī)制與對(duì)策 細(xì)菌耐藥性：自然界微生物所產(chǎn)生的抗生素是一種抗生物質(zhì)，是細(xì)菌或其他微生物在生長(zhǎng)末期產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物，同時(shí)也用來(lái)殺滅其他微生物以保證自己的生存。為了不被其他微生物產(chǎn)生的抗生物質(zhì)侵入與殺滅，還必須不斷加強(qiáng)自身耐受和抵御這些外來(lái)抗生物質(zhì)的

8、能力，這就是自然界微生物間存在的抗生現(xiàn)象。這樣也形成了人類(lèi)制造抗菌藥物與細(xì)菌的抗生現(xiàn)象，使耐藥菌越來(lái)越多，耐藥程度不斷增加，并且出現(xiàn)對(duì)多種抗菌藥的多重耐藥菌。 細(xì)菌耐藥機(jī)制：敏感細(xì)菌接觸抗生素后，通過(guò)質(zhì)粒介導(dǎo)或染色體介導(dǎo)發(fā)生變異而獲得耐藥性。有4中形式：產(chǎn)生滅活酶，滅活抗生素；改變靶位蛋白，產(chǎn)生耐藥性；降低外膜通透性，阻止或減少抗生素進(jìn)入菌體；增加主動(dòng)外排系統(tǒng)，把抗菌藥泵出體外。,耐藥機(jī)制與抗生素作用機(jī)制的相互關(guān)系： -抗生素通過(guò)細(xì)菌外膜進(jìn)入菌體抗菌；細(xì)菌改變外膜通透性，提高膜屏障作用或通過(guò)主動(dòng)外排系統(tǒng)，把藥物泵出菌體耐藥。 -抗生素與細(xì)菌靶位結(jié)合抗菌；細(xì)菌改變靶蛋白親和力耐藥。 -抗生素對(duì)酶穩(wěn)定抗菌；細(xì)菌產(chǎn)生新的滅活酶耐藥。 預(yù)防耐藥的對(duì)策： -合理的使用：嚴(yán)格掌握藥物特性、皿培、盡量不使用廣譜抗生素、劑量準(zhǔn)確、劑型準(zhǔn)確、給藥時(shí)間準(zhǔn)確、合理的使用預(yù)防用藥。,-控制院