1、E 免疫系統(tǒng)的發(fā)育,Development of the Immune System,Contents E1 血細(xì)胞的生成血細(xì)胞的發(fā)育 E2 T細(xì)胞在胸腺中產(chǎn)生 E3 B細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生 E4 新生兒的免疫,幾種先天免疫細(xì)胞,Development of the immune system,Development of the Immune System,造血干細(xì)胞（ Stem cell ，SC）是指骨髓中的干細(xì)胞，它具有自我更新能力并能分化為各種血細(xì)胞前體細(xì)胞，最終生成各種血細(xì)胞成分，包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板，它們也可以分化成各種其他細(xì)胞。 造血干細(xì)胞包括三級(jí)分化水平，即多能干細(xì)胞（ple

2、uripotentstem cell），定向干細(xì)胞（Committed stem cell）及成熟的子代細(xì)胞。 造血干細(xì)胞的兩個(gè)重要特征是，可分化成所有類型的血細(xì)胞和高度的自我更新或自我復(fù)制能力。 骨襯細(xì)胞 (lining cell)：當(dāng)成骨細(xì)胞完成了成骨功能后，其形狀由立方體變成扁平并覆蓋在靜止的骨表面上，因而稱為骨襯細(xì)胞。,造血干細(xì)胞與骨襯細(xì)胞,E1 血細(xì)胞的生成血細(xì)胞的發(fā)育,1.共同的干細(xì)胞 (A common stem cell),從HSC分化的細(xì)胞譜系由HSC的微環(huán)境決定，并且需要與基質(zhì)細(xì)胞接觸以及與特定的細(xì)胞因子相互作用。,早期胚胎生命期間，在卵黃囊及其后在胎肝、脾和骨髓；出生后，

3、骨髓含有HSC。,包括上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，是干細(xì)胞分化成特定譜系的細(xì)胞所必需的。 其可提供淋巴細(xì)胞分化、發(fā)育所需的可溶性信號(hào)和膜表面信號(hào)。,2.基質(zhì)細(xì)胞（Stromal cells ）,轉(zhuǎn)化灶( transforming focus ) 定義： 轉(zhuǎn)化體或轉(zhuǎn)化細(xì)胞所形成的細(xì)胞集落。 不同的轉(zhuǎn)化灶含有發(fā)育中的粒細(xì)胞、單核細(xì)胞或B細(xì)胞。,轉(zhuǎn)化灶的產(chǎn)生： 體外培養(yǎng)的細(xì)胞，在誘變劑（致癌物）處理后的細(xì)胞群中，并非所有的細(xì)胞都受到損害、受到打擊發(fā)生啟動(dòng)，進(jìn)入轉(zhuǎn)化發(fā)展階段的細(xì)胞僅是一小部分（大約5%），這些細(xì)胞稱為癌前細(xì)胞，均散在于未受損傷的細(xì)胞中，隨著細(xì)胞的繼續(xù)培養(yǎng)，那些未受損失的正常細(xì)胞由于接觸抑制的限

4、制而停止運(yùn)動(dòng)，細(xì)胞分裂消失，但那些散在的癌前細(xì)胞由于失去了接觸抑制，加上生長(zhǎng)繁殖速度變快，而進(jìn)行持續(xù)不斷分分裂增殖，由于在局部癌前細(xì)胞的數(shù)量增多而堆積，呈厚度的多層排列，最后形成了明顯可見(jiàn)的轉(zhuǎn)化灶，轉(zhuǎn)化后的細(xì)胞形態(tài)變成多角形，類似于上皮細(xì)胞，接觸抑制消失,有向三維空間生長(zhǎng)的趨勢(shì)，易形成堆積，轉(zhuǎn)化灶進(jìn)行克隆分離和純化后,繼續(xù)擴(kuò)大培養(yǎng)，即可形成穩(wěn)定的傳代細(xì)胞系，供進(jìn)一步研究和應(yīng)用。,2.基質(zhì)細(xì)胞（Stromal cells ）,細(xì)胞因子必不可少 黏附分子可能也起重要作用,3.細(xì)胞因子的作用（The role of cytokines ）,細(xì)胞因子（G章）,干細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞一起與M-CSF或G-CS

5、F相互作用，分別導(dǎo)致單核細(xì)胞與粒細(xì)胞的發(fā)育。,不同的細(xì)胞因子對(duì)HSC的更新和它們分化成功能上不同的成熟的血細(xì)胞類型是重要的,E2 T細(xì)胞在胸腺中產(chǎn)生,胸腺作為一級(jí)淋巴器官的主要功能： a 產(chǎn)生足夠數(shù)量不同的T細(xì)胞（多樣性的產(chǎn)生） b 進(jìn)行選擇，與自身MHC分子結(jié)合較弱的T細(xì)胞經(jīng)選擇存活下來(lái)（陽(yáng)性選擇），而消除那些與同樣的自身MHC分子結(jié)合太強(qiáng)或不結(jié)合的T細(xì)胞（陰性選擇）H和M將詳述 每天在胸腺中產(chǎn)生的大部分胸腺細(xì)胞因細(xì)胞凋亡而死亡，只有不足5%存活下來(lái)。,總 攬,輔助T細(xì)胞,細(xì)胞毒性T細(xì)胞,二次選擇,1.T細(xì)胞多樣性的產(chǎn)生,T細(xì)胞僅有一種按其抗原受體編碼的特異性。每個(gè)均帶有對(duì)不同抗原特異的受休

6、，均是由多胚系基因的基因重排而產(chǎn)生。 T細(xì)胞受體由兩條多肽鏈，和，或和組成。 每條鏈都是免疫球蛋白超家族的成員，并因而有由鏈內(nèi)二硫鍵產(chǎn)生的同樣的結(jié)構(gòu)區(qū)。（參見(jiàn)H3 ）,T細(xì)胞的分化成熟過(guò)程分為雙陰性、雙陽(yáng)性和單陽(yáng)性三個(gè)時(shí)期。 (1)雙陰性期：T細(xì)胞既不表達(dá)CD4分子，也不表達(dá)CD8分子，稱為雙陰性T細(xì)胞。雙陰性期的T細(xì)胞不表達(dá)TCR和CD3分子，不能識(shí)別抗原也不具有任何功能。 (2)雙陽(yáng)性期：隨著在胸腺內(nèi)的分化成熟，雙陰性T細(xì)胞首先表達(dá)TCR的p鏈(p鏈基因首先重排)，爾后表達(dá)TCR的。T細(xì)胞首先表達(dá)CD8分子，CD8分子的出現(xiàn)促進(jìn)CD4分子的表達(dá)，CD4分子和CD8分子同時(shí)表達(dá)形成雙陽(yáng)性T細(xì)

7、胞。雙陽(yáng)性T細(xì)胞仍不能識(shí)別抗原也不具有任何功能。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CD4或CD8基因敲除的動(dòng)物，無(wú)法產(chǎn)生成熟的CD4和(或)CD8-的T細(xì)胞。 (3)單陽(yáng)性期：雙陽(yáng)性期T細(xì)胞在胸腺中經(jīng)歷了二次選擇過(guò)程，分化為CD4+T和CD8+T細(xì)胞，即單陽(yáng)性T細(xì)胞。 在T細(xì)胞的分化、成熟中，MHC分子起了極其重要的作用，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，用單克隆抗體封阻MHCI類分子或類分子，則無(wú)法產(chǎn)生成熟的CD8T細(xì)胞和(或)CD4T細(xì)胞。,2.T細(xì)胞的分化成熟,3.胸腺中T細(xì)胞的選擇,陽(yáng)性選擇的生物學(xué)意義在于：賦予成熟的T細(xì)胞具有識(shí)別、結(jié)合MHC的能力，使T細(xì)胞在識(shí)別抗原時(shí)顯示MHC約束性 (MHC restriction)。這是成熟

8、T細(xì)胞的一個(gè)重要生物學(xué)特性。,陰性選擇的生物學(xué)意義在于：清除自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆。這是成熟T細(xì)胞的又一重要生物學(xué)特性，稱中樞耐受，是機(jī)體免疫系統(tǒng)不致于和自身組織和自身抗原起反應(yīng)的一個(gè)保護(hù)性機(jī)制。,T細(xì)胞在胸腺中的選擇過(guò)程，取決于其TCR的識(shí)別能力，但最終決定T細(xì)胞命運(yùn)的則在于TCR和相應(yīng)配體(MHC分子、自身抗原肽)的親和力（參見(jiàn)H3和M2 ）,4.陽(yáng)性和陰性選擇,Overview/Outline,重組活化基因的表達(dá),Th cell,E3 B細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生,骨髓作為一級(jí)淋巴器官的兩種主要功能 a 產(chǎn)生大量的B細(xì)胞，每個(gè)帶有獨(dú)特的抗原受體（多樣性的形成） b 消除帶有與自身分子有高親和力的抗原

9、受體的B細(xì)胞（陰性選擇：中樞耐受性） 探 討 B細(xì)胞是否只有陰性選擇？,總 攬,1.抗原受體多樣性的產(chǎn)生,圖E3.1 B細(xì)胞發(fā)育過(guò)程,2.B細(xì)胞在骨髓中的分化成熟,經(jīng)歷了免疫球蛋白基因的重排、基因活化、轉(zhuǎn)錄表達(dá)等過(guò)程，最終出現(xiàn)特有的表面標(biāo)志B細(xì)胞抗原受體BCR，也稱膜表面免疫球蛋白(mlg) B細(xì)胞的分化過(guò)程主要可分為前B細(xì)胞、未成熟B細(xì)胞、成熟B細(xì)胞、活化B細(xì)胞和漿細(xì)胞五個(gè)階段。,1前B細(xì)胞 在分化早期，Ig的重鏈-bt鏈的V區(qū)基因首先開(kāi)始重排，胞質(zhì)中出現(xiàn)u鏈，但還不能合成完整的Ig分子，不表達(dá)BCR，也不具有任何功能。 2未成熟B細(xì)胞 mlgM是B細(xì)胞分化成熟中首先出現(xiàn)的BCR，也是未成熟

10、B細(xì)胞的表面標(biāo)志。此時(shí)未成熟B細(xì)胞還處于一種對(duì)抗原的“易感”狀態(tài)，如受抗原刺激，非但不能活化、增殖，產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，反而會(huì)引起未成熟B細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致克隆流產(chǎn)。 3成熟B細(xì)胞 隨著進(jìn)一步分化，此時(shí)B細(xì)胞胞質(zhì)中可同時(shí)出現(xiàn)IgM和IgD，表面可同時(shí)表達(dá)兩類BCR-mlgM和mlgD。 4活化B細(xì)胞 如無(wú)抗原刺激，成熟B細(xì)胞在外周免疫器官中壽命一般僅710d。在抗原刺激下，B細(xì)胞的ig基因（V區(qū))發(fā)生體細(xì)胞突變，進(jìn)一步豐富了BCR的多樣性。 5漿細(xì)胞 又稱抗體形成細(xì)胞(AFC)，是B細(xì)胞分化的終末細(xì)胞。出現(xiàn)大量糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，能合成和分泌特異性抗體，介導(dǎo)體液免疫，同時(shí)表面BCR的表達(dá)減少。,3

11、.免疫球蛋白種類多樣性的發(fā)育,胎兒循環(huán)中和在出生時(shí)產(chǎn)生和發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)抗體是IgM抗體，出生后繼之為IgG和IgA抗體,3.免疫球蛋白種類多樣性的發(fā)育,B細(xì)胞也是一異質(zhì)性群體，顯示不同的功能和表面標(biāo)志。CD5表達(dá)與否，將B細(xì)胞分為B1和B2兩個(gè)亞群。 B1細(xì)胞為CD5+B細(xì)胞，主要識(shí)別非蛋白質(zhì)抗原，屬于固有類淋巴細(xì)胞；B2即通常指的B細(xì)胞，為CD5-B細(xì)胞，主要識(shí)別蛋白質(zhì)抗原。 在Th細(xì)胞的輔助下，B2細(xì)胞才能被完全激活并介導(dǎo)對(duì)T細(xì)胞依賴抗原的免疫應(yīng)答，產(chǎn)生特異性抗體。 B2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答特點(diǎn)為：可發(fā)生體細(xì)胞突變，有親和力成熟，產(chǎn)生高親和力抗體，可產(chǎn)生免疫記憶細(xì)胞。,4.B細(xì)胞亞群,生發(fā)中心

12、：二級(jí)淋巴組織內(nèi)的獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，記憶細(xì)胞的形成和抗體親和力的成熟均發(fā)生在該處。,5.作為B細(xì)胞成熟部位的生發(fā)中心,與T細(xì)胞一樣，B細(xì)胞在分化成熟過(guò)程中也須經(jīng)歷選擇。不同的是，B細(xì)胞先在骨髓中進(jìn)行陰性選擇，成熟后在外周再進(jìn)行陽(yáng)性選擇。 前B細(xì)胞在骨髓中分化為未成熟B細(xì)胞后，表面表達(dá)mlgM，此時(shí)能識(shí)別自身抗原的B克隆以其BCR(mlgM)與骨髓中出現(xiàn)的自身抗原發(fā)生相互作用，產(chǎn)生負(fù)信號(hào)，誘使未成熟B細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡。 其生物學(xué)意義類似于T細(xì)胞的陰性選擇，引發(fā)自身反應(yīng)性B細(xì)胞克隆清除，產(chǎn)生自身耐受。隨后，在外周，成熟的B細(xì)胞受抗原刺激后，免疫球蛋白基因可發(fā)生體細(xì)胞高頻突變，再加上抗原的選擇，保留表達(dá)高

13、親和力BCR的細(xì)胞克隆。此現(xiàn)象稱為親和力成熟，有學(xué)者也稱此為B細(xì)胞的陽(yáng)性選擇,6.B細(xì)胞成熟過(guò)程中的陰性和陽(yáng)性選擇,E4 新生兒的免疫,對(duì)特異性免疫的有順序出現(xiàn)有許多解釋： 對(duì)每個(gè)抗原受體的編碼基因有順序的表達(dá) B細(xì)胞或輔助性T細(xì)胞群體的未成熟 抗原呈遞細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）需進(jìn)一步成熟 新生兒的缺陷很可能是在Th細(xì)胞群體方面,1.新生兒中的淋巴細(xì)胞,2.新生兒中的抗體,來(lái)自霍德華休斯醫(yī)學(xué)院，加州理工學(xué)院，新加坡國(guó)立大學(xué)等處的研究人員利用電子斷層掃描方法觀測(cè)新生兒Fc受體（FcRn）的轉(zhuǎn)胞吞過(guò)程，在細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器中識(shí)別出了單個(gè)的FcRn配體，進(jìn)一步了解了新生兒接受母親抗體的過(guò)程。這一研究結(jié)果公布在9

14、月23日的Nature雜志上。 新生兒Fc受體（Neonatal Fc receptor, FcRn）是負(fù)責(zé)上皮細(xì)胞主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)免疫球蛋白IgG的受體。IgG是初乳中含量最豐富的免疫球蛋白成分，哺乳動(dòng)物新生兒的免疫力主要依賴于從母體獲得IgG，而母源IgG向乳汁中的分泌以及被新生兒攝取均需要穿越上皮屏障，這一過(guò)程就是FcRn的胞轉(zhuǎn)作用。 FcRn有著獨(dú)特的免疫學(xué)功能：人胎盤合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞高表達(dá)FcRn，可介導(dǎo)母體血中IgG進(jìn)入胎兒血循環(huán)；通過(guò)腸上皮的FcRn，可將母體初乳中IgG轉(zhuǎn)運(yùn)到新生兒血循環(huán)。,補(bǔ)充話題,胚胎組織的免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不充分，對(duì)外界刺激反應(yīng)較慢，如果將 胚胎組織注射到受外傷的成年人體內(nèi)，可有效防止傷口疤痕的形成 。成年人血