1、心房顫動抗凝治療中國專家共識,主要內容,前言 分類 房顫的并發(fā)癥 房顫的抗凝治療,前 言,普通人群的發(fā)生率0.77%(30-85歲) 男性多于女性 房顫的發(fā)生與年齡相關 40-50歲：0.5% 80歲：7.5% 致死致殘主要原因： 血栓栓塞性并發(fā)癥-腦卒中,房顫分類,初發(fā) AF,首次發(fā)現，不論其有無癥狀和能否自行復律。,陣發(fā)性AF,持續(xù)7d，常48h，多為自限性。,持續(xù)性AF,持續(xù)7d，一般不能自行復律，藥物復律的成功率較低，常需電復律。,永久性AF,復律失敗或復律后24h內又復發(fā)的房顫； 對于持續(xù)性房顫其持續(xù)1年。,心房顫動的并發(fā)癥,房顫與栓塞 房顫與心衰 房顫與心肌缺血 房顫與心動過速性心

2、肌病,房顫與栓塞,卒中占80，外周血栓栓塞占20 卒中：Framingham研究： 年卒中率平均5%， 50-59歲為1.5%, 80-89歲為23.5% 非瓣膜病房顫卒中率 普通人群的2-7倍 瓣膜病房顫卒中率 普通人群的17倍,非瓣膜病房顫的5倍 孤立性房顫：卒中率為1.3， 外周栓塞：約70%外周栓塞在下肢血管，上肢占15 腎動脈加內臟血管占15,房顫與心衰,心衰與房顫存在共同的危險因素，常同時存在，互相促進，互為因果。 隨心功能惡化房顫的發(fā)生率增加，心功能4級患者半數存在房顫，住院的房顫患者中1/3存在心力衰竭,房顫與心肌缺血,房顫合并冠心病的比例不高（0.6%），但房顫可使冠心病患者

3、缺血加重 ACS患者中新發(fā)生房顫4.4-7.5%，且明顯增加近期和遠期死亡率,房顫與心動過速性心肌病,多發(fā)生在心功能障礙和室率持續(xù)增快的患者 具有可逆性,抗凝治療,房顫抗凝治療：CHADS2評分 房顫轉復抗凝：升級（48h肝素化）,危險分層-CHADS2評分新拓展,老,新,2分口服抗凝治療,抗凝藥的選擇,CHADS2評分1分：ASA 81-325mg CHADS2評分1分：ASA 81-325mg或華法林 CHADS2評分2分: 華法林,華法林,通過減少凝血因子II、VII、IX與X的合成等環(huán)節(jié)發(fā)揮抗凝作用。只有所有依賴于維生素K的凝血因子全部被抑制后才能發(fā)揮充分的抗凝作用，因此華法林的最大療

4、效多于連續(xù)服藥4-5天后達到，停藥5-7天后其抗凝作用才完全消失。 開始治療給予1.5-3.0mg/d，使INR2.0-3.0 INR值持續(xù)穩(wěn)定，每4周監(jiān)測1次 INR即時檢測技術（point-of-care test,POCT）,凝血過程,華法林禁忌,圍手術期或外傷 明顯肝腎功能損害 中重度高血壓（血壓160/100mmHg） 凝血功能障礙伴有出血傾向 活動性消化性潰瘍 妊娠 其他出血性疾病,影響INR的因素,INR增高或發(fā)生出血性并發(fā)癥的處理,HAS-BLED出血風險積分,積分3分，提示出血高風險！須警惕，并定期復查 積分0-2分，出血低風險,研究中的新型抗凝劑,TFPI (tifacog

5、in),Idraparinux,Rivaroxaban（利伐沙班）Apixaban（阿哌沙班 ）LY517717YM150 DU-176bBetrixaban TAK 42,Dabigatran（達比加群酯）,口服,胃腸外,DX-9065aOtamixaban,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II (thrombin),Fibrin,Fibrinogen,AT,APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123),Adapted from Weitz JI. Thromb Haemost 2007; 5 Suppl 1:65-7.,TTP8

6、89,APC 活化蛋白 C AT 抗凝血酶 sTM 可溶性血栓調節(jié)素 TF 組織因子 TFPI 組織因子途徑抑制物,抗凝藥種類,凝血酶間接抑制劑：肝素、低分子量肝素 凝血酶直接抑制劑： Dabigatran（達比加群酯）、比伐盧定 維生素K拮抗劑：華法林 X因子抑制劑： Rivaroxaban（利伐沙班）、Apixaban（阿哌沙班 ）,凝血瀑布,IXa,Va,II,新抗凝藥,Adapted with permission from Weitz J, Hirsh J. Chest 2001;119:95S.,口服前體藥物，轉化為達比加群起效 強效、可逆性、直接凝血酶抑制劑(DTI) 半衰期為1

7、4-17 h, 85%經由腎臟排泄 生物利用度為6.5% 起效迅速 可預測的穩(wěn)定的抗凝效果 較少發(fā)生藥物相互作用， 無藥物食物相互作用 無需進行常規(guī)凝血監(jiān)測 通過特異性阻斷凝血酶（游離型或血栓結合型）活性發(fā)揮強效抗血栓療效，凝血酶是血栓形成過程中的關鍵因素 2010 ESC指南推薦： 當需要口服抗凝治療時，達比加群可考慮作為華法林的替代治療 2012中國共識： 在現階段，新型口服抗凝劑主要適用于非瓣膜性房顫患者,新型口服抗凝劑：達比加群酯,Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical

8、use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation,達比加群酯與華法林的比較,Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation,達比加群酯與華法林的比較RE-LY研究,25,RE-LY: 研究設計,Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:80510; C

9、onnolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:113951,主要目的: 證實達比加群非劣效于華法林 隨訪期至少為1年，最長為3年，中位隨訪期為2年,AF，伴有 1 項高危因素 無禁忌癥*,達比加群 110 mg BID n=6000,華法林 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.03.0) n=6000,達比加群 150 mg BID n=6000,*嚴重心臟瓣膜疾病，篩選之前14天內發(fā)生卒中，篩選之前6個月內發(fā)生嚴重卒中，出血風險增高，肌酐清除率30 mL/min，活動性肝病，妊娠； BID = 每日兩次; INR = 國際標準化比率,26,達比加

10、群150mg顯著降低卒中或全身性栓塞發(fā)生率,RR 0.65 (95% CI: 0.520.81),1.54,1.11,1.71,P0.001 (Sup),P0.001 (NI),RR 0.90 (95% CI: 0.741.10),RRR 35%,Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756,BID = 每日兩次; NI = 非劣效性; RR = 相對危險度; RRR =相對危險降幅; Sup = 優(yōu)效性,27,達比加群110和150mg顯著降低總體出血事件,14.74,16.56,18.37,RR 0.78 (95% CI: 0.730.83)

11、,P0.001 (Sup),RR 0.91 (95% CI: 0.850.96),P=0.002 (Sup),RRR 22%,RRR 9%,Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756,BID = 每日兩次; RR = 相對危險度; RRR = 相對危險降幅; Sup = 優(yōu)效性,RE-LY研究提示： 在房顫患者中應用達比加群酯（150mg bid po）的療效優(yōu)于華法林，其出血并發(fā)癥發(fā)生率與華法林治療組相似； 達比加群酯劑量為110mg bid po時出血并發(fā)癥有所減少，而其療效與華法林治療組相似。,凝血瀑布,IXa,Va,II,新抗凝藥,Ad

12、apted with permission from Weitz J, Hirsh J. Chest 2001;119:95S.,利伐沙班全球第一個直接Xa因子抑制劑,商品名：拜瑞妥 直接、特異性、Xa因子抑制劑 半衰期：7-11小時 消除: 1/3腎臟排泄 2/3經細胞色素P450途徑代謝 口服、每日一次、無需監(jiān)測 臨床研究在全球納入超過75,000 例受試者,利伐沙班,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纖維蛋白,纖維蛋白原,Adapted from Weitz et al, 2005; 2008,2009年6月，拜耳中國與全球 同步上市。拜瑞妥成為在國

13、內上市的唯一的 新型口服抗凝藥物,利伐沙班,華法林,主要療效終點：卒中或非中樞神經系統性的栓塞,目標INR - 2.5 (范圍 2.0-3.0),20 mg o.d CrCl 30-49 ml/min：15 mg,房顫病人,隨機 雙盲 / 雙模擬 (n 14,000),每月監(jiān)測,危險因素 心衰 高血壓病 年齡 75歲 糖尿病 或 既往卒中，短暫性腦缺血發(fā)作 或系統性栓塞病史,至少具有2 *項風險因素,CrCL, 肌酐清除率 INR, 國際標準化比值,*當有10的入選病例達到了2個風險因素后， 該項指標增加為3項,研究設計,對房顫患者卒中預防，利伐沙班： 有效性 利伐沙班療效顯著優(yōu)于華法林，使卒

14、中和非中樞神經系統全身栓塞事件的發(fā)生率降低21 安全性 出血事件和不良事件發(fā)生率與華法林相當 利伐沙班較華法林顯著降低顱內出血和致死性出血的發(fā)生率 結論 在具有中、重度卒中風險的房顫患者中，利伐沙班已被證實可替代華法林,研究結果,AVERROES trial,不適合或不愿意服用華法林的卒中高危AF患者,/ct2/show/NCT004967692010 ESC,隨機、雙盲,阿司匹林 81-324mg qd,研究目的：比較Apixaban與阿司匹林預防房顫患者卒中的療效與安全性 主要終點：首次出現的缺血性卒中、出血性卒中或全身性栓塞/36月 預計入

15、選：5600例；研究啟動：2007年9月；預計完成：2010年8月 由于阿哌沙班明顯優(yōu)于阿司匹林，試驗提前終止 初步結果已于2010年8月30日在ESC年會上公布,阿哌沙班 5mg po bid,ARISTOTLE trial,合并卒中高危因素的AF患者,/ct2/show/NCT00412984,隨機、雙盲,阿哌沙班 5mg po bid,華法林 目標INR2-3,研究目的：比較Apixaban與華法林預防高危房顫卒中的療效與安全性 主要終點：明確的卒中或全身性栓塞 預計入選：18183例 研究啟動：2006年12月；預計完成：2011年4月,

16、AVERROES研究證實：不能耐受或不適宜華法林的患者，阿哌沙班5mg，bid,減少腦卒中和體循環(huán)栓塞風險的效力優(yōu)于阿司匹林81-325mg/d ARISTOTLE研究證實：阿哌沙班預防腦卒中和體循環(huán)栓塞療效顯著優(yōu)于華法林,阿哌沙班,特殊人群的抗凝治療,圍手術期抗凝治療： 若非急診手術，術前5天左右停用華法林，使INR 1.5；若INR 1.5，但患者需要及早手術，口服1-2mg維生素K1，使INR正常。 對植入機械心臟瓣膜及存在其他血栓高危因素的房顫患者，停用華法林，使用低分子肝素及肝素過渡治療。,特殊人群的抗凝治療,穩(wěn)定型心絞痛與外周動脈疾病： 建議此類患者僅應用華法林治療，最佳策略尚有待

17、探討。,特殊人群的抗凝治療,急性冠狀動脈綜合癥和/或經皮冠狀動脈介入術 不穩(wěn)定型心絞痛與冠狀動脈支架置入術后合并房顫： 置入金屬裸支架的房顫患者可短期（4周）進行三聯抗栓治療，隨后應用華法林與一種抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）治療。12個月后若患者病情穩(wěn)定，則參照穩(wěn)定性冠心病患者的治療原則僅使用華法林抗凝治療。 置入藥物洗脫支架后需要進行更長時間的三聯抗栓治療（西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應治療3個月，紫杉醇洗脫支架應治療至少6個月），之后給予華法林加氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日）治療，必要時可聯用質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑。12個月后若病情穩(wěn)定，可單

18、獨應用華法林抗凝治療。,特殊人群的抗凝治療,急性冠狀動脈綜合癥和/或經皮冠狀動脈介入術 非ST抬高心肌梗死伴有房顫且具有中至高度腦卒中風險，還需同時進行抗凝治療。急性期患者可選用阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素、或比伐盧定和/或糖蛋白IIb/IIIa抑制劑，隨后應用三聯抗栓治療（華法林、阿司匹林和氯吡格雷）至少3-6個月。 若患者出血風險較低而血栓栓塞風險較高，可應用華法林與氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日加胃粘膜保護劑）治療12個月。 此后單獨應用華法林長期治療。,特殊人群的抗凝治療,急性冠狀動脈綜合癥和/或經皮冠狀動脈介入術 急性ST段抬高心肌梗死需應用阿司匹林、氯吡格雷和肝素聯合治療。當患者具有高血栓負荷時，可臨時給予比伐盧定或糖蛋白IIb/IIIa抑制劑。由于這種聯合抗栓療法可顯著增加出血風險，在INR2時不應常規(guī)使用糖蛋白IIb/III