1、非酒精性脂肪性肝病的診斷與治療,1,PPT學(xué)習(xí)交流,概 念,2,PPT學(xué)習(xí)交流,Fatty liver (hepatic steatosis),Excessive accumulation of lipid in hepatocytes, the most common response of the liver to injury.,3,PPT學(xué)習(xí)交流,4,PPT學(xué)習(xí)交流,流行病學(xué),5,PPT學(xué)習(xí)交流,* Defining nonalcoholic fatty liver disease: implications for epidemiologic studies. Gastroenter

2、ology. 2003 Jan;124(1):248-50. Review.,Indeed, the preponderance of asymptomatic individuals with fatty liver has tempted some to conclude that fatty liver alone may be a variant of normalcy, rather than a true disease However,applying similar logic would force one to conclude that asymptomatic indi

3、viduals with a blood pressure of 180/100 mm Hg, a fasting blood sugar of 180 mg/dL, or low density lipoproteins of 200 mg/dL, while abnormal, do not have a disease state,6,PPT學(xué)習(xí)交流,“still waters run deep.”,7,PPT學(xué)習(xí)交流,隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患病率迅速增高，現(xiàn)已成為危害人類健康的三大肝病之一 NAFLD與失代償期肝硬化、肝功能衰竭、原發(fā)性肝癌的發(fā)生密切相關(guān) 在

4、美國(guó)，NAFLD是轉(zhuǎn)氨酶長(zhǎng)期增高及隱源性肝硬化最常見(jiàn)的原因*,*Clark JM, Diehl AM. Nonalcoholic fatty liver disease: an underrecognized cause of cryptogenic cirrhosis. JAMA ,2003，289 :3000-3004,8,PPT學(xué)習(xí)交流,研究表明，肥胖是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 肥胖者中NAFLD的發(fā)生率約為50%，其中，單純性脂肪肝30%，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）24-30.5%，肝纖維化28%，肝硬化1.5-8% 這種與肥胖相關(guān)的NAFLD已成為全球普遍關(guān)注的醫(yī)學(xué)問(wèn)題和社會(huì)問(wèn)題

5、,9,PPT學(xué)習(xí)交流,NAFLD可能為歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家第一大肝病，成人脂肪肝患病率高達(dá)2030，其中10或23的成人為NASH，約1/3 NASH病人并發(fā)進(jìn)展性肝纖維化和肝硬化。肥胖人群的發(fā)生率更高 兒童NAFLD/NASH發(fā)病率亦不斷增高，NASH青少年肝纖維化發(fā)生率70%，并有肝硬化發(fā)生,10,PPT學(xué)習(xí)交流,病 理,11,PPT學(xué)習(xí)交流,Two patterns of hepatic steatosis,12,PPT學(xué)習(xí)交流,Steatohepatitis is shown here. The histologic findings shown include macrovesicular

6、 steatosis, cytologic ballooning, Mallory bodies, and scattered lobular inflammation,13,PPT學(xué)習(xí)交流,Mallory body is shown within a ballooned hepatocyte,14,PPT學(xué)習(xí)交流,Pericellular fibrosis is shown (Massons trichrome stain). The collagenous tissue (shown in blue) surrounds individual hepatocytes, producing

7、a chicken-wire appearance.,15,PPT學(xué)習(xí)交流,病 因,16,PPT學(xué)習(xí)交流,發(fā)病機(jī)制,17,PPT學(xué)習(xí)交流,發(fā)病機(jī)制,Day的二次打擊學(xué)說(shuō) NAFL初次打擊主要是IR，IR通過(guò)促進(jìn)外周脂肪分解和高胰島素血癥引起肝細(xì)胞脂肪變性，并啟動(dòng)細(xì)胞適應(yīng)程序，而脂肪變性的肝細(xì)胞活力相對(duì)不足并為氧應(yīng)激提供了足夠的反應(yīng)基質(zhì)，結(jié)果脂肪變性的肝細(xì)胞對(duì)內(nèi)、外源性損害因子的敏感性增強(qiáng) * Day CP, James OF. Steatohepatitis: a tale of two hits? Gastroenterology. 1998 Apr;114(4):842-5.,18,PPT

8、學(xué)習(xí)交流,NAFLD已普遍被認(rèn)為是代謝綜合征(MS)的組分,且常是IR的最初跡象, 是MS在肝臟中的表現(xiàn) 約98%的NAFLD表現(xiàn)IR, 因此，IR是NAFLD發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié),19,PPT學(xué)習(xí)交流,二次打擊主要為反應(yīng)性氧化代謝產(chǎn)物增多，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化伴細(xì)胞因子、線粒體解偶聯(lián)蛋白-2和Fas配體被誘導(dǎo)活化，進(jìn)而引起脂肪變性的肝細(xì)胞發(fā)生炎癥、壞死甚至纖維化 除非能及時(shí)阻止炎癥-壞死循環(huán)，否則將發(fā)生進(jìn)展性肝纖維化和肝硬化,20,PPT學(xué)習(xí)交流,NAFLD的診斷程序,*姚光弼，范上達(dá)，廖家杰. 臨床肝臟病學(xué).上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，2004,21,PPT學(xué)習(xí)交流,B超：圖 CT： MRI： 影像

9、診斷的缺點(diǎn)：不能反映炎癥及纖維化的有無(wú)及病因 肝活檢：目前仍是NAFLD診斷及其分級(jí)分期的金標(biāo)準(zhǔn),1、明確脂肪肝的診斷：,22,PPT學(xué)習(xí)交流,2、排除酒精性肝病,每周飲酒量小于40g（折合乙醇），令人信服的證據(jù) 尚無(wú)公認(rèn)的區(qū)分酒精性肝病和NAFLD的飲酒閾值 肝活檢也難區(qū)分 GGT、SL 可并存,23,PPT學(xué)習(xí)交流,3、排除病毒性肝病,乙肝兩對(duì)半，HBV-DNA HCV-RNA,24,PPT學(xué)習(xí)交流,4、排除可致脂肪肝的特定肝病,Wilson病 糖原累積病 自身免疫性肝病,25,PPT學(xué)習(xí)交流,5、排除繼發(fā)性肝病,營(yíng)養(yǎng)不良 藥物性脂肪肝 中毒性脂肪肝 全胃腸外營(yíng)養(yǎng),26,PPT學(xué)習(xí)交流,臨

10、床分型標(biāo)準(zhǔn),*姚光弼，范上達(dá)，廖家杰.臨床肝臟病學(xué).上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2004,27,PPT學(xué)習(xí)交流,單純性NAFLD,符合前述NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn) 不同時(shí)間兩次以上肝功能生化指標(biāo)基本正常 或（和）肝活檢僅發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞大泡性脂肪變 而不伴有炎癥、壞死和纖維化,28,PPT學(xué)習(xí)交流,NASH,血清ALT高于UNL1.5倍，持續(xù)時(shí)間大于4周 排除其它肝損可能 或（和）肝活檢所見(jiàn)：大泡性脂肪肝+氣球樣變+小葉內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),29,PPT學(xué)習(xí)交流,非酒性脂肪性肝硬化,既往或目前仍有NASH征象 符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn) 排除其它肝硬化前期病變可能,30,PPT學(xué)習(xí)交流,治 療,31,PPT學(xué)習(xí)交流,目前

11、尚無(wú)特效藥物 個(gè)體化三階梯療法,32,PPT學(xué)習(xí)交流,NAFLD的個(gè)體化三階梯療法,*范建高. 非酒精性脂肪性肝病的治療策略.中華肝臟病雜志,2003,11(2):111,33,PPT學(xué)習(xí)交流,* 2002年9月2022日美國(guó)肝臟病學(xué)會(huì)在亞特蘭大市召開(kāi)非酒精性脂肪性肝炎（NASH）專題研討會(huì),1一般措施：NAFLD患者是否需戒酒或減飲（20g/d）至今尚無(wú)定論，因有研究報(bào)道少量飲酒為肥胖患者發(fā)生糖尿病和NASH的保護(hù)因素 2鍛煉和節(jié)制飲食： 3特定飲食處方和減肥手術(shù)：,34,PPT學(xué)習(xí)交流,4細(xì)胞保護(hù)劑：熊去氧膽酸、?；撬岬燃?xì)胞保護(hù)劑 5抗氧化劑：抗氧化劑包括VitE、S-腺苷蛋氨酸、 6胰島

12、素增敏劑：曲格列酮、羅格列酮、匹格列酮等噻唑酮類以及二甲雙胍,35,PPT學(xué)習(xí)交流,7降血脂藥物：貝特類(苯扎貝特、吉非羅齊）；他汀類藥物對(duì)NASH的防治效果有爭(zhēng)議。 8肝移植：盡管肝移植是治療終末期肝病唯一有效的手段，但并存的重度肥胖及糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥限制了其在終末期NAFLD患者中的應(yīng)用；復(fù)發(fā)問(wèn)題,36,PPT學(xué)習(xí)交流,存在問(wèn)題與研究展望,* 2002年9月2022日美國(guó)肝臟病學(xué)會(huì)在亞特蘭大市召開(kāi)非酒精性脂肪性肝炎（NASH）專題研討會(huì),37,PPT學(xué)習(xí)交流,當(dāng)前NASH診治方面仍有許多問(wèn)題亟待解決，然而除非對(duì)NASH發(fā)病機(jī)制及其自然史有更深入的了解，否則很難有大的突破,38,PPT學(xué)習(xí)

13、交流,1流行病學(xué)： NAFLD在糖尿病和高脂血癥等特殊群體中的患病率？哪些危險(xiǎn)因素與NAFLD進(jìn)展有關(guān) 2診斷：有無(wú)比轉(zhuǎn)氨酶更敏感的檢測(cè)NAFLD的血清標(biāo)記物？磁共振光譜學(xué)等新的影像技術(shù)在NAFLD診斷中的價(jià)值？NAFLD患者血清ANA和IgA 等免疫學(xué)標(biāo)記物的陽(yáng)性率及其意義？肝活檢診斷NAFLD的抽樣誤樣有多大？,39,PPT學(xué)習(xí)交流,3發(fā)病機(jī)制：脂肪變性的肝臟其胰島素信號(hào)究竟是過(guò)多或過(guò)少，還是兩者均有或根本與其無(wú)關(guān)？哪些細(xì)胞因子和肽類物質(zhì)參與NAFLD時(shí)IR的發(fā)??？為何NASH進(jìn)展至肝硬化時(shí)，原有病理特征消失？ 4治療：IR相關(guān)NAFLD的行為治療及藥物治療的最佳措施是什么？,40,PPT

14、學(xué)習(xí)交流,腸道菌群與非酒精性脂肪肝,41,PPT學(xué)習(xí)交流,人體攜帶的微生物總量約為1271克，其中腸道占1000克 這些細(xì)菌相互依賴又相互制約，形成一個(gè)微生態(tài)平衡，具有相對(duì)的穩(wěn)定性 胃、近端小腸由于胃酸分泌，幾乎無(wú)菌,42,PPT學(xué)習(xí)交流,結(jié)腸細(xì)菌種屬達(dá)400多種，絕大多數(shù)為專性厭氧菌 厭氧菌緊貼上皮細(xì)胞，防止?jié)撛谥虏【N附、過(guò)度生長(zhǎng),43,PPT學(xué)習(xí)交流,正常情況下腸粘膜有少量細(xì)菌、內(nèi)毒素移位，這種移位對(duì)于維持腸道正常免疫功能是必要的，不會(huì)引起腸源性內(nèi)毒素血癥 可有少量?jī)?nèi)毒素由門靜脈進(jìn)人肝臟，后被枯否細(xì)胞清除，故不能進(jìn)人體循環(huán),44,PPT學(xué)習(xí)交流,肝臟的功能狀態(tài)與腸道微生態(tài)系統(tǒng)的平衡息息相

15、關(guān) 范建高等研究發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪肝患者存在腸道微生態(tài)失衡，表現(xiàn)為專性厭氧菌雙歧桿菌、類桿菌顯著減少，而以腸桿菌為代表的革蘭陰性桿菌(gramnegativerod，GNR)顯著增多,45,PPT學(xué)習(xí)交流,腸道內(nèi)的革蘭陰性菌細(xì)胞壁脂多糖成分增多，也即內(nèi)毒素增多，由于此時(shí)肝臟功能受損，不能完全解毒清除過(guò)量的內(nèi)毒素而使其在循環(huán)系統(tǒng)濃度升高 內(nèi)毒素可以直接損害肝細(xì)胞，并能激活枯否細(xì)胞產(chǎn)生TNF、IL-1、IL-6。其中TNF被認(rèn)為是內(nèi)毒素發(fā)揮其毒性效應(yīng)最為重要的介質(zhì),46,PPT學(xué)習(xí)交流,肝病腸道菌群失調(diào)腸源性內(nèi)毒素血癥形成一個(gè)惡性循環(huán)，在肝臟疾病發(fā)生、發(fā)展、維持、惡化中起主導(dǎo)作用 此惡性循環(huán)中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)是腸道菌群失調(diào)、小腸細(xì)菌過(guò)生長(zhǎng)所致腸源性內(nèi)毒素血癥，參與了對(duì)非酒精性脂肪肝的“二次打