1、.,1,骨骼肌松弛藥及其拮抗劑(muscle relaxant and its antagonist),.,2,概 述 (introduction),概念 骨骼肌松弛藥(skeletal muscular relaxants) 主要作用于骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭部，與N2膽堿受體相結(jié)合，暫時(shí)地阻斷了神經(jīng)肌肉之間的興奮傳遞，產(chǎn)生肌肉松弛作用,.,3,分類(lèi),作用機(jī)制 去極化肌松藥、非去極化肌松藥 化學(xué)結(jié)構(gòu) 甾類(lèi)和芐異喹啉類(lèi) 作用時(shí)效 超短效（琥珀膽堿）、短效（美維松） 中效（阿曲庫(kù)銨、維庫(kù)溴銨、羅庫(kù)溴銨） 長(zhǎng)效（泮庫(kù)溴銨、哌庫(kù)溴銨、多庫(kù)氯銨）,.,4,Ca2+,神經(jīng)沖動(dòng),神經(jīng)末梢,Ach受體,乙酰膽堿

2、,囊泡 釋放,肌 肉 收 縮,.,5,乙酰膽堿囊泡,乙酰膽堿,乙酰膽堿受體 和離子通道,Na+,Ca2+,K+,NMJ組成 突觸前膜 突觸后膜 突觸間隙 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 151000nm 3105囊泡 150105ACh ACh代謝 AChE代謝 105ACh/min,.,6,肌松藥作用機(jī)制 (Mechanisms of muscle relaxant action),競(jìng)爭(zhēng)性阻滯 非競(jìng)爭(zhēng)性阻滯 突觸外和突觸前ACh受體,.,7,肌松藥作用機(jī)制 (Mechanisms of muscle relaxant action),1. 競(jìng)爭(zhēng)性阻滯 去極化 slower elimination Limited

3、volume of distribution expected for highly ionized agents - tending not to cross readily biological membranes Route of elimination- important determinant of duration of action ?Renal elimination: ?Long half lives; long durations of action ( 35 min) ?Hepatic elimination: ?Shorter half lives: ( 30 min

4、),.,21,理想的肌松藥應(yīng)具備條件,作用強(qiáng)、起效快、時(shí)效短、恢復(fù)快 無(wú)蓄積、毒性低、無(wú)組胺釋放 消除不依賴(lài)肝腎功能 代謝產(chǎn)物不具有藥理活性 阻滯性質(zhì)為非去極化肌松藥 可被抗膽堿酯酶藥拮抗,.,22,去極化肌松藥(Depolarizing Muscle Relaxants),阻滯特點(diǎn) 首次靜注在肌松出現(xiàn)前一般有肌纖維成束收縮 對(duì)強(qiáng)直刺激或四個(gè)成串刺激肌顫搐不出現(xiàn)衰減 對(duì)強(qiáng)直刺激后單刺激肌顫搐不出現(xiàn)易化 其肌松為非去極化肌松藥拮抗，為抗膽堿酯酶藥增強(qiáng) 反復(fù)間斷靜注、持續(xù)靜脈輸注其阻滯性質(zhì) 逐漸由相阻滯轉(zhuǎn)為相阻滯 快速耐受 代表藥物 琥珀膽堿、氨酰膽堿和十甲雙銨等,.,23,II相阻滯,受體脫敏感

5、 離子通道阻滯 激動(dòng)劑通過(guò)離子通道進(jìn)入胞漿而損傷胞內(nèi)結(jié)構(gòu) 離子通道反復(fù)開(kāi)放而影響臨近肌纖維膜的功能 可能由對(duì)突觸前膜的作用，影響乙酰膽堿動(dòng)員和釋放,.,24,琥珀膽堿（succinylcholine）,特點(diǎn) 起效快、作用強(qiáng)、時(shí)效短，超短效肌松藥 作用機(jī)制 去極化阻滯：琥珀膽堿與受體的親和力ACh，不易被膽堿酯酶水解受體結(jié)合時(shí)間長(zhǎng)肌膜持續(xù)去極化 肌纖維成束收縮：肌纖維之間不協(xié)調(diào)、不同步收縮，與琥珀膽堿作用于接頭前膜受體有關(guān) 相阻滯：脫敏感阻滯,.,25,體內(nèi)過(guò)程 T1/2為2-4分鐘，假性膽堿酯酶水解 中代謝產(chǎn)物琥珀單膽堿，肌松作用弱(2%)，時(shí)效長(zhǎng) 經(jīng)腎排泄量為2%-5% 藥理作用 iv，0.

6、81.0mgkg-1，咬肌、咽喉肌1min達(dá)高峰 呼吸暫停45min，肌張力完全恢復(fù)約612min 反復(fù)iv或 ivgtt 長(zhǎng)時(shí)間肌松，快速耐受(3060min后）,.,26,臨床應(yīng)用,靜脈注射 氣管插管、氣管鏡、食管鏡檢查，支撐喉鏡短小手術(shù) 成人1mgkg-1，兒童1.5mgkg-1，嬰幼兒1.5-2.0mgkg-1 麻醉維持 長(zhǎng)時(shí)間受術(shù)， 3060min后速度 持續(xù)輸注濃度0.10.2%；速度50100gkg-1min-1 合用1%普魯卡因或0.5%利多卡因，濃度0.05%-0.07%,.,27,不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)(side reaction and awareness),相阻滯 與用量、

7、維持時(shí)間、用藥方式和藥物配伍等因素有關(guān) 用量達(dá)7-10 mg/kg或總量1g易相阻滯；0.5g 重癥肌無(wú)力、電解質(zhì)紊亂和血漿假性膽堿酯酶異常 普魯卡因、利多卡因、恩氟烷、己芴溴銨等發(fā)生 特征：出現(xiàn)衰減；易化現(xiàn)象；恢復(fù)延遲；可被拮抗 應(yīng)減少琥珀膽堿的用量,.,28,心血管作用 心動(dòng)過(guò)緩、交界性心律、各種室性心律失常 強(qiáng)烈刺激和交感神經(jīng)緊張性相對(duì)較高的兒童易發(fā)生 小劑量負(fù)性變力和變時(shí)作用（可被阿托品減弱） 兒童心動(dòng)過(guò)緩最常發(fā)現(xiàn)在第一次給藥后 成人最常在第二次給藥后、尤其間隔5分鐘左右 給藥前 或非去極化肌松藥或 術(shù)前肌肉注射阿托品無(wú)效 竇性心動(dòng)過(guò)緩阿托品0.20.3mg/kg iv 大劑量琥珀膽堿

8、也可正性變時(shí)、變力作用,.,29,高鉀血癥 去極化作用肌纖維膜內(nèi)K+釋放血鉀0.5mmol/L 術(shù)前血鉀已達(dá)5.5mmolL-1，大面積燒傷、嚴(yán)重軟組織損傷、破傷風(fēng)、脊髓和神經(jīng)損傷避免使用 肌纖維成束收縮 肌肉發(fā)達(dá)者明顯 顱內(nèi)壓、眼內(nèi)壓、胃內(nèi)壓、術(shù)后肌痛與其有一定關(guān)系 用藥前35min iv 小劑量非去極化肌松藥可以消除,.,30,眼內(nèi)壓增高 靜注1min后開(kāi)始，眼外肌痙攣性收縮IOP 24min達(dá)高峰，以后開(kāi)始對(duì)開(kāi)放性眼外傷病人不利 顱內(nèi)壓升高 為一過(guò)性，對(duì)顱內(nèi)壓已升高、顱內(nèi)順應(yīng)性差應(yīng)注意 胃內(nèi)壓升高 最高達(dá)40cmH2O，飽胃病人可引起反流、誤吸,.,31,術(shù)后肌痛 肌梭的牽拉+肌纖維成束

9、收縮，3天 惡性高熱 為一種遺傳性疾病 出現(xiàn)下頜不松、肌肉僵硬、高熱、心律失常 酸中毒、肌球蛋白尿、腎衰、凝血機(jī)制障礙 神經(jīng)系統(tǒng)損害等，嚴(yán)重者可死亡 類(lèi)變態(tài)反應(yīng) 過(guò)敏性休克、支氣管痙攣，可能與組胺釋放有關(guān),.,32,.,33,非去極化肌松藥(Nondepolarizing Muscle Relaxants),作用特點(diǎn) 在肌松出現(xiàn)前沒(méi)有肌纖維成束收縮 給予強(qiáng)直刺激和四個(gè)成串刺激，肌顫搐衰減 對(duì)強(qiáng)直刺激后單刺激肌顫搐出現(xiàn)易化 其肌松作用能為抗膽堿酯酶藥拮抗 分類(lèi) 短時(shí)效肌松藥如米庫(kù)氯銨 中時(shí)效肌松藥如維庫(kù)溴銨、阿曲庫(kù)銨等 長(zhǎng)時(shí)效肌松藥如哌庫(kù)溴銨、泮庫(kù)溴銨等,.,34,去極化肌松藥與非去極化肌松藥比

10、較,.,35,泮庫(kù)溴銨（pancuronium）,甾類(lèi)長(zhǎng)效非去極化肌松藥，本可松（泮龍） 藥理作用 肝腎功能不全消除時(shí)間 臨床劑量無(wú)組胺釋放及神經(jīng)節(jié)阻滯作用 抗迷走、 交感神經(jīng)、catecholamine再攝取HR、BP、CO 很少通過(guò)胎盤(pán),.,36,臨床應(yīng)用,高血壓、心動(dòng)過(guò)速、冠心病應(yīng)避免使用 ED95：0.07mgkg-1, iv 0.120.20mgkg-1, 90s插管 臨床劑量0.080.1 mgkg-1, 35min插管 臨床時(shí)效80min，恢復(fù)指數(shù)25min，90%肌顫搐60min 重復(fù)用藥時(shí)效逐漸延長(zhǎng)蓄積作用,.,37,增效作用 吸入麻醉劑如氟烷、乙醚、安氟醚、異氟醚、硫噴妥鈉

11、、氯胺酮、芬太尼、甲芐咪唑等 其它非去極化神經(jīng)肌肉松弛劑、琥珀酰膽堿、氨基糖苷、多肽類(lèi)抗生素、利尿劑、腎上腺素阻斷劑、維生素B1、單氨氧化酶抑制劑、奎尼丁、魚(yú)精蛋白、苯妥因鈉、咪唑安定、甲硝唑、鎂鹽等 減效作用 新斯的明、騰喜龍、吡啶斯的明、去甲腎上腺素 咪唑硫嘌呤、茶堿、氯化鉀、氯化鈣,.,38,多庫(kù)氯銨（doxacurium）,長(zhǎng)效非去極化肌松藥，雙季銨芐異喹啉類(lèi) 藥理作用 已知非去極化肌松藥中作用最強(qiáng) 體內(nèi)很少代謝，主要以原形經(jīng)腎臟排泄 腎功能衰竭明顯延長(zhǎng)作用時(shí)效 起效慢，無(wú)心血管不良反應(yīng)和組胺釋放作用,.,39,臨床應(yīng)用 ED95：0.0250.03mgkg-1 iv 0.050.06

12、mgkg-1，45min插管 臨床時(shí)效90120min，90%肌顫搐恢復(fù)時(shí)間80100min 適合于冠心病、瓣膜性疾病患者、長(zhǎng)時(shí)間手術(shù) 作用時(shí)間個(gè)體間差異較大，劑量宜個(gè)體化，兒童或老人、肥胖者及體弱者，劑量酌減,.,40,哌庫(kù)溴胺（pipecuronium）,甾類(lèi)長(zhǎng)效非去極化肌松藥，阿端 藥理作用 肌松作用pancuronium 臨床劑量無(wú)心血管不良反應(yīng) 主要經(jīng)腎臟以原形排除腎衰？ 部分肝內(nèi)代謝,.,41,臨床應(yīng)用 ED95：0.050.06mgkg-1 iv 0.1mgkg-1，35min插管 臨床時(shí)效70110min，恢復(fù)指數(shù)3045min，90%肌顫搐恢復(fù)時(shí)間8090min 冠脈搭橋等心

13、血管手術(shù) 長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)或術(shù)后無(wú)需早期拔管的手術(shù),.,42,維庫(kù)溴銨（vecuronium）,甾類(lèi)中效非去極化肌松藥（萬(wàn)可松） 藥理作用 無(wú)組胺釋放+抗迷走作用心血管？ 主要在肝中代謝、排泄阻塞性黃疸、肝硬化？ 1525%經(jīng)腎排泄，腎衰時(shí)肝消除代償腎衰？,.,43,臨床應(yīng)用 適于心肌缺血和心臟病人，強(qiáng)度泮庫(kù)溴胺 ED95：0.05mgkg-1，起效46min，恢復(fù)指數(shù)1015min iv 0.1mgkg-1, 23min起效，維持45min 1.01.5ugkg-1min-1靜脈持續(xù)給藥,.,44,羅庫(kù)溴胺（rocuronium）,中效甾類(lèi)非去極化肌松藥 藥理作用 作用強(qiáng)度維庫(kù)溴胺1/7，時(shí)效2/

14、3 Time to onset: 1-2 minutes 目前非去極化神經(jīng)肌肉阻斷劑中起效最快 Duration of action: 20-35 minutes 主要肝消除，其次腎消除 肝衰延長(zhǎng)、腎衰不變,.,45,臨床應(yīng)用 ED95：0.3mgkg-1 23倍ED95麻醉誘導(dǎo) iv 0.6mgkg-1，90s插管，維持45min 1mg mgkg-1，60s插管 心血管無(wú)明顯副作用，無(wú)組胺釋放作用 臨床應(yīng)用劑量無(wú)心率和血壓變化，劑量超過(guò)0.9mg/kg會(huì)使心率增快,.,46,阿曲庫(kù)銨（atracurium）,季銨類(lèi)中效非去極化肌松藥 藥理作用 有弱的交感阻滯作用、抗膽堿 大劑量組胺釋放低血

15、壓、 心動(dòng)過(guò)速和支氣管痙攣 Hofmann消除，溫度、pH消除 部分被血中酯酶水解 4，pH 3.5時(shí)藥效穩(wěn)定 分解產(chǎn)物N-甲四氫罌粟堿對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有興奮作用 高濃度可誘發(fā)癲癇，但臨床上未證實(shí),.,47,臨床應(yīng)用 ED95 0.2mgkg-1，臨床常用劑量0.2 0.3mgkg-1 臨床時(shí)效30min，恢復(fù)指數(shù)1015min，90%30min 插管劑量：0.40.6 mgkg-1，35min，反復(fù)應(yīng)用無(wú)蓄積作用 特別適于肝、腎功能不全患者,.,48,順式阿曲庫(kù)銨 （cis-atracurium）,季銨類(lèi)中效非去極化肌松藥 藥理作用 阿曲庫(kù)銨的光學(xué)異構(gòu)體 肌松作用阿曲的4倍 自主神經(jīng)系統(tǒng)作用弱

16、 無(wú)組胺釋放及心血管不良反應(yīng) ED95為0.05 mgkg-1 插管劑量0.150.2 mgkg-1，35min 臨床時(shí)效45min，維持1-2ugkg-1min-1,.,49,米庫(kù)氯銨 （Mivacurium）,美維松，短效非去極化肌松藥 藥理作用 雙酯型芐異喹啉化合物 血漿膽堿酯酶水解，消除不依賴(lài)肝腎功能 分解產(chǎn)物肌松功能，由腎和膽汁排泄 ED95為0.08 mgkg-1 起效時(shí)間23min 維持1220min,.,50,臨床應(yīng)用 0.1 mgkg-1 ，4min達(dá)峰值，維持15min 插管劑量0.2 mgkg-1 ，90 s插管 610ug kg-1min-1，停藥后迅速恢復(fù) 大劑量快速

17、注射可引起組胺釋放 尤其適用于停藥后需肌張力迅速恢復(fù)又不希望 使用抗膽堿酯酶藥拮抗者,.,51,.,52,新的超短效肌肉松弛藥,Gantacurium 藥理作用 芐異喹啉類(lèi)肌肉松弛藥 ED95為0.19 mgkg-1 2倍 ED95， 起效時(shí)間6090s，維持1015min 2.5倍 ED95劑量不引起組胺釋放 已知第1個(gè)能與琥珀膽堿相似的非去極化肌松藥 pH敏感的水解+半胱氨酸的氧化作用代謝,.,53,肌松藥的拮抗藥(antagonist of muscle relaxant ),去極化肌松藥尚無(wú)有效的拮抗劑 抗膽堿酯酶藥和鉀通道阻滯劑 抗膽堿酯酶藥：新斯的明、吡斯的明和依酚氯銨 鉀通道阻滯

18、劑：4-氨基吡啶 作用機(jī)制 抗膽堿酯酶藥 膽堿酯酶乙酰膽堿分解擬膽堿作用 作用于神經(jīng)肌肉接頭前膜引起逆向傳導(dǎo)，使單一興奮變?yōu)橹貜?fù)刺激，ACh釋放，增強(qiáng)肌纖維的收縮 增加離子流和增強(qiáng)神經(jīng)肌肉興奮傳遞 新斯的明直接激動(dòng)N2受體,.,54,不良反應(yīng) 心血管系統(tǒng)、氣管和腸道的M膽堿樣作用 合用抗膽堿藥如阿托品（2:1）15ugkg-1 格隆溴銨7ugkg-1,.,55,鉀通道阻滯劑 接頭前膜鉀離子外流，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程鈣離子內(nèi)流ACh 代表藥物：4-氨基吡啶 僅用于抗生素引起的阻滯 0.30.5mgkg-1,SUGAMMADEX,Bom A et al. Angew Chem Int Ed Engl.

19、 2002; 41:266270,SUGAMMADEX RAPIDLY REVERSES NEUROMUSCULAR BLOCKADE,TOF traces after administration of rocuronium(0.6 mg/kg) and placebo or sugammadex(4.0 mg/kg),Gijsenbergh F et al. Anesthesiology. 2005; 103:695703,TOF=train-of-four,Comparison of Sugammadex with neostigmine and edropho nium for rev

20、ersal of rocuronium-induced blockade,Sugammadex at 4 mg/kg IV more rapidly and effectively reversed the blockade than neostigmine plus glycopyr rolate,or edrophonium plus atropine,Change in Heart Rate after Administration of Sugammadex or Neostigmine/Glycopyrrolate,Minutes,KEY FEATURES OF SUGAMMADEX

21、,No action at nicotinic receptors Does not behave like an acetylcholinesterase inhibitor No action at muscarinic receptors,目前臨床廣泛開(kāi)展的微創(chuàng)、腔鏡、內(nèi)窺鏡及各種介入手術(shù)具有創(chuàng)傷小、療效確切、患者康復(fù)快的特點(diǎn)。這些手術(shù)要求麻醉誘導(dǎo)迅速、能維持穩(wěn)定的麻醉深度、對(duì)精細(xì)手術(shù)需絕對(duì)保證患者無(wú)體動(dòng)、對(duì)機(jī)體生理功能干擾小以及停止麻醉后患者意識(shí)和各項(xiàng)生理功能迅速恢復(fù)常態(tài)。七氟醚吸入麻醉和丙泊酚-瑞芬太尼靶控輸注(TCI)靜脈麻醉基本能達(dá)到上述要求 新型肌松藥拮抗劑Sugammadex

22、能高度選擇性地迅速拮抗羅庫(kù)溴銨肌松效應(yīng)，靜注羅庫(kù)溴銨1.2 mg/kg后3 min予Sugammadex 16 mg/kg，不到2 min TOFR就達(dá)到0.94；甚至給予羅庫(kù)溴銨后當(dāng)PTC=12時(shí)給予Sugammadex 4 mg/kg，97%的患者不到5 min TOFR恢復(fù)到0.9。 Sugammadex用于臨床使快節(jié)奏麻醉成為現(xiàn)實(shí)，麻醉技術(shù)改善為手術(shù)治療學(xué)發(fā)展提供保障，為臨床麻醉安全性提供保證,Will combination of Rocuronium and Sugammadex replace Succinylcholine?,Will Sugammadex replace an

23、ticholinesterase inhibitors?,Will routine monitoring of neuromuscular block be required?,半胱氨酸,cysteine Gantacurium特異性拮抗劑 置換出Gantacurium中的氯離子 形成沒(méi)有藥理活性的縮聚物，僅需1-2min 10-20mg/kg，IV 即使100%顫搐抑制，2min內(nèi)恢復(fù),.,67,適應(yīng)證,快速誘導(dǎo)及氣管插管 多選用琥珀膽堿或中短效非去極化肌松藥 使咬肌松弛、聲門(mén)開(kāi)大，有利于插管操作 淺麻醉下滿(mǎn)意肌松 必須同時(shí)進(jìn)行呼吸管理 一般多選用非去極化肌松藥，便于術(shù)終拮抗 便于手術(shù)操作 開(kāi)胸手術(shù)時(shí)可有效地防止縱隔擺動(dòng) 在胸腔或腹腔內(nèi)進(jìn)行精細(xì)操作時(shí)，可以抑制膈肌