1、授課名稱：臨床流行病學(xué)授課人：何 耀 研究員 賽曉勇 副研究員解放軍總醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)研究所流行病學(xué)研究室,一、教材：1.教科書(shū)：臨床流行病學(xué)（供研究生用） 全國(guó)高等醫(yī)藥院校教材 主編：黃悅勤 人民衛(wèi)生出版社：2006年第二版2.實(shí)習(xí)指導(dǎo)：臨床流行病學(xué)實(shí)習(xí)指導(dǎo) 解放軍總醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)研究所流行病學(xué)研究室3.參考書(shū)： 臨床流行病學(xué)第三版（2009） 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，主編：王家良 臨床醫(yī)學(xué)研究原理與方法第二版 陜西科學(xué)技術(shù)出版社，主編：李良?jí)?二、教學(xué)安排1.臨床流行病學(xué)概述及實(shí)習(xí)(2.22)2.診斷試驗(yàn)(2. 23) 3.診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)實(shí)習(xí) (3. 1) 4. 臨床試驗(yàn)(治療試驗(yàn)) (3. 2)

2、5. 臨床療效研究論文評(píng)價(jià)實(shí)習(xí) (3. 8) 6. 病因研究概述及病例對(duì)照研究(3. 9) 7.病例對(duì)照研究實(shí)習(xí)(一)(3.15) 8.病例對(duì)照研究實(shí)習(xí)(二)(3.16) 9.循證醫(yī)學(xué) (3. 22) 10.文獻(xiàn)評(píng)價(jià)實(shí)習(xí)（作業(yè)） (3. 23)11. 答疑 (3. 28) 12. 考試 (3. 30),三、考核方式 形式： 1.作業(yè)：（50 ）專業(yè)文獻(xiàn)評(píng)價(jià)（病因、治療、診斷、系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析） 2.考試：（筆試：50） 時(shí)間：2011年3月30日,臨床流行病學(xué)概述 （臨床科研方法學(xué)）,簡(jiǎn)史及產(chǎn)生背景1938年 Paul 首先正式提出臨床流行病學(xué)的概念 “以醫(yī)院病人為研究對(duì)象，運(yùn)用流行病學(xué)

3、和統(tǒng)計(jì)學(xué)原理、方法處理臨床問(wèn)題的床邊流行病學(xué)” (Bed-side Epidemiology)。,1. 流行病學(xué)研究范圍的擴(kuò)大現(xiàn)代流行病學(xué)的定義 研究人群中疾病和健康動(dòng)態(tài)分布及影響因素，藉以探索病因和流行規(guī)律，擬定并評(píng)價(jià)防治疾病、增進(jìn)健康的對(duì)策和措施的科學(xué)。 對(duì)醫(yī)學(xué)其他專業(yè)而論，流行病學(xué)已成為一門(mén)方法學(xué)。,2. 臨床醫(yī)療實(shí)踐和科學(xué)研究的需要診治方面問(wèn)題： 同一種病，有的醫(yī)生觀察的重病人多，而有的醫(yī)生觀察的輕病人多，所得的結(jié)論必然存在矛盾，這稱之為 選擇性偏倚 。,對(duì)同一種病，有的醫(yī)生觀察得仔細(xì)，測(cè)量得精密；而有的醫(yī)生觀察粗糙、測(cè)量誤差大，則所得的診斷和療效結(jié)果也必然不同，這稱之為 測(cè)量偏倚 。

4、 還有，對(duì)同一種疾病，有的醫(yī)生觀察的病例多，有的醫(yī)生觀察的病例少，兩者的結(jié)果不同，究竟相信哪一個(gè)？這是 樣本數(shù)量 的問(wèn)題。,中英兩國(guó)醫(yī)生治療缺血性腦卒中常用方法的對(duì)比,資料引自Chen ZM，et al. Hospital management of acute ischemic stroke in China. J Stroke Cerebrovasc Dis.，1997，6：361-367,又如，對(duì)某病用某藥治療，觀察50例，有40例痊愈，因此下結(jié)論為該藥對(duì)某病的療效是80%，這種結(jié)論可信否？如果該病有部分病人可以自愈，或該病對(duì)安慰劑的效應(yīng)較大，此結(jié)論將不真實(shí)，這是一個(gè) 缺乏對(duì)照 的問(wèn)題。

5、 臨床上存在的 診斷的準(zhǔn)確性 和 治療的有效性 的許多問(wèn)題，單靠臨床醫(yī)學(xué)本身很難解決。,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已形成了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和預(yù)防醫(yī)學(xué)（包括流行病學(xué)）三大領(lǐng)域。 臨床醫(yī)學(xué) 以解決單個(gè)病人的診斷、治療為主要任務(wù)，可稱之為個(gè)體領(lǐng)域的醫(yī)學(xué)。 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué) 則偏重于探討疾病在器官、細(xì)胞、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)乃至分子水平的發(fā)生、發(fā)展機(jī)理及防治基礎(chǔ)，故屬醫(yī)學(xué)的微觀領(lǐng)域。 流行病學(xué) 則研究疾病的人群現(xiàn)象（分布）及其原因和相關(guān)因素，為疾病防治和健康促進(jìn)提供科學(xué)基礎(chǔ)，屬宏觀醫(yī)學(xué)。,基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)理論和方法，都是流行病學(xué)必需的基礎(chǔ)。 另一方面，流行病學(xué)也為基礎(chǔ)、臨床各學(xué)科提供從人群、宏觀角度研究問(wèn)題的理論和方法。 臨床

6、醫(yī)生如能掌握、運(yùn)用包括宏觀醫(yī)學(xué)在內(nèi)的綜合理論和方法，其分析、研究、解決臨床問(wèn)題的能力都將大為提高。,近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，臨床研究與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、流行病學(xué)結(jié)合的趨勢(shì)愈加緊密，許多有遠(yuǎn)見(jiàn)的臨床學(xué)家，都在積極倡導(dǎo)并親自參與臨床流行病學(xué)研究。因此這門(mén)臨床醫(yī)學(xué)和預(yù)防醫(yī)學(xué)相結(jié)合的新興交叉學(xué)科，是適應(yīng)臨床研究從經(jīng)驗(yàn)型向科學(xué)型的轉(zhuǎn)化，從個(gè)體醫(yī)學(xué)的觀察上升為人群規(guī)律的認(rèn)識(shí)的必然趨勢(shì)。,臨床流行病學(xué)的定義 以醫(yī)院病例為基礎(chǔ),以人群中的病例為對(duì)象; 運(yùn)用臨床與流行病學(xué)結(jié)合的方法;探討疾病的病因、診斷、治療、預(yù)后及其防治規(guī)律,研究臨床科研的設(shè)計(jì)、測(cè)量、和評(píng)價(jià)的臨床基礎(chǔ)科學(xué)。,（一）診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià) 1.目的：現(xiàn)代臨床診斷

7、對(duì)檢查、化驗(yàn)的依賴性明顯增加。但是，除少數(shù)外，一般診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性均非百分之百，并不具有嚴(yán)格的確定診斷或排除診斷的意義，而只能提供一個(gè)可能患有某病或可能不患有某病的概率。臨床流行病學(xué)要求臨床醫(yī)生對(duì)診斷試驗(yàn)必須建立概率的觀念并利用它合理評(píng)價(jià)與選擇診斷方法和診斷方法組合。,研究?jī)?nèi)容,2.現(xiàn)狀:進(jìn)步大,問(wèn)題不少 (1)許多診斷試驗(yàn)未經(jīng)科學(xué)評(píng)價(jià) (2)心中無(wú)數(shù),基于經(jīng)驗(yàn) (3)追求高新尖,撒大網(wǎng),3.評(píng)價(jià)內(nèi)容：真實(shí)性 可靠性 可行性 評(píng)價(jià)真實(shí)性的指標(biāo)：(1)評(píng)價(jià)試驗(yàn)(癥、史)本身的診斷能力： 敏感度(Se):從病人中檢出病人的能力 特異度(Sp):從非病人中排除病人的能力(2)評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受檢者患病

8、的預(yù)測(cè)價(jià)值： 陽(yáng)性預(yù)告值:判定受檢者患某病的概率 陽(yáng)性預(yù)告值:排除受檢者不患某病的概率,例:心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)潛在性冠心病 Se=80% Sp=74% 現(xiàn)有三種情況:誰(shuí)最有必要作該試驗(yàn)1.男55歲 典型勞力性心絞狀癥,輕度高血壓。2.男45歲 吸煙1包/天,既往體健。心前區(qū)和胸骨后疼痛3周,針刺樣,偶感胸悶,疼痛與勞作關(guān)系不確定。3.男35歲 胃不適史數(shù)年,此次胸痛6周,壓榨性、放散后背,飽餐后躺下時(shí)易發(fā)作,與勞作無(wú)關(guān),常因情緒變化突發(fā)。,根據(jù)文獻(xiàn):典型心絞痛,不典型心絞痛,一般性心前區(qū)疼痛綜合癥的數(shù)千人的血管造影和尸檢結(jié)果三種情況的患病率(驗(yàn)前概率)。 情況 P(%) ECG運(yùn)動(dòng)T 提高% EC

9、G運(yùn)動(dòng)T 決策 +PV(%) -PV(%)_ 1 90 2 50 3 10 _,25,75,29,79,80,沒(méi)必要,可作可不作,+不能確診 -可以排除,最必要,7,25,15,4.方法要點(diǎn)：金標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)照組恰當(dāng) 盲法檢測(cè) 四格表分 析定量概率5.應(yīng)用范圍：評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)及癥狀、體征 兩個(gè)診斷試驗(yàn)間的比較,(二)治療評(píng)價(jià)試驗(yàn)(隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) RCT) 對(duì)任何一種新藥物、新療法在人群中推廣前，都應(yīng)進(jìn)行多次隨機(jī)對(duì)照、乃至隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，以檢驗(yàn)其療效和副作用。對(duì)經(jīng)有關(guān)部門(mén)批準(zhǔn)生產(chǎn)、市銷的藥物進(jìn)行市銷后藥物監(jiān)測(cè)和藥物流行病學(xué)研究仍很重要。一般認(rèn)為除了嚴(yán)密設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，并無(wú)其他捷徑可以科學(xué)地評(píng)價(jià)一種新療法

10、的臨床效應(yīng)。,“如果沒(méi)有對(duì)照的治療試驗(yàn),治療醫(yī)學(xué)就難以有重大進(jìn)步”。 “近代治療學(xué)的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展,幾乎都是通過(guò)RCT而獲得的”。 RCT的價(jià)值和意義可與顯微鏡的發(fā)明相媲美。,在慢性心力衰竭的治療中，一個(gè)世紀(jì)以來(lái)，傳統(tǒng)觀念強(qiáng)調(diào)CHF是血流動(dòng)力學(xué)的失調(diào)，主張應(yīng)用正性肌力藥和血管擴(kuò)張劑，試圖減少心肌機(jī)械工作以緩解癥狀。 DIG試驗(yàn)就是為觀察地高辛對(duì)CHF患病率和死亡率的影響，共入選7788例，大多為EF(左室射血分?jǐn)?shù))45%的CHF患者，結(jié)果與對(duì)照組相比，除患病住院率顯著減少外，治療組全病因死亡率、心血管原因死亡率均無(wú)顯著變化。 結(jié)論：地高辛不能降低CHF死亡率，僅能減少患病住院率。,實(shí)例,(三)病因

11、學(xué)研究 對(duì)疾病的特異性診斷、針對(duì)性的治療和預(yù)防都是建立在對(duì)病因了解的基礎(chǔ)上，因此病因研究始終是醫(yī)學(xué)各領(lǐng)域，包括臨床流行病學(xué)研究的重點(diǎn)。,1.流行病學(xué)病因概念特點(diǎn) 生態(tài)學(xué) 群體 多因素 2.研究方法：描述 分析 實(shí)驗(yàn) 3.例： 反應(yīng)停(thalidomide)與 先天短肢畸形,1959-1961年間,西歐國(guó)家(尤其是前西德和英國(guó))出現(xiàn)近萬(wàn)例新生兒短肢畸形,數(shù)千例殘疾兒。 1.首先,臨床醫(yī)發(fā)現(xiàn)并先后報(bào)道: 可能與孕婦服用反應(yīng)停(新止吐藥)有關(guān)。 2.兒科醫(yī)生Lenz調(diào)查了不同國(guó)家短肢畸形病例數(shù)與反應(yīng)停銷售量的關(guān)系。,表 反應(yīng)停銷售量與短肢畸形的關(guān)系-國(guó)家 反應(yīng)停銷售量(公斤) 短肢畸形病例數(shù) -

12、西德 30 099 5 000 英國(guó) 5 769 349 比利時(shí) 258 26 奧地利 207 8 荷蘭 140 25 挪威 60 11 瑞士 113 6 葡萄牙 37 2 美國(guó) 25 17*- *7例的反應(yīng)停從國(guó)外購(gòu)入,3.Daris等報(bào)告了反應(yīng)停銷售量與短肢畸形在時(shí)間分布上的聯(lián)系（見(jiàn)圖）。,短肢畸形例數(shù),反應(yīng)停銷售量（占總銷售量的比例）,圖 前西德反應(yīng)停銷售總量（虛線）與短肢畸形病例數(shù)（實(shí)線）的時(shí)間分布,4.回顧性(病例對(duì)照)研究表 反應(yīng)停與短肢畸形的回顧性研究-服用反應(yīng)停史 病例組母親 對(duì)照組母親- 有 12 2 無(wú) 38 98- 合計(jì) 50 100有服用反應(yīng)停史的比例 24 % 2 %

13、- OR=15.5 (3.1-105.4) P0.007,5.前瞻性(隊(duì)列)研究 表 反應(yīng)停與短肢畸形的前瞻性研究 兒童肢體缺陷 - 肢體缺陷 組 有 無(wú) 合計(jì)_發(fā)生%_ 妊娠初8周服用反應(yīng)停 10 14 24 42.00 %妊娠早期未服用反應(yīng)停 51 21434 21485 0.24 %- RR = 175 (102-303) P0.001,4.目前現(xiàn)狀、特點(diǎn)、優(yōu)勢(shì) 臨床第一線，隨時(shí)掌握人群中的發(fā)病動(dòng)態(tài),及時(shí)獲知新的病因信息,在研究中亦能得到病人的較好合作。具有許多有利條件，這也是臨床醫(yī)生在病因研究中做出了許多有益貢獻(xiàn)的原因之一。,（四）預(yù)后研究 設(shè)計(jì)：前瞻性 干預(yù)組 隨訪 兩組間生存率 非

14、干預(yù)組 的差異 指標(biāo)：生存率（5、10年） 生存曲線及統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn) 內(nèi)容：預(yù)計(jì)疾病未來(lái)的發(fā)展過(guò)程和不同結(jié)局： 治愈、復(fù)發(fā)、惡化、并發(fā)癥發(fā)生、傷殘、死亡等,圖 不同年齡組患者Kapplan-Meier生存曲線（上海地區(qū)急性白血病患者五年生存率及預(yù)后因素分析） 注:1：年齡15歲 ； 2：1559歲；3：60歲,圖 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)對(duì)食管癌切除術(shù)后生存的影響,Triglyceride （甘油三酯）and CHD (冠心病) mortality in a 24-year follow-up study in Xian, China. Ann Epidemiol 2004;14:1-7,(五)臨床決策分析

15、1.臨床決策:即對(duì)醫(yī)生給予病人的診斷、治療措施方案的合理性、有效性進(jìn)行事先或事后的分析，以便做出最佳決策。 任何一項(xiàng)決策，至少應(yīng)該符合必要、有效、安全、經(jīng)濟(jì)的原則。 2.理論基礎(chǔ)： 決策論 概率論 利弊得失權(quán)衡,3問(wèn)題： 例：國(guó)內(nèi)存在X線診斷使用指征不嚴(yán)。腹部手術(shù)前的胸部X線檢查在許多醫(yī)院視為常規(guī)，但據(jù)統(tǒng)計(jì)，30歲以下男性此項(xiàng)檢查的異常率只有千分之一。,冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)在美國(guó)曾風(fēng)行一時(shí)，1977年為7萬(wàn)例,1981年增至16萬(wàn)例,每例手術(shù)費(fèi)約2萬(wàn)美元（術(shù)前檢查費(fèi)還不在內(nèi)），耗資32億。某些RCT表明，手術(shù)對(duì)患者的5年存活率并無(wú)改善，因而提出對(duì)此手術(shù)應(yīng)規(guī)定嚴(yán)格的手術(shù)適應(yīng)癥。1985年有文獻(xiàn)報(bào)道，冠

16、脈搭橋術(shù)對(duì)三支血管病變和0.34 射血分?jǐn)?shù) 0.5 的患者，7年存活率得到提高，可見(jiàn)嚴(yán)格選擇手術(shù)適應(yīng)癥對(duì)提高冠脈搭橋術(shù)的應(yīng)用價(jià)值具有重要意義。,(六)其他 正常和異常值的界限 臨床依從性 怎樣閱讀醫(yī)學(xué)文獻(xiàn) 醫(yī)院內(nèi)感染 循證醫(yī)學(xué) 藥物流行病學(xué)(pharmacoepidemiology),臨床流行病學(xué)研究方法 ( D M E ) 設(shè)計(jì)測(cè)量評(píng)價(jià)(Design,Measurement,Evaluation),1.設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)水平是決定研究成敗與質(zhì)量的重要因素。根據(jù)研究目的和條件,正確選擇研究類型。,研究類型與設(shè)計(jì)方案_ 研究類型 設(shè)計(jì)方案_ 病因、轉(zhuǎn)歸 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT) /危險(xiǎn)因素 隊(duì)列研究 病例

17、對(duì)照研究 橫斷面調(diào)查 病例或病例組報(bào)告防治性研究 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT) 交叉對(duì)照試驗(yàn) 前后對(duì)照試驗(yàn)診斷性試驗(yàn) 要點(diǎn):金標(biāo)準(zhǔn) 盲法比較 病例、對(duì)照代表性 診斷指標(biāo)定量客觀 截?cái)帱c(diǎn)恰當(dāng)_,2.測(cè)量 即在臨床診斷、治療和研究中如何準(zhǔn)確地獲取各種臨床信息、數(shù)據(jù)。 測(cè)量中的兩種誤差:隨機(jī)誤差、系統(tǒng)誤差。 正視誤差,分析控制誤差,容許有限誤差。,3.評(píng)價(jià) 兩類評(píng)價(jià): 文獻(xiàn)評(píng)價(jià):對(duì)發(fā)表文獻(xiàn)取分析態(tài)度,去粗取精;評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)有專一方法。 自我評(píng)價(jià):增強(qiáng)自我評(píng)價(jià)意識(shí),實(shí)事求是。,臨床流行病學(xué)研究的特點(diǎn)1、結(jié)合臨床診療實(shí)踐,人時(shí)矛盾較少；2、研究條件可簡(jiǎn)可繁;3、無(wú)?？葡拗?4、研究結(jié)果來(lái)自臨床, 反饋應(yīng)用，效益快、大。5、我國(guó)臨床研究的優(yōu)勢(shì)在于人群大、病種多、規(guī)范的研究報(bào)告少，因此發(fā)表SCI論文（人群特點(diǎn)）的空間和機(jī)會(huì)也較多。,相關(guān)進(jìn)展1.組織: INCLEN:各大洲20多個(gè)國(guó)家40多所著名大學(xué)建立了5個(gè)一級(jí)中心、40個(gè)二級(jí)中心和CEU(含中國(guó)兩個(gè)培訓(xùn)中心、四個(gè)CEU單位)。 ChinaCLEN: 44個(gè)CEU。2.經(jīng)費(fèi):羅氏基金會(huì)、世界銀行、各大藥廠。3.學(xué)術(shù)會(huì)議: INCLEN: 1次/年 19屆 中國(guó)昆明(2003) ChinaCLEN： (1次/2年) 10屆 上海（2009）,4.學(xué)術(shù)刊物: 國(guó)外：J