1、抗真菌藥的PK/PD,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 吳增斌,常見致病真菌分類,致病真菌菌種分布,2011 CHIF-NET,念珠菌和隱球菌在各類標(biāo)本中的分離率均很高,2010 CHIF-NET,Data on file.,血液(n=347),腦脊液(n=68),總體 n=829,抗真菌藥物的種類眾多,如何選擇？,臨床常用抗真菌藥物主要為多烯類、唑類和棘白菌素類,根據(jù)藥物PK/PD制定治療方案促進(jìn)抗真菌藥物的合理應(yīng)用,真 菌,人 體,耐藥,藥效動力學(xué)(PD),免疫,感染,不良反應(yīng),藥代動力學(xué)(PK),抗真菌藥物,抗真菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人

2、體-致病菌是確定抗真菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(xué)(PK) 與藥效動力學(xué)(PD) 是決定三要素的重要依據(jù) PK/PD 是將藥動學(xué)與體外藥效學(xué)的參數(shù)綜合，反映致病菌-人體-藥物三者之間的相互關(guān)系，現(xiàn)根據(jù)抗菌藥物的PK/PD 制定抗菌藥物的臨床用藥，從而優(yōu)化藥物應(yīng)用方案，促進(jìn)抗菌藥物的合理使用,內(nèi) 容,常用抗真菌藥物作用機制及其抗菌活性 常用抗真菌藥物的PK 常用抗真菌藥物的PK/PD,主要抗真菌藥的發(fā)展歷程,Mckinsey DS. Infect Med. 2003;20:392-9.,常用抗真菌藥物的作用機制,Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis.

3、 2006;43:S28-39.,常用抗真菌藥物的抗菌活性和抗菌譜,+，有活性；-，無活性； ，可變活性；AmB，兩性霉素B；a 包括脂質(zhì)劑；b，體外數(shù)據(jù)表明棘白菌素類，特別是米卡芬凈可能對 二相性真菌的活性可變，這取決于它們是以菌絲還是酵母菌樣的形式出現(xiàn)。迄今為止，已有一例卡泊芬凈成功治療孢子菌感染的病例報告。,Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43(suppl 1):S28-39.,第41版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南) 體外抗菌活性(念珠菌和隱球菌),-無活性；可能有活性；+有活性，作三線用藥(至少臨床有效) +有活性，二線用

4、藥(臨床作用稍差) ；+有活性，一線用藥(臨床常常有效),The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2011 (41th Edition),-無活性；可能有活性；+有活性，作三線用藥(至少臨床有效) +有活性，二線用藥(臨床作用稍差) ；+有活性，一線用藥(臨床常常有效),第41版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南) 體外抗菌活性(曲霉菌和其他真菌),The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2011 (41th Edition),內(nèi) 容,常用抗真菌藥物作用機制及其抗菌活性 常用抗真菌藥物的PK 常用抗真菌藥

5、物的PK/PD,常用抗真菌藥物化學(xué)分子量及劑型,分子量越小： 藥物體內(nèi)分配性好、口服生物利用度越高； 口服、靜脈兩種劑型： 可作為序貫治療,常用抗真菌藥物的藥代動力學(xué) 吸收和分布,SS多劑量 ；SD單劑量,The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2011 (41th Edition),用常抗真菌藥物的藥代動力學(xué) 組織分布,兩性霉素B 在肝組織中的濃度最高，占給藥總量的27.5，其余依次遞減：脾(5.2) 、肺(3.2) 、腎(1.5) ，胰腺、心、骨骼肌、腦、脂肪、食管、甲狀腺和骨組織均(1) 卡泊芬凈 肝、腎和大腸的AUC24h組織/血漿比分別為

6、16、2.9 和2，小腸、肺和脾的濃度與血漿相似，而心、腦和大腿的濃度低于血漿濃度 伊曲康唑 肺、腎、肝、骨、胃、脾和肌肉中的藥物濃度為相應(yīng)血藥濃度的2-3倍，中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透較低 氟康唑 伏立康唑,氟康唑的組織分布,常用抗真菌藥物的藥代動力學(xué) 代謝和排泄,以下藥物基本都是通過肝腎途徑代謝和排泄，肝腎功能不全患者用藥是否用影響呢？,抗真菌藥物應(yīng)用于肝腎功能不全患者劑量調(diào)整問題,兩性霉素B各種劑型都具有腎毒性，但腎功能減退時無需調(diào)整用藥劑量 氟康唑在病人肌酐清除率下降（40 mL/min）時需要調(diào)整劑量 由于伊曲康唑和伏立康唑靜脈注射液的-環(huán)糊精成分可在腎臟蓄積，伏立康唑和伊曲康唑注射液禁用于肌

7、酐清除率50 mL/min和30 mL/min的病人；此外，伏立康唑在輕到中度肝硬化病人應(yīng)減少給藥劑量（維持劑量） 棘白菌素類中卡泊芬凈在嚴(yán)重肝臟疾病時推薦調(diào)整劑量，米卡芬凈慎用于肝功能不全患者,臟器損傷時的劑量調(diào)整,肝臟： 伏立康唑和卡泊芬凈在中重度肝損時減量 腎臟： 氟康唑和5-氟胞嘧啶減量 肌酐清除率50 mL/min禁用伏立康唑 肌酐清除率30 mL/min禁用伊曲康唑,小結(jié)-常用抗真菌藥物藥代動力學(xué),AmB，兩性霉素B；ABCD，兩性霉素B膠體分散劑；ABLC，兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物；LAB，脂質(zhì)體兩性霉素B；AUC，濃度曲線下面積；Cmax，藥物峰濃度；ES，空腹；NA，無可用數(shù)據(jù)

8、；ND，無數(shù)據(jù)；NE，無影響；Unk，未知；a，口服液；b，100 mg/d；c，人體；d，動物；e，活性藥物或代謝物百分比。,Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43(suppl 1):S28-39.,內(nèi) 容,常用抗真菌藥物作用機制及其抗菌活性 常用抗真菌藥物的PK 常用抗真菌藥物的PK/PD,藥代動力學(xué)與藥效學(xué),依據(jù)PK/PD的抗真菌藥物分類,Andes D. Antimicrob Agents Chemother.2003;47:1179-1186.,介于濃度依賴和時間依賴之間,注：PAE，抗生素后效應(yīng)； T1/2 ，半衰期；AUC

9、，藥時曲線下面積；MIC，最低抑菌濃度；Cmax，峰濃度,濃度依賴性抗真菌藥物特點,濃度是決定該類藥物臨床療效的因素 這類藥物的殺菌作用與時間關(guān)系不密切，而取決于峰濃度:即血藥峰濃度越高，其殺菌效果越好 抗菌濃度具有一個極限值 藥物濃度達(dá)=極限值時，藥物的抗菌作用最強 藥物濃度極限值時，增加濃度其抗菌活性隨之增強 要注意運用峰濃度提高療效時，不能超過最低毒性劑量,兩性霉素B抗真菌藥PK/PD研究：Cmax/MIC與療效相關(guān),PK/PD分類：濃度依賴性藥物，抗真菌作用與AUC24h/MIC和Cmax/MIC最為相關(guān) 兩性霉素B及其衍生物：Cmax/MIC與抗真菌療效最為相關(guān),2. Hong Y,

10、 et al. Antimicrobials Agents Chemother. 2006 Mar;50(3):935-42.,一項建立脂質(zhì)體兩性霉素B群體藥物動力學(xué)模型的研究： 脂質(zhì)體兩性霉素B治療真菌感染的Cmax/MIC與療效關(guān)系2,1. Burgess DS, et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2000;38:87-93.,（n=9）,時間依賴性抗菌藥物特點,時間依賴性抗菌藥物的合理、科學(xué)的運用，必須要考慮的是:TMIC 的臨界值 該類藥物的濃度在達(dá)到MIC的4-5倍時殺菌作用最好，這時濃度達(dá)到了飽和狀態(tài)，如果

11、在此基礎(chǔ)上盲目加大藥物劑量，殺菌效果也不增加，對于治療毫無意義 如果血清和藥物組織濃度低于了MIC，致病菌則又恢復(fù)活性，開始繼續(xù)生長，可能導(dǎo)致菌群中某種菌發(fā)生耐藥性生長，并逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位,時間依賴性且PAE較長的抗菌藥物特點,該類藥物對濃度殺菌依賴很小，具有時間依賴性，并表現(xiàn)一定的PAE(抗生素后效應(yīng)) 在臨床上用藥的主要依據(jù)指標(biāo)為AUC/MIC 由于PAE 較長，因此在給藥時，通過增加藥劑量或者適當(dāng)延長給藥間隔時間，以此來提高AUC/MIC,三唑類抗真菌藥PK/PD研究：伏立康唑,PK/PD分類：時間依賴性且T1/2和PAE較長 抗真菌作用與AUC24h/MIC最為相關(guān),Andes D,

12、et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2003 Oct; 47(5):3165-9.,一項伏立康唑體內(nèi)抗菌活性與藥動學(xué)參數(shù)關(guān)系的基礎(chǔ)研究：播散性白色念珠菌感染中性粒細(xì)胞缺乏小鼠模型，給予伏立康唑，24小時后評估體內(nèi)藥物療效(腎組織培養(yǎng)物中菌落計數(shù))與藥動學(xué)參數(shù)%TMIC，AUC24h/MIC及Peak/MIC的關(guān)系。非線性回歸分析表明，AUC/MIC是最佳的療效評估指標(biāo)，R2=82%，游離藥物AUC/MIC在11-58之間。,唑類抗真菌藥物PK/PD參數(shù)AUC/MIC與臨床療效有關(guān),治療成功率(%),氟康唑的預(yù)期PK/PD參數(shù)為AUC/MI

13、C，比值為25,一項關(guān)于氟康唑用于治療口咽部念珠菌感染的研究結(jié)果表明：氟康唑PK/PD參數(shù)AUC/MIC =25，臨床療效良好,有研究證實：伏立康唑的PK/PD參數(shù)AUC/MIC 比值25 時，治療有效率低于AUC/MIC 比值32 時,伏立康唑的預(yù)期PK/PD參數(shù)AUC/MIC比值在25 以上,治療有效率(%),伊曲康唑臨床PK/PD 的研究相對缺乏,氟康唑AUC或劑量/MIC越高，患者死亡率越低,2002-2005年，氟康唑?qū)?7例患者分離念珠菌的體外敏感性研究，并評估AUC/MIC及劑量/MIC與患者死亡率的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：62例生存者中氟康唑劑量/MIC顯著高于15例死亡患者(13.310.5 vs.7.0 8.0，p=0.03)；AUC24h/MIC生存者也較死亡者高775739 vs. 589715，p=0.09。,Pai MP, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2007 Jan;51(1):35-9.,氟康唑劑量/MIC50時臨床有效率可達(dá)86%以上,氟康唑不同給藥劑量/MIC比值治療粘膜/侵襲性念珠菌病總體臨床治愈率,Pfaller MA. Clinical Microbiology Reviews. 2006;19(2):435-47.,三項侵入性念珠菌病的研究及一項粘膜感染的研究的匯總結(jié)果,