1、第八章 核苷酸代謝,核苷酸庫,核酸的降解,核苷酸的合成,核酸的合成,核苷酸的降解,核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位， 它不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì),食物核蛋白,蛋白質(zhì),核酸(RNA與DNA),胰核酸酶,RNA酶,DNA酶,(磷酸二酯酶),單核苷酸,胰、腸核苷酸酶,(磷酸單酯酶),核苷,磷酸,核苷酶,(水解或磷酸解),戊糖或磷酸戊糖,堿基,核酸的消化,排出，很少利用,核苷酸的生理功用,作為核酸合成的原料-最主要的功能 體內(nèi)能量的利用形式,參與代謝與生理調(diào)節(jié)-cAMP, cGMP 組成輔酶-NAD,FAD, CoA 活化中間代謝物-UDPG, CDP-DG, SAM,ATP-主要形式；GTP-蛋白質(zhì)合成 UTP

2、-糖原合成；CTP-磷脂合成,利用本章知識，評價(jià)“珍奧核酸”的功能,第一節(jié) 嘌呤核苷酸代謝,一、嘌呤核苷酸的合成代謝,(一)、從頭合成途徑,用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)合成嘌呤核苷酸的過程.,(二)、補(bǔ)救合成途徑,利用體內(nèi)游離的嘌呤堿或嘌呤核苷經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程,合成嘌呤核苷酸。,甲炔基 (一碳單位),甘氨酸,CO2,Asp,甲?；?(一碳單位),Gln(酰胺基),甘氨當(dāng)中站, 谷氮坐兩邊, 左上天冬氨, 頭頂CO2,一、嘌呤核苷酸的合成代謝,(一)、從頭合成途徑,合成的原料: CO2,甲酰基,氨基酸等,合成的場所: 肝臟的胞液,合成的過程: 兩個階

3、段,1. 次黃嘌呤核苷酸(IMP)的合成,2. 腺苷酸(AMP)和鳥苷酸(GMP)的合成,一、嘌呤核苷酸的合成代謝,(一)、從頭合成途徑的反應(yīng)過程,(1) IMP的合成(11步反應(yīng)，過程只需了解),R-5-P,AMP,PRPP合成酶,PP-1-R-5-P(PRPP),5-磷酸核糖,磷酸核糖焦磷酸,AMP,10步反應(yīng),PP-1-R-5-P,Gln,Glu,酰胺轉(zhuǎn)移酶,酶3: 甘氨酰胺核苷酸合成酶,H2N-1-R-5-P,Gly,酶3,ATP, Mg2+,甘氨酰胺核苷酸(GAR),PRA,轉(zhuǎn)甲?；?FH4,甘氨酰胺核苷酸(GAR),HN=,Glu,甲酰甘氨酰胺核苷酸 (FGAR),甲酰甘氨咪核苷

4、酸(FGAM),AIR合成酶,ATP,Mg2+,K+,H2O,甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM),5-氨基咪唑核苷酸 (AIR),5-氨基咪唑-4-羧基 核苷酸(CAIR),Asp,5-氨基咪唑-4-羧基 核苷酸(CAIR),5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸) -甲酰胺核苷酸(SAICAR),5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸) -甲酰胺核苷酸(SAICAR),5-氨基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸(AICAR),延胡索酸,5-氨基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸(AICAR),5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸(FAICAR),N10甲酰FH4,FH4,5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸(FAICAR),H2O,

5、次黃嘌呤核苷酸(IMP),(2) 腺苷酸和鳥苷酸的合成,IMP,腺苷酸代琥珀酸合成酶,AMPS,Asp, Mg2+,GTP,腺苷酸代琥珀酸 (AMPS),腺苷酸(AMP),延胡索酸,腺苷酸代琥珀酸 裂解酶,IMP,NADH+H+,XMP,黃嘌呤核苷酸,IMP脫氫酶,Gln,Glu,XMP,GMP,AMP,腺苷酸激酶,ADP,腺苷酸激酶,ATP,GMP,鳥苷酸激酶,GDP,鳥苷酸激酶,GTP,2. 嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié),主要通過產(chǎn)物的負(fù)反饋調(diào)節(jié),調(diào)節(jié)包括: 2個長反饋和2個短反饋,2個長反饋,2個短反饋,IMP,AMPS,XMP,AMP,ADP,GMP,GDP,GTP,ATP,ATP,GTP

6、,一、嘌呤核苷酸的合成代謝,(一)、從頭合成途徑,(二)、補(bǔ)救合成途徑,有兩條合成途徑,(1) 嘌呤堿與PRPP直接合成嘌呤核苷酸,次黃嘌呤,次黃嘌呤核苷酸,鳥嘌呤,鳥嘌呤核苷酸,PRPP,PPi,腺嘌呤,腺嘌呤核苷酸,腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,（APRT）,HGPRT活性高,APRT活性低,一、嘌呤核苷酸的合成代謝,(二)、補(bǔ)救合成途徑,有兩條合成途徑,(1) 嘌呤堿與PRPP直接合成嘌呤核苷酸,腺嘌呤+1-磷酸核糖,腺苷+Pi,核苷磷酸化酶,(2) 腺嘌呤與1-磷酸核糖生成腺苷, 再生成腺嘌呤核苷酸,腺苷+ATP,腺苷激酶,腺苷酸+ADP,生理意義,減少從頭合成時能量和原料的消耗,節(jié)省:, 作

7、為某些器官(腦,骨髓和脾)合成核苷酸的途徑,遺傳疾病,Lesch-Nyhan 萊-尼綜合征,自毀容貌綜合征,-罕見的性染色體X連鎖遺傳病,疾病生化本質(zhì):,(三) 腺苷酸和鳥苷酸的相互轉(zhuǎn)變,AMP,GMP,XMP,AMPS,IMP,(四) 脫氧(核糖)核苷酸的合成,在核苷二磷酸水平被還原而成,NADPH+H+,NADP+ +H2O,dNDP,NDP,脫氧核苷酸的具體生成過程,NDP,dNDP,NADP+,NADPH+H+,還原型硫氧化 還原蛋白-(SH)2,核糖核苷酸還原酶,Mg2+,硫氧化還原蛋白還原酶 (FAD),NDP,dNDP,ADP,dADP,GDP,dGDP,UDP,dUDP,CDP

8、,dCDP,TDP,dTDP,dNDP+ATP,dNTP+ADP,dCDP+ATP,dCTP+ADP,dUDP+ATP,dUTP+ADP,dGDP+ATP,dGTP+ADP,dADP+ATP,dATP +ADP,dTTP,?,dNDP,dNMP+Pi,下一節(jié)講,嘌呤核苷酸抗代謝物主要是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物,采用競爭性抑制或“以假亂真”等方式抑制合成代謝中的酶，從而干擾和阻斷核苷酸的合成, 從而進(jìn)一步阻止核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成.,由于腫瘤細(xì)胞的核酸與蛋白質(zhì)代謝旺盛, 因此抗代謝物可用于腫瘤的化療,(五) 嘌呤核苷酸的抗代謝物,嘌呤核苷酸的抗代謝物,1. 嘌呤類似物:,8-氮雜鳥嘌呤

9、,6-巰基鳥嘌呤,次黃嘌呤,嘌呤核苷酸的抗代謝物,2. 氨基酸類似物 抑制有谷氨酰胺參與的反應(yīng),谷氨酰胺,氮雜絲氨酸（重氮乙酰絲氨酸）,6-重氮-5-氧正亮氨酸,嘌呤核苷酸的抗代謝物,3. 葉酸類似物 抑制有一碳單位參與的反應(yīng),R=H，氨喋呤,R=CH3，氨甲喋呤,5,6,7,8四氫葉酸,PRPP,Gln,6MP,氮雜絲氨酸,PRA,GAR,FGAR,FGAM,MTX,氮雜絲氨酸,AICAR,MTX,FAICAR,IMP,AMP,GMP,PRPP,PPi,PPi,PRPP,6MP,6MP,6MP,氮雜絲氨酸,A,I,G,PRPP,PPi,嘌呤核苷酸抗代謝物的作用,核苷酸分解代謝 大致過程,核苷

10、酸,核苷,Pi,Pi,1-磷酸核糖,堿基,補(bǔ)救途徑,分解代謝,5-磷酸核糖,PRPP,終末產(chǎn)物經(jīng)尿排出,核苷酸酶,磷酸化酶,1-磷酸核糖 變位酶,嘌呤核苷酸的分解代謝,AMP,I,GMP,G,X,黃嘌呤氧化酶,黃嘌呤氧化酶,尿酸,一、嘌呤核苷酸的分解代謝（具體過程，了解）,腺嘌呤核苷酸,H2O,Pi,NH3,次黃嘌呤核苷酸,H2O,Pi,NH3,核苷酸酶,核糖1-磷酸,次黃嘌呤核苷,次黃嘌呤,黃嘌呤,尿酸,次黃嘌呤核苷酸,NADP+,NH3,Pi,鳥苷,核糖1-磷酸,鳥嘌呤核苷酸,NH3,尿酸,黃嘌呤,鳥嘌呤,正常人血漿尿酸含量：0.120.36mmol/L,男: 0.27mmol/L, 女:

11、0.21mmol/L,以尿酸及其鈉鹽形式存在, 均難溶于水,0.48mmol/L(8mg%), 析出結(jié)晶,沉積在關(guān)節(jié)和軟骨等處,痛風(fēng)癥,進(jìn)食高嘌呤膳食時,體內(nèi)核酸大量分解(白血病,惡性腫瘤）,腎臟疾病尿酸排泄障礙,血中尿酸,臨床上用別嘌呤醇治療,別嘌呤醇治療痛風(fēng)癥的作用機(jī)制,次黃嘌呤,別嘌呤醇,PRPP,別嘌呤醇核苷酸,嘌呤核苷酸 從頭合成的酶,黃嘌呤氧化酶,嘌呤核苷酸合成,尿酸生成減少,第二節(jié) 嘧啶核苷酸代謝,一、嘧啶核苷酸的合成代謝,一、嘧啶核苷酸的合成代謝,(一) 從頭合成途徑,先合成嘧啶環(huán)，然后再與磷酸核糖連接生成嘧啶核苷酸.,Asp,CO2,Gln,(一) 嘧啶核苷酸的從頭合成,1.

12、 從頭合成途徑,(1) 尿嘧啶核苷酸的合成-6步反應(yīng),HCO3_+Gln,兩種氨基甲酰磷酸合成酶的比較,氨基甲酰磷酸合成酶I,氨基甲酰磷酸合成酶II,分布,線粒體(肝),胞液(各種細(xì)胞),氮源,氨,谷氨酰胺,變構(gòu)激活劑,N-乙酰谷氨酸,無,變構(gòu)抑制劑,無,UMP(哺乳動物),功能,尿素合成,嘧啶合成,(CPS-I),(CPS-II),氨基甲酰磷酸,+,Asp,氨基甲酰天冬氨酸,乳清酸,二氫乳清酸,乳清酸,乳清酸核苷酸(OMP),尿嘧啶核苷酸 (UMP),ATP,(2) 胞嘧啶核苷酸(CTP)的合成,尿苷酸激酶,UDP,UMP,二磷酸 尿苷激酶,ADP,UTP,Gln, ATP,Glu, ADP

13、+Pi,ATP,ADP,CTP,CTP合成酶,dCMP,dUDP,Pi,NH3,dUMP,dTMP,ATP,激酶,dTDP,激酶,ADP,dTTP,ATP,ADP,dTMP,(3) 脫氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP或TMP)的合成,2. 從頭合成的調(diào)節(jié),ATP+CO2+Gln,PRPP,氨基甲酰磷酸,氨甲酰天冬氨酸,PRPP,ATP+ 5-磷酸核糖,OMP,UMP,UTP,CTP,嘌呤核苷酸,嘧啶核苷酸,由合成產(chǎn)物對3個關(guān)鍵酶,酶1：CPS-II,酶2：天冬氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶,酶3：PRPP合成酶,Asp,的負(fù)反饋調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)。,(二) 嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成,嘧啶+PRPP,嘧啶核苷酸+PPi,嘧啶磷

14、酸核糖轉(zhuǎn)移酶,尿嘧啶,胸腺嘧啶,乳清酸,胞嘧啶,尿嘧啶核苷+ATP,UMP+ADP,尿苷激酶,胸苷激酶,TK,與惡性腫瘤,嘌啶核苷酸與嘧啶核苷酸合成的比較,相同點(diǎn),1. 合成原料基本相同,嘌啶核苷酸,嘧啶核苷酸,2. 合成部位對高等動物來說,主要在肝臟,3. 都有2種合成途徑(從頭和補(bǔ)救途徑),4. 都是先合成一個與之有關(guān)的核苷酸,然后在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步合成核苷酸,不同點(diǎn),1. 在5-P -R基礎(chǔ)上合成嘌呤環(huán),2. 最先合成的核苷酸是 IMP,3. 在IMP基礎(chǔ)上完成AMP和GMP的合成,1. 先合成嘧啶環(huán)再與 5-P-R結(jié)合,2. 先合成UMP,3. 以UMP為基礎(chǔ), 完成CTP, dTMP的合成,總結(jié),5-P-R,PRPP,IMP,dAMP,GMP,dGMP,AMP,dADP,GDP,dGDP,ADP,dATP,GTP,dGTP,ATP,UMP,CMP,dUMP,UDP,CDP,dUDP,UTP,CTP,dUTP,dTMP,dCMP,dTDP,dCDP,dTTP,dCTP,CO2+Gln,H2N-CO-P,OMP,核苷酸的從頭合成過程總結(jié),dCMP,(三) 嘧啶核苷酸的抗代謝物,嘧啶、嘧啶核苷類似物:,5-氟尿嘧啶,阿糖胞苷,環(huán)胞苷,UMP,UDP,UTP,dUDP,dUMP,dTMP,CTP,CDP,dCD