1、淺談治療胃病的藥物中間體 替丁類藥物的合成,1,位置,2,胃病,實際上是許多病的統(tǒng)稱 。它們有相似的癥狀，如上腹胃脘部不適、疼痛、飯后飽脹、噯氣、返酸，甚至惡心、嘔吐等等。臨床上常見的胃病有急性胃炎、慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃十二指腸復合潰瘍、胃息肉、胃結石、胃的良惡性腫瘤，還有胃粘膜脫垂癥、急性胃擴張、幽門梗阻等。 人們常說的胃病，一般是指胃炎和胃潰瘍、十二指腸潰瘍病。胃炎是胃粘膜炎癥的總稱。經常發(fā)生于4050歲之間，男性多于女性。引起胃病的原因很多，包括遺傳、環(huán)境、飲食、藥物、細菌感染等，以及吸煙、酗酒。我國胃病患者占總人口的平均比例達42% 。,3,4,5,消化性潰瘍主要發(fā)生在胃

2、和十二指腸暴露于胃酸和胃蛋白酶的黏膜部位。當黏膜的防御機制健全時，與黏膜上皮能對抗胃酸和胃蛋白酶的消化作用，保持黏膜的完整。但如果胃酸分泌過多或黏膜防御機制本身出現(xiàn)問題，就可能形成潰瘍。,6,1、抗酸藥：CaCO3、MgO、Mg（OH）2、NaHCO3等； 2、抑酸藥： （1）H2受體拮抗劑：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等； （2）質子泵抑制劑：奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等； （3）胃泌素受體阻斷藥：丙谷胺 3、胃黏膜保護藥：米索前列醇、硫糖鋁、膠體次枸櫞酸鉍等； 4、抗幽門螺桿菌藥：甲硝唑、阿莫西林、甲基紅霉素等,治療藥物分類,7,平面的極性基團 易曲撓的鏈 堿性芳雜環(huán),基本結構,8,按芳

3、環(huán)分類,9,分類：第一代H2受體拮抗劑 開發(fā)公司：史克公司 上市時間：1976年上市，1977年6月獲FDA批準 臨床用途：主要用于消化性潰瘍、上消化道出血和急性 胰腺炎的治療 特點：該藥在體內分布廣，藥理作用復雜，不良反應較 多，尤其是抑制肝藥酶的活性。,西咪替丁,10,西咪替丁合成路線,直線順序法,匯聚法,反環(huán)合法,11,西咪替丁-直線順序法-咪唑環(huán)的合成,也可以先亞硝化肟后再與HCHO、NH3環(huán)合，二步收率為72%。5-甲基-4-咪唑羧酸乙酯用AlCl3和KBH4還原成羥基。,咪唑母環(huán)的合成，一般均從乙酰乙酸乙酯起始，用SO2Cl2氯化，然后再與HCONH2環(huán)合成5-甲基-4-咪唑羧酸乙

4、酯，環(huán)合收率為56%。,另一種方法，將（3）在ZnO-Al2O3催化下，與H2/CO化合，產率為57.369.1%，然后在甲醛/HCl下引入4為羥甲基，這步收率為80%。,12,西咪替丁-直線順序法接側鏈,路線a：（2）先于半胱胺鹽酸鹽縮合，得咪唑硫醚縮合物（4），收率為8090%，然后與氰基亞胺基二硫代碳酸二甲酯（5）縮合得（6），收率為8085%；再經甲胺化得（1），收率為85%。 路線b：（5)先用甲胺取代得甲氰脒（7），收率86%95%，然后與（4）縮合成（1），收率為78%，由于主干線縮短，總收率可以達到55%。,13,路線C：（4）直接與（8）在三乙胺存在下于乙醇中縮合成1，收率高

5、達98%，總收率為70%。（8）可以苯酚，氯化氰和氨基氰，再甲基化得到，如果這些原料來源可以解決，可以使現(xiàn)在工藝路線不做大改變基礎上，使產率提高25%。,14,路線b、c由于先制好側鏈片段（7）和（8），使主干線反應步驟縮短一部，對提高產率和減少（2）的單耗有利。,15,西咪替丁-會聚法-分別合成母環(huán)和側鏈然后再行連接,路線d：（2）和（9）在2-氟-1-甲基吡啶對甲苯磺酸鹽存在下，收率83%，總收率67%。（9）是由半胱胺與（7)在甲醇中縮合成，收率幾乎定量。,路線e：（2）和亞硫酰氯率化成（10），在與（9）反應，一般縮合率為7085%。,路線f：5-甲基咪唑在HBr存在下，與聚甲醛進行G

6、attermann-Koch反應，直接生產(11),收率高達96%，再與（9）反應得到1，此布收率為65%，總收率為62%。,16,路線 g 側鏈的合成是由-氯乙胺與（5）縮合得到（12）產率可達9094%，再于甲胺反應得到（13）。（10）與H2S反應，高收率生成（14），然后再與（13）反應得到（1），收率為6070%。,17,路線 h 5-甲基咪唑與甲醛、六氫吡啶進行Mannich反應（91.6%）再與碘甲烷生成季銨鹽得（15）（94.8%）。再與（9）縮合即得（1），此步產率為85.1%?？偖a率為74%。,18,西咪替丁-后環(huán)合法-將制好的側鏈與構成的咪唑母環(huán)的部分逐一連接，最后成環(huán),

7、路線j：半胱氨酸與（16）縮合，再進行甲基化，最后與KSCN加氫環(huán)合，總收率高達73%。,路線i：將1-氯丁二酮與側鏈（9）縮合，收率為60%，而后再與甲醛、氨水環(huán)合成（1），但環(huán)合收率僅為28.8%，二步總收率為17.9%。,19,西咪替丁合成路線總結,在上述的各路線中，直線順序法為最先報道的工藝路線，其優(yōu)點是工藝較成熟，反應條件也較為溫和，各步收率穩(wěn)定且較高，國內主要采取此法生產。但其最大缺點是總體收率低，且咪唑環(huán)（2）的單耗高，而（2）的成本較高，在西咪替丁合成中占較大比例。為此，國外開發(fā)了會聚法，大大提高了收率。至于環(huán)合法，報道尚不多。,20,雷尼替丁,分類：第二代H2受體拮抗劑 開發(fā)

8、公司：葛蘭素公司 上市時間：1981年上市 臨床用途：主要用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、術后潰瘍等 特點：抑制胃酸作用較西咪替丁強，半衰期較西咪替丁長，無肝藥酶抑制活性。,自從1976年Price等首次發(fā)表雷尼替丁的合成方法后，關于藥物合成路線已有十條之多。本文參照相關文獻，介紹六條鹽酸雷尼替丁的合成路線。,21,合成路線分析,2-呋喃甲醇經Mannich反應得5-二甲氨基甲基-1-呋喃甲醇，收率較高。,1,1-二甲硫基-2-硝基乙烯（2）是硝基甲烷和二硫化碳在堿性溶液中反應，再以硫酸二甲酯甲基化制取。2和甲胺醇溶液在甲苯中回流反應制得1-甲硫基-1-甲氨基-2-硝基乙烯（3），粗品收率可以達到8

9、0%。2也可以和先雙氧水氧化，然后甲胺化制取3。后法反應條件溫和，并且無1,1-二甲氨基-2-硝基乙烯的副產物生成。,22,雷尼替丁-路線一,（3）和2,2-二硫雙乙胺鹽酸鹽在氫氧化鉀溶液中，04反應2h，同時快速通入空氣，即得到（5）。 （4）和（5）反應可以得到（1），收率為6.5%，且反應時間長，難以分離。,23,雷尼替丁-路線二,（3）和半胱氨鹽酸鹽在氫氧化鉀溶液反應得到 1-（2-巰乙基)氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯（6）。也可以先將（2）和半胱氨鹽酸鹽反應得到取代噻唑烷（此步收率61.3%），然后再甲胺化得到（6），此步收率為83.3%。 （6）和（4）反應即可得到（1），收率大

10、概為14.7%，同樣和上個合成路線一樣反應時間長，難以分離。,24,雷尼替丁-路線三,（4）和二氯亞砜氯化得到2-氯甲基-5-二甲氨基甲基呋喃（7），產率可達90%。 (7)和（6）在氫氧化鈉溶液中反應制得（1），產率可達71%。,25,雷尼替丁-路線四,溫度提高到45可提高收率,26,雷尼替丁-路線五,（11）和（8）在氫氧化鈉存在得到（1），反應可在水或者乙腈溶液中進行，如果用DMF做溶劑，收率可達88%。,（11）和（3）反應制得（12），收率為81%，再和環(huán)乙胺反應制得（1）。,（11）和（9）及碳酸鉀，于氮流中室溫反應5天，經處理得（1），收率為25.5%。如將碳酸鉀加入已熱至45的

11、（11）和（9）混合溶液中，再在此溫度下反應2.5h，然后室溫15h，收率可達到45.7%。,27,雷尼替丁-路線六,（13）和（3)在溶液中于4550反應3.5h，再回流半小時即可得到（1），收率為80.7%。,（13）和（2）在二氯乙烷中于7075反應6h，制得（14），收率為40%，（14）和甲胺反應即得（1）。如果（13）和2在丙酮溶液中于1510反應10h，減壓蒸去溶劑后，殘留物與甲胺溶液于40反應8h，在減壓蒸餾蒸去溶劑，用異戊醇鹽酸處理，得產物，收率為35.4%。如果（13）和（2）在乙腈溶液回流14h，減壓蒸去溶劑，殘留物與甲胺溶液回流8h，制得（1），收率可達80%。,28,

12、雷尼替丁合成小結,綜上所述，各路線均勻其優(yōu)缺點。其中從（4）開始乙?；频茫?），然后和半胱氨反應制得（13），收率為54.3%。再和（3）反應制?。?），收率在80%左右，總收率較高，操作較簡單，且住環(huán)和側鏈合成條件無特殊要求，原料國內有供應，適合我國國情。,29,法莫替丁,分類：第三代組胺H2受體拮抗劑 開發(fā)公司：由日本山之內研制開發(fā) ，1986年10月默克公司獲準生產 上市時間： 1985年在日本首市，同年被FDA批準在美國上市，1994年首先在英國作為非處方藥銷售 臨床用途：用于治療胃、十二指腸潰瘍和急性胃腸道疾病。 特點：法莫替丁是一特異性更高的H2受體拮抗劑，其抑酸作用強度比西咪替

13、丁大30100倍，較雷尼替丁強610倍，作用時間長約30%。,30,法莫替丁-合成路線,US 4283408,31,羅沙替丁,分類：第四代H2受體阻斷劑 開發(fā)公司：日本帝國臟器公司開發(fā) 上市時間：1986年首先獲日本厚生省批準上市 特點：與其他H2受體阻斷劑比較，羅沙替丁具有對H2受體選擇性更高，抑制胃酸分泌作用更強，并具有其他H2受體所不具備的黏膜保護作用。與質子泵抑制劑比較，治療功效相當，但安全性高、制劑更穩(wěn)定，且性價比更高。,32,羅沙替丁-合成路線,EP 0024510; JP 81115750; US 4293557,哌啶（1）與3-羥基苯甲醛在硼氫化鈉的乙醇溶液中得到3-（1-哌啶

14、基甲基）苯酚（3），然后（3）與N-（ 3 - 溴丙基）鄰苯二甲酰亞胺（4）在DMF的NaH溶液反應得到 N-3 - 3 - （1 - 哌啶基甲基）苯氧基丙基鄰苯二甲酰亞胺（5）。（5）用肼水解得到3 - 3 - （1 - 哌啶基甲基）苯氧基丙胺（6），（6）然后與羥基乙酸在200?；玫絅-3 - 3 - （1 - 哌啶基甲基）苯氧基丙基羥基乙酰胺（8），最后，該化合物在100下用乙酸酐乙酰化。,33,拉呋替丁,分類：第四代H2受體阻斷劑 開發(fā)公司：由日本Fujirebio和Taiho公司聯(lián)合開發(fā) 上市時間：2000年首次在日本上市。 特點：本品具有持續(xù)的抗分泌作用和潛在的胃黏膜保護作用，口

15、服生物利用度低，但作用時間長。臨床適應證包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍類胃炎。,34,拉呋替丁-合成路線一,EP 0282077,2 - 溴-4 - （哌啶基-1 - 甲基）吡啶（1）在NaH的THF溶液中與4-羥基-2（Z)-丁烯-1-胺（2）反應得到4 - 4 - （哌啶-1 - 基甲基）吡啶-2 - 基氧基 -2 （Z） - 丁烯-1 - 胺（3）。然后在EDCD的二氯甲烷溶液中與2-（2-呋喃甲基硫酰基）乙酸（4）得到拉呋替丁。,35,拉呋替丁-合成路線二,EP 0582304,2-氯-4-（哌啶基-1-甲基）吡啶（5）在鈉氫的THF溶液中與4 - （四氫吡喃氧基）-2 （Z） - 丁烯-1 - 醇（6）縮合得到4 - （哌啶基-1 - 甲基） -2 - 4 - （四氫吡喃氧基） -2 （Z） - 丁烯基氧基吡啶(7)。然后用4-甲基苯磺酸溶液脫保護得到自由的丁醇稀（8），接著（8）在甲苯中甲磺酰氯?；玫较鄳募谆撬狨；铮?），最后與2-（2-呋喃甲基磺基）乙酰胺（11）（是由4-硝基苯甲酯（10）氨化得到）在甲苯中的叔丁醇鉀得到拉呋替丁。,36,拉呋替丁-合成路線三,Chem Pharm Bull 1998,46(4),616,37,由于H2受體拮抗劑的芳環(huán)大體含有含有四種不同的結構，因此他們的芳環(huán)合成的原料都不