1、他汀類調(diào)脂藥 及其臨床應(yīng)用,提綱,他汀類調(diào)脂藥,他汀類調(diào)脂藥的不良反應(yīng)及注意事項(xiàng),他汀類調(diào)脂藥的臨床應(yīng)用,他汀類調(diào)脂藥的藥理作用,臨床常用的他汀類調(diào)脂藥及其用法,他汀類調(diào)脂藥的體內(nèi)過(guò)程,全面正確認(rèn)識(shí)他汀類安全問(wèn)題,他汀類調(diào)脂藥,他汀類調(diào)脂藥 即羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，具有二羥基庚酸結(jié)構(gòu)或?yàn)閮?nèi)酯環(huán)或?yàn)殚_環(huán)羥基酸。,他汀類調(diào)脂藥的體內(nèi)過(guò)程,他汀類藥物一般以羥酸型者吸收 較好，內(nèi)酯型吸收后在肝臟內(nèi)水解成活 性的羥酸型，很少進(jìn)入周圍組織，大部 分在肝臟代謝，經(jīng)膽汁由腸道排出體 外，少部分由腎排出。,他汀類調(diào)脂藥的藥理作用,一、調(diào)脂作用,他汀類有明顯的調(diào)脂作用，在治療計(jì)量下，對(duì)LDL-C的降

2、低作用最強(qiáng)，TC次之，降TG作用最弱，調(diào)血脂作用呈劑量依賴性，用藥2周出現(xiàn)明顯療效，4-6周達(dá)高峰，而HDL-C略有升高。,甲羥戊酸的合成 鯊烯的合成 膽固醇的合成,膽固醇的代謝,膽固醇的代謝,（一 ） 甲羥戊酸的合成,膽固醇的代謝,（二）鯊烯的合成,膽固醇的代謝,（三）膽固醇的合成,HMG CoA還原酶是膽固醇合 成的限速酶，各種因素對(duì)膽固醇合成 的調(diào)節(jié)主要是通過(guò)對(duì)HMG CoA還原 酶活性的影響來(lái)調(diào)節(jié)的。,膽固醇合成的調(diào)節(jié),（一 ） 甲羥戊酸的合成,他汀類的調(diào)脂作用,他汀類與HGM-CoA的化學(xué)結(jié)構(gòu) 相似，且和HGM-CoA還原酶的親和 力高出HGM-CoA數(shù)千倍，對(duì)該酶發(fā) 生競(jìng)爭(zhēng)性的抑制

3、，使Ch合成受阻，使 血漿Ch濃度降低。,他汀類藥物除使血漿Ch濃度降低 外，還通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致肝細(xì)胞表面 LDL受體代償性增加或活性增強(qiáng)，使 血漿LDL降低，繼而導(dǎo)致VLDL代謝加 快，再加肝合成及釋放VLDL減小，也 導(dǎo)致VLDL及TG相應(yīng)下降。,他汀類調(diào)脂藥的藥理作用,他汀類調(diào)脂藥的藥理作用,二、非調(diào)脂作用, 改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對(duì)擴(kuò)血管藥物的反應(yīng)性；,他汀類調(diào)脂藥的藥理作用,二、非調(diào)脂作用, 抑制血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）的增殖和遷移，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞凋亡；,他汀類調(diào)脂藥的藥理作用,二、非調(diào)脂作用, 減少動(dòng)脈壁巨嗜細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，使動(dòng)脈硬化斑快穩(wěn)定和縮?。?他汀類

4、調(diào)脂藥的藥理作用,二、非調(diào)脂作用,降低血漿C反應(yīng)蛋白，減輕動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程的炎性反應(yīng)；,他汀類調(diào)脂藥的藥理作用,二、非調(diào)脂作用,抑制單核細(xì)胞巨嗜細(xì)胞的粘附和分泌功能；,他汀類調(diào)脂藥的藥理作用,二、非調(diào)脂作用,抑制血小板聚集和提高纖溶酶活性。,他汀類調(diào)脂藥的臨床應(yīng)用,他汀類主要用于雜合子家族性和非家族 性a、b和型高脂蛋白血癥，也可用于2 型糖尿病和腎病綜合征引起的高Ch血癥。亦可 用于腎病綜合征、血管成形術(shù)后再狹窄、預(yù)防 心腦血管急性事件及緩解器官移植后的排異反 應(yīng)和治療骨質(zhì)疏松等。,藥物的相互作用,他汀類與膽汁酸結(jié)合樹脂類聯(lián)合應(yīng)用，可增強(qiáng)降低血清TC及LDL-C的效應(yīng)。 與貝特類或煙酸聯(lián)合應(yīng)

5、用可增強(qiáng)降低TG的效應(yīng)，但也能提高肌病的發(fā)生率。 與環(huán)抱素或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等伍用，也能增加肌病的危險(xiǎn)。 與香豆素類抗凝藥（法華林）同時(shí)應(yīng)用，有可能使凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，應(yīng)注意檢測(cè)凝血酶原時(shí)間，及時(shí)調(diào)整抗凝藥的劑量。,中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃 全國(guó)培訓(xùn)的幾點(diǎn)結(jié)論,他汀類藥物不但可明顯降低TC和LDL- C，而且對(duì)于冠心病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防有明顯作 用，可顯著減少致命或非致命心肌梗死、心血管 死亡，減少對(duì)PCI（經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療干預(yù)） 與CABG（冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)）的需要及減少 腦卒中的發(fā)病率，降低總病死率。,中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃 全國(guó)培訓(xùn)的幾點(diǎn)結(jié)論,對(duì)于用藥前基線TC/LDL-C水平 明顯升高或處于

6、平均水平的患者均有效。,中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃 全國(guó)培訓(xùn)的幾點(diǎn)結(jié)論,與PCI或CABG合用，可明顯 減少干預(yù)后重要心血管事件的發(fā)生或 減緩動(dòng)脈硬化病變得進(jìn)展，并減少再 次PCI或CABG的需要。,中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃 全國(guó)培訓(xùn)的幾點(diǎn)結(jié)論,急性冠脈綜合癥早期用藥安全有益。,中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃 全國(guó)培訓(xùn)的幾點(diǎn)結(jié)論,糖尿病、高齡（70歲）、有外 周動(dòng)脈粥樣硬化的患者或女性均可從他 汀類藥物干預(yù)中受益。,他汀類調(diào)脂藥的 不良反應(yīng)及注意事項(xiàng),他汀類不良反應(yīng)較少而輕，大劑量應(yīng)用 時(shí)患者偶可出現(xiàn)胃腸反應(yīng)、肌痛、皮膚潮紅、 頭痛等暫時(shí)性反應(yīng)。,他汀類調(diào)脂藥的 不良反應(yīng)及注意事項(xiàng),偶見無(wú)癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酸磷酸激酶

7、 （CPK）升高，停藥后即恢復(fù)正常來(lái)。,他汀類調(diào)脂藥的 不良反應(yīng)及注意事項(xiàng),偶見橫紋肌溶解癥，以辛伐他汀和西立伐 他?。ò菟雇ぃ┮鸺〔〉陌l(fā)病率高，氟伐 他汀的發(fā)病率低，絕大數(shù)是肌病，極少數(shù)發(fā)展 為橫紋肌溶解。,由上述的不良反應(yīng)可以看出，用藥期 應(yīng)定期檢測(cè)肝功，有肌痛者應(yīng)監(jiān)測(cè)肌酸磷酸 激酶（CPK），必要時(shí)停藥。孕婦及有活 動(dòng)性肝病（或轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高）者禁用。原 有肝病者慎用。,他汀類調(diào)脂藥的 不良反應(yīng)及注意事項(xiàng),他汀不良反應(yīng)的影響因素,他汀不良反應(yīng)源于他汀濃度（抑或 兩種藥物濃度）變化或機(jī)體對(duì)藥物的反 應(yīng)。,他汀不良反應(yīng)的影響因素,藥物劑量,他汀不良反應(yīng)的發(fā)生呈劑量依賴性，隨藥物使用劑量增加

8、而上升。無(wú)論肝酶異常、肌病還是橫紋肌溶解危 險(xiǎn)性都與劑量有關(guān)。,他汀不良反應(yīng)的影響因素,細(xì)胞色素P450（CYP450）,除了普伐他汀大多數(shù)他汀類藥物經(jīng)過(guò)CYP450氧化代謝. 因此，凡是經(jīng)過(guò)該代謝途徑代謝的藥物或抑制該代謝途徑的藥物都可抑制他汀代謝，從而增加他汀藥物濃度。,他汀不良反應(yīng)的影響因素,個(gè)體敏感性差異也不容忽視,全面正確認(rèn)識(shí)他汀類的安全問(wèn)題,積極推動(dòng)他汀的合理應(yīng)用,他汀與肝功能,以往資料表明，通常有0.5%2.0%的患 者發(fā)生血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高，且呈劑量依賴性。 研究表明，ALT/AST3倍ULN常呈一過(guò) 性，即使繼續(xù)沿用原劑量他汀治療，70%患者 轉(zhuǎn)氨酶將自然恢復(fù)。,他汀與肝功能

9、,現(xiàn)在，NLA(美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì))專家指出，單 純ALT/AST升高也不是急、慢性肝損傷的臨 床或組織學(xué)證據(jù)，并非表明發(fā)生肝損傷或肝功 能不全。如果伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素 升高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，則提示肝臟毒性發(fā) 生。,他汀與肝功能,對(duì)于慢性肝病或代償性肝硬化者，并非 要考慮忌用他汀，只有失代償性肝硬化或急 性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌癥。非酒精 性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎患者往往是心 血管危險(xiǎn)人群，采用他汀治療不但不會(huì)增加 肝損害，并且能改善非酒精性脂肪性肝炎患 者的肝臟組織學(xué)變化。,他汀與肌毒性,臨床實(shí)踐中應(yīng)用他汀治療的患者肌肉癥狀 發(fā)生率為0.3%33。 肌毒性隨著單一他汀的劑量增加發(fā)

10、生率增 高，目前尚缺乏他汀之間肌毒性比較的材料。 聯(lián)合用藥仍然是他汀相關(guān)肌損害的一個(gè)重 要原因，尤其表現(xiàn)在與貝特類藥物聯(lián)用時(shí)。,他汀與肌毒性,NLA對(duì)肌病的新定義： 肌病 肌痛癥狀（肌肉疼痛）、無(wú)力和（或）痙攣，加 血清肌酶10倍ULA。當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的肌肉癥 狀，即使肌酶并未超過(guò)正常上限10倍，也應(yīng)考慮疾病 發(fā)生的可能，需進(jìn)一步評(píng)價(jià)。 橫紋肌溶解 肌酶10 000IU/L，或肌酶10倍ULA伴血 清肌酐升高或需靜脈輸液（使用靜脈水化）治療。,他汀與肌毒性,ACC/AHC/NHLBI關(guān)于他汀安全性的 建議明確指出，他汀類藥物引起肌病患者常常 存在易患因素。,他汀與肌毒性,NLA專家組提出了

11、肌病易感性因素： 70歲以上的老年人，腎功能損害（肌酐 清除率30mg/dl），肝功能損害。與 CYP3A4抑制劑或底物合用，貝特類，煙酸。 并存疾病和外科手術(shù)可增加某些他汀性疾病的 易感性。,他汀與肌毒性,NLA專家組提出了肌病易感性因素： 而下列情況不影響他汀的安全性： 糖尿病蛋白尿、基線肌酶處于2-5倍 ULA，劇烈運(yùn)動(dòng)，種族，樹脂類藥物，-3- 脂肪酸、植物固醇、膽固醇吸收抑制劑。,他汀與腎功能,嚴(yán)重腎功能是 他汀性疾病的易感因 素，反過(guò)來(lái)，他汀是 否能引起腎損害,他汀與腎功能,大規(guī)模臨床試驗(yàn)（CARE、LIPID和WOSCOPS） 報(bào)道，他汀治療組與安慰劑組發(fā)生腎功能衰竭 和其他腎病

12、的比例相近。,他汀與腎功能,NLA安全工作組腎病專家召集3位腎臟病 學(xué)專家，復(fù)習(xí)所有可用資料，結(jié)果在目前FDA 批準(zhǔn)使用的劑量?jī)?nèi)，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)他汀可引起腎 損害。 然而，另有一些研究發(fā)現(xiàn)他汀具有腎臟保 護(hù)性效果。,他汀與腎功能,因此，針對(duì)此問(wèn)題仍需要進(jìn)一 步專題研究。,他汀與神經(jīng)系統(tǒng)損害,NLA他汀安全組責(zé)成神經(jīng)病學(xué)專家以證 據(jù)為基礎(chǔ)評(píng)價(jià)他汀對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響。結(jié)果表 明，接受他汀治療的患者發(fā)生外周神經(jīng)病非常 罕見。他汀并不會(huì)引起外周神經(jīng)病，也不損害 記憶或認(rèn)知功能，相反，有個(gè)別報(bào)道阿托伐他 汀可阻止認(rèn)知功能下降。,常用他汀類調(diào)脂藥,洛伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 阿伐他汀,常用他汀類調(diào)脂

13、藥,洛伐他汀,本品是從乙曲霉素培養(yǎng)液中分離出的六氫萘脂類物質(zhì)，競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇的合成，尚能增加肝細(xì)胞表面LDL受體，可通過(guò)抑制膽固醇合成和增加膽固醇清除來(lái)降低血漿膽固醇濃度，尚能增加HDL-C作用。,常用他汀類調(diào)脂藥,洛伐他汀,僅口服有效，調(diào)脂作用穩(wěn)定可靠，在血漿中與白蛋白緊密結(jié)合，口服2周后出現(xiàn)明顯效果，4-6周達(dá)最大效應(yīng)。未吸收的藥物主要經(jīng)腸道排泄，吸收的藥物以其代謝物經(jīng)膽道排泄，僅低于10%代謝物從腎臟排泄。,常用他汀類調(diào)脂藥,洛伐他汀,只用于高膽固醇血癥或合并存在高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥，不用于單純高甘油三酯血癥。 一般20mg/日，晚飯時(shí)一次服用。如需調(diào)整劑量，至少應(yīng)在4周以后，

14、可增至80mg/日，分早晚2次服用。,常用他汀類調(diào)脂藥,氟伐他汀,是一種新型合成型的降脂藥，通過(guò)抑制膽固醇的合成，增加LDL受體，降低血漿TC和LDL-C濃度，同時(shí)可增加HDL含量。,常用他汀類調(diào)脂藥,氟伐他汀,是一種強(qiáng)效的降脂藥物，作用比洛伐他汀強(qiáng)1倍。升高HDL和apoA的作用強(qiáng)于阿伐他汀。一般只用于中、重度高脂血癥，一般不用于輕度高脂血癥，不用于單純高甘油三酯血癥。,常用他汀類調(diào)脂藥,氟伐他汀,口服后吸收迅速而完全。由于有首次關(guān)卡效應(yīng)，故生物利用度低。給藥96h后達(dá)到體內(nèi)平衡。部分藥物經(jīng)代謝后排泄，絕大部分藥物通過(guò)腸肝循環(huán)經(jīng)腸道排泄，僅少于8%的藥物經(jīng)腎臟排出體外。 口服，每次1020m

15、g，每日2次。,常用他汀類調(diào)脂藥,普伐他汀,作用同氟伐他汀，同時(shí)能抑制單核巨嗜細(xì)胞向內(nèi)皮的粘附和聚集，具有抗炎作用。研究證實(shí)，急性冠脈綜合癥早期應(yīng)用普伐他汀能迅速改善內(nèi)皮功能，減少冠脈再狹窄和心血管事件的發(fā)生。,常用他汀類調(diào)脂藥,普伐他汀,用于高膽固醇血癥或合并存在高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥，不用于單純高甘油三酯血癥。可延遲或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化，預(yù)防冠心病發(fā)生，減少冠心病危險(xiǎn)因素。 口服，每次5mg，每日1次。,常用他汀類調(diào)脂藥,辛伐他汀,半合成降脂藥，作用同普伐他汀，用于中、重度高脂血癥，延遲動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展，預(yù)防冠心病發(fā)生。此外，還可用于伴有腎病綜合征的高脂血癥的治療，以及以膽固醇結(jié)晶為主的膽石癥的輔