1、淺談新藥人體耐受性試驗(yàn)須關(guān)注的事項(xiàng),0,新藥臨床試驗(yàn)的分期,新藥臨床試驗(yàn)是一個(gè)邏輯性強(qiáng)、試驗(yàn)步驟明確的過程； 早期小規(guī)模研究的信息，用于支持規(guī)模更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)研究； 新藥臨床試驗(yàn)分為4個(gè)階段，即、期臨床試驗(yàn)； 各期臨床試驗(yàn)的目的和試驗(yàn)設(shè)計(jì)是不相同的。,1,期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施,研究的內(nèi)容 人體耐受性試驗(yàn) (tolerance trial) 人體藥代動力學(xué)試驗(yàn) (pharmacokinetics trial),2,人體耐受性試驗(yàn)研究目的,首次觀察人體對新藥的耐受程度； 不良反應(yīng)的發(fā)生情況 劑量與不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常與劑量間的關(guān)系 得到人體能夠耐受新藥的劑量范圍； 為人體藥代

2、動力學(xué)和期臨床試驗(yàn)提供參考的給藥劑量范圍。,3,關(guān)注人體耐受性試驗(yàn)研究的意義,期臨床試驗(yàn)是新藥早期研發(fā)的重要階段，而人體耐受性試驗(yàn)是新藥期臨床試驗(yàn)在人體內(nèi)的初試，因此密切關(guān)注人體耐受性試驗(yàn)中各環(huán)節(jié)的設(shè)計(jì)與實(shí)施，可以盡早的發(fā)現(xiàn)藥物的特點(diǎn)，盡可能降低受試者的風(fēng)險(xiǎn)，獲取新藥風(fēng)險(xiǎn)和受益比的信息和資料。,注意!,4,耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng),如何選擇受試者,5,參照指導(dǎo)原則來建立入選和排除標(biāo)準(zhǔn)； 男女各半? 男科和婦科用藥特殊處理。,健康受試者（1）,6,國外多選擇男性作為受試者，原因可能如下： 女性為弱勢，有自身生理特點(diǎn)，從倫理學(xué)方面考慮不宜納入； 女性在臨床試驗(yàn)實(shí)際實(shí)施過程較容易受到心理暗示，在知情

3、同意書中所告知的的不良反應(yīng)，有可能在女性患者中較易出現(xiàn)； 如果試驗(yàn)療程超過4周，難以避開女性月經(jīng)周期，則女性作為受試者也不適宜參加。,健康受試者（2）,7,農(nóng)民或民工 偏僻的山區(qū)找農(nóng)民、或在民工當(dāng)中選擇受試者，這些人群也是弱勢人群，選擇他們進(jìn)行人體耐受性試驗(yàn)是否有違赫爾辛基原則? 其代表性又如何?,健康受試者（3）,8,當(dāng)毒性較大應(yīng)選擇符合藥物治療指征的患者作為對象； 耐受性在正常人與患者間差異較大時(shí)宜選擇符合藥物治療指征患者； 燒傷患者 某些高血壓、心律失常、精神科的患者 在正常人試驗(yàn)的基礎(chǔ)上實(shí)施?,病人受試者,9,按照法規(guī)試驗(yàn)的最低受試者例數(shù)要求20-30例； 試驗(yàn)例數(shù)往往是預(yù)先難以確定的

4、，僅滿足法規(guī)要求是不夠的，應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整。一個(gè)嚴(yán)謹(jǐn)而周密的試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的最終例數(shù)往往超過30例。,人體耐受性試驗(yàn)的受試者例數(shù)（1）,10,原則是在盡可能少的受試者中盡快的發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)出現(xiàn)的劑量； 從最小劑量到最大劑量之間設(shè)若干（3-7）組，低劑量組可用2-4例，隨著劑量的增加，則受試者數(shù)量可逐漸遞增，接近治療量時(shí)，每組可增至6-8人。,人體耐受性試驗(yàn)的受試者例數(shù)（2）,倫理問題和藥廠負(fù)擔(dān),11,耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng),起始劑量如何確定,12,有同樣藥臨床耐受性試驗(yàn)參考（國外文獻(xiàn)），取其起始量1/2作為起始劑量； 有同類藥臨床耐受性試驗(yàn)參考，取其起始量1/4作為起始劑量； 同類藥

5、臨床治療量的1/10。,首先參考臨床應(yīng)用資料,13,改良Blach well法 (考慮安全性)： 兩種動物急毒試驗(yàn) LD50的1/600 兩種動物長毒的有毒量的1/60 以其中最低者為起始劑量，是目前常用的方案 Dollry法 (考慮有效性）： 最敏感動物最小有效量的1/50-1/100 改良Fibonacci法 (起始量較大，用于抗癌藥)： 小鼠急毒LD10的1/100 或大動物最低毒性劑量的1/40-1/30 變化幅度太大，難取合適的值,由動物試驗(yàn)結(jié)果估算起始劑量,14,NOAEL(no observed adverse effect level)： 相關(guān)動物研究得到的無明顯不良反應(yīng)最高劑

6、量 換算系數(shù)： 依據(jù)體表面積標(biāo)準(zhǔn)化(mg/m2)在不同種屬間的比例 HED (human equivalent dose)：成人等效劑量的1/10 MRSD(maximum recommended starting dose)： 臨床健康人體耐受性試驗(yàn)最大推薦起始劑量 SF(safety factor) 根據(jù)動物慢性毒性試驗(yàn)得到的無作用劑量或濃度縮小一定的倍數(shù)，提出容許限制，這種縮小的倍數(shù)稱為安全系數(shù)。 將NOAEL乘以標(biāo)準(zhǔn)系數(shù)等于HED，再根據(jù)科學(xué)判斷,從最合適動物得到的HED除以SF得出MRSD,FDA推薦的藥物安全起始劑量估計(jì),15,確定起始劑量應(yīng)注意的問題（1）,注意選擇相關(guān)的適應(yīng)癥參

7、考,最合適的動物種屬不一定是最敏感動物，而是與評價(jià)人類危險(xiǎn)度最相關(guān)的。,?,16,確定起始劑量應(yīng)注意的問題（2）,注意體重、體表面積與藥物劑量間關(guān)系,單次給藥量可在一天之內(nèi)分次給予,?,17,耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng),最大耐受劑量的估計(jì),18,同一藥、同類藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物的單次最大劑量； 動物長期毒性試驗(yàn)中引起中毒癥狀，或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的1/10； 動物長期毒性試驗(yàn)中最大耐受量的1/5-1/2； 最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預(yù)期的有效劑量；,最大給藥劑量的估計(jì),19,不宜從假想的II期臨床試驗(yàn)擬用的給藥劑量來反推耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的最大給藥劑量 也應(yīng)注意選擇相關(guān)的適應(yīng)癥參考,估計(jì)最大給藥劑量

8、須關(guān)注的問題,20,耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng),終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的可操作性,！,21,在劑量遞增過程中出現(xiàn)了下列不良反應(yīng)，雖未達(dá)到規(guī)定的最大劑量，亦應(yīng)終止試驗(yàn)。 劑量遞增過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（影響正常工作學(xué)習(xí)，生活等） 半數(shù)受試者（如3/6,4/8 ）出現(xiàn)輕度不良反應(yīng) 抗癌藥半數(shù)（如3/6,4/8）出現(xiàn)較重的不良反應(yīng) 在達(dá)到最大劑量時(shí)，雖無不良反應(yīng)，亦應(yīng)終止試驗(yàn)。,終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn),22,不良反應(yīng)程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)（1）,不良反應(yīng)的程度可按下列標(biāo)準(zhǔn)劃分 輕度不良反應(yīng)： 略有不適，可耐受，不影響日?；顒樱槐靥幚?。如惡心，思睡 中度不良反應(yīng)： 有不適，較難耐受，影響日?；顒樱鑼?yīng)處理。如嘔吐，哮喘 重度不

9、良反應(yīng)： 嚴(yán)重不適，難耐受，應(yīng)停藥并進(jìn)行及時(shí)處理或搶救。,23,不良反應(yīng)程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)（2）,也可參照預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則： 四級分級標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)有1/2受試者發(fā)生分級標(biāo)準(zhǔn)中的2級或2級以上不良反應(yīng)則為終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。,24,不良反應(yīng)程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)（3）,細(xì)胞毒類抗腫瘤藥： 多采用WHO急性或亞急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn) 劑量限制性毒性-DLT： 按WHO的分級標(biāo)準(zhǔn)：受試者接受治療后出現(xiàn)與藥物有關(guān)的達(dá)到一定程度的毒性反應(yīng) 細(xì)胞毒類藥物試驗(yàn)： 有1/3受試者發(fā)生DLT此劑量的前一劑量視為最大耐受劑量（MTD）,25,生命指征、臨床癥狀體征及不良事件應(yīng)處于監(jiān)護(hù)狀態(tài)下，觀察2448小時(shí)。 個(gè)

10、別藥物可觀察25天，應(yīng)根據(jù)藥物代謝的規(guī)律制定詳細(xì)的觀察時(shí)點(diǎn)，出現(xiàn)不良反應(yīng)者應(yīng)追蹤隨訪，直到恢復(fù)。 試驗(yàn)前和服藥24、72小時(shí)臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。必要時(shí)，710天對某些指標(biāo)進(jìn)行復(fù)查。,觀察時(shí)間的界定,26,耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng),劑量遞增的考慮,27,劑量遞增的基本原則,遞增系數(shù)過小，會增加不必要的試驗(yàn)例數(shù)；遞增系數(shù)過大，會增加受試者的危險(xiǎn)性。 安全性大的藥物劑量遞增幅度大，有的可成倍增量；安全性小的藥物劑量遞增幅度應(yīng)小些。 遞增的原則：初期遞增幅度可較大，后期則漸小。,28,決定劑量遞增的相關(guān)因素（1）,起始劑量 劑量毒性曲線的陡峭程度 起始劑量與藥理學(xué)活性劑量和毒性劑量之間的距離。（體重差異

11、控制在10%以內(nèi)）,29,決定劑量遞增的相關(guān)因素（2）,如果有藥代動力學(xué)資料: 藥代動力學(xué)變異性 藥代動力學(xué)的非線性特征,30,決定劑量遞增的相關(guān)因素（3）,毒性較大的如細(xì)胞毒藥物宜改良Fibonacci法，即組間距由大逐漸縮小。,31,(1) 費(fèi)氏遞增法(改良 Fibonacci 法): 特點(diǎn)：開始遞增快，以后按+1/3遞增。 即+100%， +67%， +50%，+30%+35%，以后均按 +1/3 遞增 (2) 定比遞增法 特點(diǎn)： +1/1危險(xiǎn)，+1/3太慢，+1/2也少用,試驗(yàn)遞增方案（爬坡試驗(yàn)）,32,費(fèi)氏遞增的劑量絕對值遞增示意圖,33,費(fèi)氏遞增的劑量遞增比例示意圖,34,劑量遞增

12、的步驟和順序,每位受試者只用一種劑量，不得再次用其他劑量。 從起始劑量開始試驗(yàn)，劑量逐步向上遞增。 一般每一劑量水平68例，雙盲隨機(jī)分配其中12例使用安慰劑。使用盲法及安慰劑對照有利于判斷不良事件是否與藥物有關(guān)，避免受知情同意書所列不良反應(yīng)或風(fēng)險(xiǎn)的影響。 一個(gè)劑量水平試驗(yàn)結(jié)束，確定本次試驗(yàn)劑量安全后，才可繼續(xù)下一個(gè)較高劑量的試驗(yàn)。,35,耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng),對耐受和藥代試驗(yàn)的先后順序的看法,36,耐受和藥代試驗(yàn)的先后順序,?,先進(jìn)行耐受性試驗(yàn) 后進(jìn)行藥動學(xué)試驗(yàn),健康受試者通常的研究順序,37,耐受和藥代試驗(yàn)的先后順序,有的人體耐受性試驗(yàn)與藥代動力學(xué)試驗(yàn)可同步進(jìn)行。 有的人體耐受性-藥代動力學(xué)試驗(yàn)還可與初步藥效觀察同步進(jìn)行。 在不增加受試者風(fēng)險(xiǎn)和痛苦的前提下，可進(jìn)