1、腫瘤病理形態(tài)學(xué)中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院病理教研室中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科,1、腫瘤的概念 腫瘤(tumor)是機體在各種致瘤因素作用下，局部組織的某一個細胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的新生物(neoplasm),常表現(xiàn)為局部腫塊。, 腫瘤細胞源自正常細胞轉(zhuǎn)化,惡性腫瘤的自然生長史(life span) 一個細胞的惡性轉(zhuǎn)化 轉(zhuǎn)化細胞的單克隆性增生 局部浸潤 遠處轉(zhuǎn)移,從理論上說，一個惡性轉(zhuǎn)化的腫瘤細胞在理想情況下經(jīng)過大約40個細胞周期的增殖后，達到大約1012個腫瘤細胞，從而引起廣泛的轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致宿主死亡。,腫瘤性增生與非腫瘤性增生的區(qū)別腫瘤性增生 非腫瘤性增生/反

2、應(yīng)性增生,單克隆性增生 多克隆性增生 失控性增生(相對無限制生長) 應(yīng)答反應(yīng)、防御性、修復(fù)性 分化障礙(異常形態(tài)和代謝)分化成熟(正常形態(tài)和代謝) (惡性腫瘤)浸潤及轉(zhuǎn)移 致瘤因素作用停止 刺激因素停止 瘤細胞仍持續(xù)增生 細胞停止生長,2、腫瘤的命名,2.1 良性瘤 任何組織發(fā)生的良性腫瘤都稱為“瘤”(-oma)。 來源組織+瘤。 如：纖維瘤(fibroma)；脂肪瘤(lipoma)； 又如：皮膚乳頭狀瘤 結(jié)腸絨毛狀腺瘤 卵巢粘液性囊腺瘤 (甲狀腺腺瘤，胎兒型),2.2 惡性瘤: carcinoma 癌；cancer 癌癥,（1）癌（carcinoma) ：上皮組織發(fā)生的惡性腫瘤。來源組織癌

3、如肝細胞癌、乳腺癌、鼻咽癌 （2）肉瘤(sarcoma):間葉組織發(fā)生的惡性腫瘤。來源組織肉瘤 如纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、骨肉瘤,2.3 其他命名方式 (特殊命名法和習(xí)慣命名法),.冠以人名：尤文肉瘤(Ewing sarcoma) 霍奇金淋巴瘤(Hodgkins lymphoma) .冠以“母細胞瘤”：多數(shù)為惡性，如神經(jīng)、腎、髓、視網(wǎng)膜；但有些是良性的，如軟骨 、脂肪 、血管等 .冠以“惡性”：惡性畸胎瘤，惡性腦膜瘤,.沿襲習(xí)慣：黑色素瘤、精原細胞瘤、白血病等，皆為惡性腫瘤。 .對組織來源不明的腫瘤,根據(jù)形態(tài)命名 如腺泡狀軟組織肉瘤、上皮樣肉瘤 .冠以“瘤病”：指一些多發(fā)性或具有在局部彌漫性生長

4、的良性腫瘤，如神經(jīng)纖維瘤病，脂肪瘤病等。,神經(jīng)纖維瘤病,結(jié)腸多發(fā)性息肉病,2.4 混合性腫瘤,腫瘤含有若干種成分。 涎腺混合瘤（多形性腺瘤）：纖維粘液樣間質(zhì)、上皮、軟骨、骨 畸胎瘤：可含有兩個甚至三個胚層的成熟或不成熟的各種細胞或組織 癌肉瘤：含癌和肉瘤兩種成分,多形性涎腺瘤 畸胎瘤,食管癌肉瘤,3. 腫瘤的分類,腫瘤的分類通常依據(jù)其組織來源或者分化方向進行分類，每一類別按其分化程度和生物學(xué)特征又分為良性和惡性兩組。新系列的WHO腫瘤分類不僅以病理學(xué)改變作為基礎(chǔ)，而且結(jié)合臨床表現(xiàn)、免疫表型和分子遺傳學(xué)改變進行分類。腫瘤分類舉例見表1。,4、腫瘤的特性,4.1 腫瘤的一般形態(tài)和組織結(jié)構(gòu) 肉眼形態(tài)

5、（大體特征） 外形：決定于生長部位、方式、性質(zhì)； 顏色：血管多少、特殊色素、壞死等； 硬度：種類、實質(zhì)與間質(zhì)、壞變鈣化等； 大小: 生長時間、生長部位 、腫瘤性質(zhì); 數(shù)量：單個、多個、無數(shù)（單/多中心）；,組織結(jié)構(gòu),腫瘤實質(zhì)，即腫瘤細胞，決定腫瘤的性質(zhì)和生物學(xué)行為。 腫瘤間質(zhì)，包括纖維結(jié)締組織、血管，為腫瘤實質(zhì)提供營養(yǎng)和支架作用。亦有限制腫瘤生長、擴散作用。,4.2 腫瘤的異型性,異型性(atypia)： 是細胞分化障礙在形態(tài)學(xué)的表現(xiàn)，其大小反映了腫瘤組織的成熟程度（分化程度。在腫瘤學(xué)中，分化-differentiation是指腫瘤細胞和組織與其來源的細胞和組織在形態(tài)上的相似程度） 異型性小高

6、分化；異型性大低分化。 惡性腫瘤有高、中、低/未分化之分。,間變（anaplasia)指的是腫瘤細胞缺乏分化。間變的腫瘤具有明顯的多形性，是惡性腫瘤的標(biāo)記。,間變意為返祖，即去分化(dedifferentiation)，也可理解為已分化成熟的細胞倒退分化，返回原始幼稚狀態(tài)。,目前認為，惡性腫瘤起源于組織的干細胞(stem cell)，是屬于未分化細胞，在生長過程中逐漸分化，形成分化程度不同的同一腫瘤，而不是由已分化的細胞返回各種不同程度的去分化狀態(tài)。 未分化的腫瘤不一定有明顯的異型性，而間變的腫瘤細胞則有明顯的多形性，異型性顯著。間變性的腫瘤幾乎都是高度惡性的腫瘤,腫瘤的分化,高分化 中分化

7、低/未分化,腫瘤組織異型性 腫瘤組織在空間排列方式上(包括極向、層次及其與間質(zhì)的關(guān)系等方面)與其來源的正常組織的差異。,腫瘤細胞異型性,瘤細胞多形性 核多形性 胞漿多呈嗜堿性,腫瘤細胞異型性,4.3 腫瘤的生長,生長速度良性慢，惡性快。 與腫瘤生長動力學(xué)的三個因素有關(guān)： 1）瘤細胞倍增時間（doubling time） 2）生長分?jǐn)?shù)（growth fraction） 3）瘤細胞的生成與丟失（production and loss） 取決于瘤細胞生長分?jǐn)?shù)和瘤細胞的生成與丟失之比,腫瘤細胞倍增時間 實驗發(fā)現(xiàn)，多數(shù)惡性腫瘤細胞的倍增時間與正常細胞(24-48小時)相似或更長。因此惡性腫瘤的生長速度并

8、不是由于培增時間縮短造成的。,生長分?jǐn)?shù)：瘤細胞群體中處于增殖階段 (S期+G2期)的細胞比例,瘤細胞的生成與丟失,腫瘤是否不斷長大及其長大速度決定于瘤細胞的生成大于丟失的程度。 由于營養(yǎng)供應(yīng)不足、壞死脫落以及機體抗腫瘤反應(yīng)等因素影響，有相當(dāng)一部分腫瘤細胞失去生命力，在形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為凋亡。 生長分?jǐn)?shù)較高的腫瘤(如急性白血病、肺小細胞癌)，由于細胞生成遠大于丟失，生長速度要比那些生成稍微超過丟失的腫瘤(結(jié)腸癌)快得多。,腫瘤生長與血管形成,腫瘤刺激宿主血管持續(xù)生長，為其供應(yīng)營養(yǎng)的過程-腫瘤血管形成。 如沒有新生血管形成，腫瘤在達到1-2mm的直徑或厚度后(107細胞)將不再增大。 誘導(dǎo)血管生成的能力

9、是惡性腫瘤生長、浸潤與轉(zhuǎn)移的前提之一。,腫瘤生長與血管形成,新生血管形成對于腫瘤生長具有雙重意義：一是獲得營養(yǎng)和氧的供應(yīng)，二是新生的血管內(nèi)皮細胞可分泌多肽生長因子，刺激周圍腫瘤細胞生長。 腫瘤內(nèi)部新生的血管不規(guī)則，扭曲狀，而且不完整，為惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移提供了有利的條件。,腫瘤生長與血管形成,血管生成因子：血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(b-FGF)。源自腫瘤細胞本身和浸潤到腫瘤組織內(nèi)及其周圍的炎細胞(主要是巨噬細胞)。 抗血管生成因子：野生型p53基因可誘導(dǎo)血栓孢素1的形成而抑制腫瘤血管形成。胞漿素原、膠原和甲狀腺運載蛋白發(fā)生纖溶分解時分別產(chǎn)生的靜止素、內(nèi)皮靜止素也能抑

10、制血管生成。 抑制腫瘤血管形成是腫瘤治療的一個新途徑。,生長方式,膨脹性生長（expansive growth） 侵襲性生長（invasive growth） 外生性生長（exophytic growth）,生長方式,膨脹性生長 外生性生長,侵襲性生長,膨脹性生長,侵襲性生長,侵襲性生長,4.4 腫瘤的擴散,直接蔓延 direct spread,轉(zhuǎn)移（metastasis） 淋巴道轉(zhuǎn)移 （lymphatic ） 血道轉(zhuǎn)移 （hematogeneous ） 種植性轉(zhuǎn)移 （transcoelomic ）,淋巴道轉(zhuǎn)移,血道轉(zhuǎn)移,血道轉(zhuǎn)移,種植性轉(zhuǎn)移,Krukenberg瘤 胃癌浸潤胃壁侵及漿膜后，可

11、種植到大網(wǎng)膜、腹膜、腹腔內(nèi)器官表面，在卵巢處可形成Krukenberg瘤。 其特點為雙側(cè)卵巢同時受累腫大，鏡下見富于粘液的印戒細胞癌彌漫浸潤和間質(zhì)反應(yīng)性增生。,4.5腫瘤的演進與異質(zhì)化,惡性腫瘤在生長過程中變得越來越富有侵襲性和獲得更大惡性潛能的現(xiàn)象稱為 “腫瘤的演進” (progression),包括生長加快、浸潤周圍組織和遠處轉(zhuǎn)移等。這些生物現(xiàn)象的出現(xiàn)與腫瘤的異質(zhì)化(heterogeneity)有關(guān)。,腫瘤的演進與異質(zhì)化,腫瘤的異質(zhì)化,是指由一個克隆來源的腫瘤細胞在生長過程中形成在侵襲能力、生長速度、對激素的反應(yīng)、對抗癌藥的敏感性等方面有所不同的亞克隆過程。 其原因是在單克隆性腫瘤的生長過

12、程中，可能有附加的基因突變作用于不同的瘤細胞，使得瘤細胞的亞克隆獲得不同的特性。,腫瘤生長的生物學(xué),4.6 腫瘤對機體的影響,腫瘤對宿主的作用 首先取決于腫瘤的性質(zhì)。 腫瘤的生長部位不同，對機體的影響也不一樣。 不同細胞起源的腫瘤，對機體的影響也不相同。,垂體生長激素腺瘤 巨人癥,垂體生長激素腺瘤 肢端肥大癥,垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤Cushing綜合征,長期分泌過多的糖皮質(zhì)激素，促進蛋白質(zhì)異化、脂肪沉積，表現(xiàn)為滿月臉、向心性肥胖、高血壓、皮膚紫紋、多毛等。,癌癥惡病質(zhì)（cachexia）,臨床：進行性消瘦、嚴(yán)重貧血和全身衰竭 并非為腫瘤患者所特有，但癌癥晚期常有發(fā)生，其嚴(yán)重程度通常與惡性腫瘤

13、的大小和擴散程度相關(guān)。 因素諸多：如消化系統(tǒng)腫瘤影響進食和吸收；腫瘤迅速生長而大量消耗機體營養(yǎng)物質(zhì)；出血、感染、發(fā)熱或腫瘤組織壞死所產(chǎn)生的毒性產(chǎn)物引起機體代謝紊亂；晚期癌瘤引起的疼痛；心理恐懼,異位內(nèi)分泌綜合征,一些內(nèi)分泌腺腫瘤能產(chǎn)生和分泌激素或激素類物質(zhì)，能引起內(nèi)分泌紊亂而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。此類腫瘤稱為異位內(nèi)分泌腫瘤，其所引起的臨床癥狀稱為異位內(nèi)分泌綜合征。 此類腫瘤大多數(shù)為惡性腫瘤，其中以癌為多，如肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌等；也可見于肉瘤。此外，APUD系統(tǒng)或彌散性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的腫瘤，如類癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌等，也可產(chǎn)生生物胺或多肽激素而引起內(nèi)分泌紊亂，如類癌綜合征,副腫瘤綜合征,

14、由于腫瘤的產(chǎn)物(包括異位激素產(chǎn)生)或異常免疫反應(yīng)(包括交叉、自身免疫和免疫復(fù)合物沉著等)或其他不明原因，可引起內(nèi)分泌、神經(jīng)、消化、造血、骨關(guān)節(jié)、腎臟及皮膚等系統(tǒng)發(fā)生病變，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。這些表現(xiàn)不是由原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移灶所在部位直接引起的，而是通過上述原因間接引起，故稱為副腫瘤綜合征。,前述的異位內(nèi)分泌綜合征屬于副腫瘤綜合征。 此外，血液高凝狀態(tài)引起的靜脈血栓形成和心內(nèi)膜炎、痛風(fēng)、高鈣血癥和自身免疫性關(guān)節(jié)炎等也屬于此種綜合征。 認識副腫瘤綜合征的臨床意義在于它可能是一些隱匿腫瘤的早期表現(xiàn)，可由此而發(fā)現(xiàn)早期腫瘤。再者不要誤認為這些系統(tǒng)的癥狀是由腫瘤轉(zhuǎn)移所致，而放棄對腫瘤的治療。與之相反，如腫瘤治

15、療有效，這些綜合征可減輕或消失。,4.7 腫瘤的復(fù)發(fā),由于惡性腫瘤具有浸潤生長的特性，在一些情況下，腫瘤雖然經(jīng)過手術(shù)摘除或放射治療，但在組織內(nèi)都可能遺留下一部分還具有活力的瘤細胞，經(jīng)過一個或長或短的時期，又再生長繁殖，在原來的部位重新長成相同類型的腫瘤，這個現(xiàn)象稱為腫瘤的復(fù)發(fā)。,5.良性腫瘤與惡性腫瘤的區(qū)別,鑒別要點參考表2。 目前尚未發(fā)現(xiàn)特異性單一指標(biāo)可以區(qū)分腫瘤的良惡性，二者的鑒別仍主要依據(jù)病理形態(tài)學(xué)改變，并結(jié)合生物學(xué)行為來綜合判斷，尤其是細胞異型性、侵襲與轉(zhuǎn)移。 交界性腫瘤(borderline tumor)-腫瘤的組織形態(tài)和生物學(xué)行為就介于良、惡性之間。 良性腫瘤惡變。 個別惡性腫瘤可

16、以停止生長甚至完全自然消退。,6、常見腫瘤舉例上皮性腫瘤間葉組織性腫瘤,乳頭狀瘤(papilloma)覆蓋上皮，如鱗狀上皮或尿路上皮，良性外生性生長，指樣/乳頭狀、菜花狀/絨毛狀根部常有細蒂與正常組織相連鏡下：表面覆蓋增生上皮，乳頭軸心由具有血管的分支狀結(jié)蒂組織構(gòu)成。多見于皮膚、鼻腔、喉、外陰等處 可能與HPV有關(guān)外耳道、陰莖、膀胱和結(jié)腸處較易惡變,乳頭狀瘤,腺瘤(adenoma)由腺體、導(dǎo)管或分泌上皮發(fā)生的良性腫瘤多見于甲狀腺、卵巢、乳腺、涎腺和腸根據(jù)腺瘤的組成或形態(tài)特點可分為： 囊腺瘤(漿液性、粘液性；乳頭狀；卵巢) 纖維腺瘤(女性乳腺最常見的良性腫瘤) 多形性腺瘤(混合瘤-由腺組織、粘液

17、樣及軟骨樣組織等組成；最多見涎腺-腮腺) 息肉狀腺瘤(直、結(jié)腸；癌變率較高),腺瘤adeoma（ 息肉狀、管狀）,腺瘤adeoma（ 乳頭狀、絨毛狀、囊腺瘤、纖維腺瘤）,鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)皮膚、口腔、宮頸、陰道、食管、喉、陰莖支氣管、膽囊、腎盂等處鱗化大體呈菜花狀、潰瘍狀，侵襲性生長 鏡下癌細胞呈巢狀分布，與間質(zhì)分界清楚。 分化好可見細胞間橋或角化珠,鱗癌,基底細胞癌(basal cell carcinoma)由表皮原始上皮芽或基底細胞發(fā)生多見于老年人面部，如眼瞼、頰及鼻翼處癌巢主要由濃染的基底樣癌細胞構(gòu)成生長緩慢，表面常形成潰瘍，并可浸潤深層組織，但

18、幾乎不發(fā)生轉(zhuǎn)移，對放療敏感(低惡),基底細胞癌,腺癌(adenocarcinoma)腺體、導(dǎo)管或分泌上皮發(fā)生胃、腸、甲狀腺、乳腺、卵巢、子宮分化好具有腺體樣結(jié)構(gòu)，分化差可呈實性、條索狀、印戒狀根據(jù)形態(tài)結(jié)構(gòu)和分化程度分管狀腺癌、乳頭狀腺癌、實性癌(乳腺；硬癌和髓樣癌，現(xiàn)乳腺癌分類中不再使用)、粘液癌(膠樣癌；如印戒狀細胞50%-印戒細胞癌),腺癌（高、中、低/未分化）,免疫組化： 癌細胞CK(+),硬癌,黏液癌,髓樣癌,印戒細胞癌,腺 癌,乳腺浸潤性導(dǎo)管癌,肺腺癌,免疫組化：ER PR,卵巢乳頭狀囊腺癌,腺 癌,纖維瘤與纖維肉瘤常見于四肢或軀干皮下纖維瘤外觀呈結(jié)節(jié)狀，有包膜，切面灰白，可見編織條

19、紋，質(zhì)地韌硬。鏡下膠原纖維排成束狀，相互編織，纖維間含有細長的纖維細胞。分化好的纖維肉瘤瘤細胞多呈梭形，異型性??；分化差者異型性明顯，生長快，易轉(zhuǎn)移，易復(fù)發(fā)。,纖維瘤與纖維肉瘤,免疫組化：纖維肉瘤 Vimentin(+),脂肪瘤與脂肪肉瘤脂肪瘤常見背、肩、頸及四肢近端皮下組織。外觀為扁圓形或分葉狀，有包膜，質(zhì)地柔軟，色淡黃。鏡下由分化較成熟的脂肪細胞構(gòu)成，呈大小不規(guī)則的會葉，有纖維分隔。脂肪肉瘤多見40歲以上，發(fā)生于腹膜后及大腿的軟組織深部。肉眼似脂肪瘤外觀或魚肉樣。鏡下瘤細胞形態(tài)多樣，如星形、梭菜或小圓形，異型性明顯。,脂肪瘤與脂肪肉瘤,平滑肌瘤與平滑肌肉瘤平滑肌瘤：子宮。梭形平滑肌細胞構(gòu)成

20、，互相編織呈束狀或柵欄狀，核長桿狀，兩端鈍圓。平滑肌肉瘤：子宮及胃腸，中老年多見；肉瘤細胞異型性輕重不等，核分裂像對判斷惡性程度有重要意義。核分裂像10個/50HPF表明惡性。免疫組化：desmin(結(jié)蛋白)，actin(肌動蛋白)胃腸道間質(zhì)細胞瘤(GIST)-胃腸道Cajal間質(zhì)細胞(具有起博功能的與胃腸道蠕動有關(guān)的細胞)。免疫組化顯示CD117和CD34(+),平滑肌瘤與平滑肌肉瘤,骨軟骨瘤 骨巨細胞瘤 骨肉瘤 軟骨肉瘤,毛細血管瘤 海綿狀血管瘤 海綿狀淋巴管瘤,表3 癌與肉瘤的區(qū)別,組織來源 發(fā)病率 大體特點 組織學(xué)特點 網(wǎng)狀纖維 免疫組化 轉(zhuǎn)移途徑,7、癌前病變、非典型增生及原位癌,7.1 癌前病變 指某些具有潛在癌變可能性的病變或疾病。 1 粘膜白斑，癌變率約30%(鱗癌) 2 息肉狀腺瘤，可癌變(腺癌)， 尤其是絨毛狀腺瘤。多發(fā)性者屬遺傳性疾病，100%在50歲前癌變。 3 纖維囊性乳腺病(伴導(dǎo)管上皮乳頭狀增生易癌變) 4 慢性