1、,抗生素的合理使用,抗生素是臨床應(yīng)用最廣泛的一類藥物，正確而有效地應(yīng)用對(duì)防止耐藥菌產(chǎn)生與流行、減少藥物毒副反應(yīng)，避免資源浪費(fèi)等具有重要價(jià)值。,二十世紀(jì)是抗菌藥物發(fā)展的輝煌時(shí)期：,20世紀(jì)40年代初磺胺藥與青霉素成功應(yīng)用于臨床，開(kāi)創(chuàng)了抗感染化療的新紀(jì)元； 過(guò)去半個(gè)世紀(jì)抗菌藥物的發(fā)展和應(yīng)用在消滅和控制感染性疾病中發(fā)揮了重要作用； 但每一種新抗菌藥物的應(yīng)用總是伴隨著耐藥菌的出現(xiàn)；,抗菌藥物臨床應(yīng)用的兩個(gè)棘手的問(wèn)題：,耐藥性發(fā)生與變遷，多重耐藥菌（MDR）逐年增加，一些抗菌藥物療效降低，甚至無(wú)效，如耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐青霉素的肺炎鏈球菌（PRSP）、耐萬(wàn)古霉素的金葡菌（VRSA）與腸球菌（

2、VRE），多重耐藥性結(jié)核分枝桿菌等； 新病原微生物，如嗜肺軍團(tuán)菌、空腸彎曲菌、幽門螺桿菌、卡氏肺孢子菌及HIV病毒等。,抗生素的輝煌與耐藥悲劇,抗感染性疾病治療史構(gòu)成了人類醫(yī)學(xué)史近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)的重要組成部分，而且仍將是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要內(nèi)容。 但是.,合理使用抗菌藥物需注意的幾個(gè)基本問(wèn)題： 1、及時(shí)確立感染性疾病的病原。 2、熟悉各種抗菌藥物的抗菌譜、抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)、 不良反應(yīng)及適應(yīng)證。 3、按患者生理、病理及免疫狀態(tài)合理用藥。,合理使用抗菌藥物需注意的幾個(gè)基本問(wèn)題（續(xù)）： 4、制定適當(dāng)?shù)慕o藥方案。 5、聯(lián)合用藥問(wèn)題。 6、不過(guò)分依賴抗菌藥物。,合理使用抗菌藥物需注意的幾個(gè)基本問(wèn)題（續(xù)）：,

3、7、避免濫用抗生素。 1）預(yù)防性用藥僅限于少數(shù)情況，如青霉素防止風(fēng)濕病復(fù)發(fā)。不恰當(dāng)?shù)念A(yù)防用藥往往徒勞，反而引起耐藥菌感染。 2）局部用藥應(yīng)盡量避免，因易引起過(guò)敏反應(yīng)或促使耐藥菌產(chǎn)生。,合理使用抗菌藥物需注意的幾個(gè)基本問(wèn)題（續(xù)）,3)病毒性感染或發(fā)病原因不明者不宜輕易使用抗菌藥。 4）聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物應(yīng)有明確指征。 5）針對(duì)感染的嚴(yán)重程度選用適當(dāng)?shù)慕o藥方案和療程。 6）應(yīng)用抗菌藥物的同時(shí)，應(yīng)采用各種配合措施。 7）加強(qiáng)宣教，糾正不合理使用抗菌藥物，抗菌藥物為處方藥，醫(yī)師有責(zé)任指導(dǎo)患者正確應(yīng)用。,合理使用抗菌藥物需注意的幾個(gè)基本問(wèn)題（續(xù)）：,8、畜牧業(yè)、農(nóng)業(yè)及食品工業(yè)抗生素使用的監(jiān)控 抗菌藥物在畜

4、牧業(yè)、農(nóng)業(yè)作為化療藥物及抗菌促生長(zhǎng)添加劑的濫用，其用量常為人用的數(shù)十倍，極易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥、傳播及在動(dòng)、植物食品中殘留，嚴(yán)重影響人的身體健康及抗生素在人體中的使用效果，因此，應(yīng)嚴(yán)加控制。,抗生素耐藥的主要機(jī)制,1、產(chǎn)生降解抗生素的酶或改變抗生素結(jié)構(gòu)的 鈍化酶 2、改變抗生素發(fā)揮作用的靶位蛋白的構(gòu)型 3、膜通透性下降及生物膜形成 4、主動(dòng)外運(yùn)泵出 5、細(xì)菌缺乏自溶酶,細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制,滅活酶產(chǎn)生,孔蛋白改變、細(xì)胞壁/膜通透性改變,抗生素靶位點(diǎn)改變,臨床藥理學(xué)中兩個(gè)重要組成部分,藥動(dòng)學(xué)（Pharmacokinetic，PK） 藥效學(xué)（Pharmacodynamic, PD）,藥動(dòng)學(xué)定義：在經(jīng)典的藥

5、理學(xué)中的定義是機(jī)體對(duì)藥物的作用（What the body does to the drug）即藥物體內(nèi)過(guò)程。決定著藥物在血清、體液和組織中濃度的時(shí)間過(guò)程，這一過(guò)程與藥物的劑量有一定的關(guān)系。 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：通過(guò)血藥濃度-時(shí)間曲線可計(jì)算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK參數(shù)，對(duì)新藥開(kāi)發(fā)、制訂抗生素的臨床治療方案，并為新藥人體生物利用度、生物等效性測(cè)定，個(gè)體與群體藥代動(dòng)力學(xué)輪廓提供了十分有益的資料。,藥代動(dòng)力學(xué)研究?jī)r(jià)值,了解藥物在體內(nèi)過(guò)程； 人體內(nèi)有無(wú)適應(yīng)癥； 人體那些部位的疾病適應(yīng)； 不同人群用藥方法設(shè)定； 不同人群給藥劑量設(shè)定。,藥效學(xué)定義是藥物對(duì)機(jī)體的作用(What th

6、e drug does to the body)，著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對(duì)機(jī)體的生理、生化及病理生理等功能影響。也就是藥物的作用機(jī)制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系。 抗生素的藥效學(xué)包括體內(nèi)外MICs、MBCs、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC以及體內(nèi)的ED50 與LD50/ED50（TI）等。,藥效學(xué)研究?jī)r(jià)值,確定有無(wú)臨床應(yīng)用價(jià)值; 確定臨床適應(yīng)感染菌對(duì)象; 臨床治療參考：藥物敏感試驗(yàn)； 不同藥物之間比較； 耐藥性特性.,藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)長(zhǎng)期以來(lái)是分割地看待，在新藥開(kāi)發(fā)與臨床治療用藥起了一定作用，但比較間接、有限。 PK/PD是綜合研究體內(nèi)藥物的動(dòng)力學(xué)過(guò)

7、程與藥效量化指標(biāo)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程，將這兩者結(jié)合起來(lái)研究的模型稱為藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合模型(PK/PD模型)。其本質(zhì)是研究一種藥量與效應(yīng)之間的轉(zhuǎn)換過(guò)程。,抗菌藥物PK/PD (pharmacokinetics/pharmacodynamics,Pharmacodynamics,Pharmacokinetics,Pkinetics/Pdynamics,抗菌藥的PK/PD參數(shù),AUC/MIC（AUIC) Cmax/MIC TMIC（藥物濃度高于MIC時(shí)間占給藥間隙的百分比）,MSW 概念,血清或組織藥物濃度,敏感菌株被抑制 第一步突變菌株不被抑制 耐藥亞群選擇性增殖,MPC,MSW,MIC,MSW臨床

8、意義,抗生素濃度MIC,易感菌株和出現(xiàn)第一步 突變的菌株均不被抑制， 沒(méi)有耐藥菌株的選擇增殖,抗生素濃度MPC,易感菌株和出現(xiàn)第一步 突變的菌株均被抑制， 沒(méi)有耐藥菌株的選擇增殖,抗生素濃度在MSW內(nèi),耐藥菌群被 選擇富集,耐藥是選擇出來(lái)的,敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株,敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株,抗菌藥物的PK/PD分類,抗菌藥物的PK/PD分類,根據(jù)藥物PK/PD的特性，可將抗菌藥物分為兩大類: 濃度依賴性（Concentration-dependent）抗菌藥物 濃度與殺菌活性正相關(guān)，隨著藥物血藥濃度的增高，殺菌效果增加。主要參數(shù)為AUC0-24/MIC或Cmax/MIC。 時(shí)間依

9、賴性（Time-dependent）抗菌藥物 殺菌率在低倍MIC時(shí)即已飽和(通常45MIC)，在此濃度以上殺菌速度及強(qiáng)度不再增加，主要參數(shù)為TimeMIC,抗生素的應(yīng)用領(lǐng)域,人類： 50% 醫(yī)院 20% 社區(qū) 80%（20%-50%為不需要） 農(nóng)業(yè)： 50% 治療：20% 預(yù)防或促生長(zhǎng)： 80%,常用抗生素的特性 一、-內(nèi)酰胺類 （一）青霉素類-與細(xì)菌細(xì)胞壁上青霉素結(jié)合蛋白（PBP）結(jié)合，阻止細(xì)胞壁粘肽的合成導(dǎo)致細(xì)胞壁的缺損，使細(xì)菌細(xì)胞破裂死亡。,1、青霉素G（Penicillin G） 由青霉菌發(fā)酵液提取 對(duì)G+菌、G-球菌、致病螺旋體效果較好 2、耐酶青霉素 對(duì)產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌效果好。

10、主要有苯唑西林（Oxacillin）、氯唑西林（Cloxacillin）。,3、對(duì)G-桿菌有效的青霉素 氨芐西林（Ampicillin）、阿莫西林（Amoxicilin）、美西林（Mecillinam）、替膜西林（Temocillin）。 4、抗假單胞菌青霉素 哌拉西林（Piperacilin）、美洛西林（Mezlocilin）、阿洛西林（Azlocilin）、替卡西林（Ticarcilin）,（二）頭孢菌素類 以冠頭孢菌培養(yǎng)得到的頭孢菌素C為原料，經(jīng)半合成改造其側(cè)鏈而得到的一類抗生素。 1、第一代頭孢菌素 對(duì)G+菌的抗菌活性較強(qiáng)。頭孢唑林（Cefazolin）、頭孢拉定(Cefradine)

11、、頭孢氨芐（Cefalexin）、頭孢羥氨芐（Cefadroxil）。,（二）頭孢菌素類 2、第二代頭孢菌素 頭孢孟多（Cefamandole）、頭孢呋新（Cefuroxime）、頭孢替安（Cefotiam）、頭孢克羅（Cefaclor）。,3、第三代頭孢菌素 頭孢噻肟（Cefotaxime）、頭孢唑肟（Ceftizoxime）、頭孢三嗪（Ceftriaxone）、頭孢他啶（Ceftazidime）、頭孢哌酮（Cefoperazone）、頭孢磺啶（Cefsulodin）、頭孢匹胺（Cefpiramide）、頭孢匹羅（Cefpirome）。,（二）頭孢菌素類（續(xù)） 4、第四代頭孢菌素 頭孢吡肟（

12、Cefepime）、頭孢匹羅(Cefpirome) ）化學(xué)結(jié)構(gòu)在于頭孢烯環(huán)的C3引入陽(yáng)離子季胺基及7支鏈修飾，成為親水性、親脂性的兩性分子，使藥物易透過(guò)細(xì)菌外膜的膜孔； 2）作用于PBPs多靶位，對(duì)PBPs高親和力；,3）對(duì)青霉素酶與頭孢菌素酶穩(wěn)定，與染色體-內(nèi)酰胺酶親和力減低，不易被酶水解。對(duì)產(chǎn)酶的腸桿菌屬與銅綠假單胞菌的變異株抗菌活性增強(qiáng)，如對(duì)臨床分離的 TEM.、OXA與SHV-A酶有極強(qiáng)的抑制作用； 4）對(duì)G菌與G+菌均具有更強(qiáng)抗菌效果。,（三）-內(nèi)酰胺酶抑制劑 1、克拉維酸（Clavulanate） 2、舒巴坦（Sulbactam，青霉烷砜） 3、他唑巴坦（Tazobactam，三唑

13、巴坦）,（四）其他-內(nèi)酰胺類 1、頭霉素類 頭孢西丁（Cefoxitin）、頭孢美唑（Cefmetazole，先鋒美他醇）、頭孢替坦（Cefotetan）。 2、碳青霉烯類 亞胺培南-西司他?。↖mipenem-Cilastatin）、美羅培南（Meropenem）,（四）其他-內(nèi)酰胺類 3、單環(huán)-內(nèi)酰胺類 氨曲南（Aztreonam） 4、氧頭孢烯類 拉氧頭孢（Latamoxef）、氟氧頭孢（Flomoxef）,-內(nèi)酰胺類抗生素的不良反應(yīng)： 1、神經(jīng)、精神系統(tǒng)反應(yīng)。 2、腎損害。 3、血液系統(tǒng)毒性。 4、肝損害。,-內(nèi)酰胺類抗生素的不良反應(yīng)（續(xù)）： 5、變態(tài)反應(yīng)。 6、其他低鉀血癥、戒酒硫樣

14、反應(yīng)、赫氏反應(yīng)。,二、氨基糖苷類 由鏈霉菌或小單孢菌中提出或半合成的衍生物，由氨基糖苷分支和氨基環(huán)醇結(jié)合而成。 （一）常用抗生素及其特點(diǎn) 1、 鏈霉素(Streptomycin) 2、卡那霉素（Kanamycin) 3、慶大霉素(Gentamicin),二、氨基糖苷類 4、妥布霉素（Tobramycin) 5、阿米卡星（Amikacin) 6、西索米星（Sisomicin） 7、奈替米星（Netilmicin） 8、異帕米星（Isepamicin） 9、依替米星（Etimicin）,二、氨基糖苷類 10、小諾米星（Micronomicin） 11、核糖霉素（Ribostamycin） 12、新

15、霉素（Neumycin) 13、巴龍霉素（Paromomycin) 14、大觀霉素（Spectinomycin）,（二）氨基糖苷類全身給藥后毒性反應(yīng)的相對(duì)頻率,（三）氨基糖苷類抗生素的共同特點(diǎn) 1、水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定； 2、抗菌譜廣，對(duì)葡萄球菌、需氧革蘭氏陰性桿菌均有良好抗菌活性； 3、作用機(jī)制主要為抑制蛋白質(zhì)合成；,（三）氨基糖苷類抗生素的共同特點(diǎn)（續(xù)）： 4、細(xì)菌對(duì)不同品種之間有部分或完全交叉耐藥； 5、胃腸道吸收差；大部分經(jīng)腎臟以原形排除； 6、具有不同程度的耳、腎、前庭毒性和神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用。,（四）氨基糖苷類應(yīng)用的注意事項(xiàng) 1、是一類毒性較強(qiáng)的藥物，不宜用作輕、中度感染的一線用藥

16、。 2、孕婦應(yīng)避免使用。 3、老年、腎功能減退者減量。 4、新生兒及嬰幼兒應(yīng)慎用。 5、療程不宜超過(guò)2周。,三、四環(huán)素類 可從鏈霉菌屬不同菌株發(fā)酵或半合成制取。 （一）常用藥物 1、金霉素（Aureomycin） 2、土霉素（Terramycin） 3、四環(huán)素（Tetracycline） 4、多西環(huán)素（Doxycycline，強(qiáng)力霉素） 5、米諾環(huán)素（Minocycline，二甲胺四環(huán)素）,（二）作用特點(diǎn) 1、抗菌譜廣，為快速抑菌劑。 2、對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌、支原體、衣原體、螺旋體、厭氧菌有效，對(duì)放線菌作用強(qiáng)大。 不同品種間存在密切的交叉耐藥。,（三）不良反應(yīng) 1、胃腸道反應(yīng) 2。肝

17、毒性 3、對(duì)牙齒和骨發(fā)育的影響 4、其他：米諾環(huán)素可致眩暈、耳鳴等；,（四）使用方法 1、劑量不宜過(guò)大，四環(huán)素成人不超過(guò)1.5g/d，多西環(huán)素與米諾環(huán)素成人100200mg/d。 2、孕婦不宜選用。 3、不用于8歲以下的兒童。,磷霉素（Fosfomycin）：由鏈霉菌的培養(yǎng)濾液中分離得到，現(xiàn)已人工合成。阻止細(xì)菌細(xì)胞壁合成所必需的丙酮酸轉(zhuǎn)移酶的作用，從而起殺菌作用?？咕V廣，與其他抗生素不產(chǎn)生交叉耐藥性。分子量小，組織分布廣泛，血腦屏障透過(guò)率高，幾乎原形由尿路排除。不良反應(yīng)少而輕，含鈉量高（約25，以1g藥計(jì)）。,夫西地酸（Fusidic acid,fusidin，褐霉素）：為殺菌劑，作用于細(xì)菌

18、細(xì)胞的核糖體，抑制mRNA的位移，阻斷蛋白質(zhì)合成。對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有高度抗菌作用。口服吸收良好，脂溶性高，不能透過(guò)血腦屏障，不良反應(yīng)輕微。,四、氯霉素類 由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)濾液中得到，作用于細(xì)菌70s核糖體和50s亞基，抑制轉(zhuǎn)肽酶，從而抑制菌體蛋白的合成。性質(zhì)極穩(wěn)定。,（一）不良反應(yīng) 1、骨髓抑制：與劑量大小、療程有關(guān)。 2、再生障礙性貧血：與劑量、療程無(wú)關(guān)，發(fā)生率1：40000，12歲以下兒童多見(jiàn)，女多于男，可能于造血細(xì)胞有某種代謝缺陷有關(guān)。 3、灰嬰綜合癥：血藥濃度異常增高所引起的循環(huán)衰竭。 4、神經(jīng)、精神反應(yīng)：偶可出現(xiàn)視神經(jīng)炎、視力障礙、幻聽(tīng)、幻視等表現(xiàn)。,（二）使用方法及特點(diǎn) 1、口服、肌肉注射、靜脈注射、局部應(yīng)用均可。 2、成人不超過(guò)2g/d，療程不宜長(zhǎng)于2周。 3、脂溶性好，易透過(guò)血腦屏障。 4、治療前后及療程中應(yīng)作完整的血液學(xué)檢查。,四、氯霉素類 （三）甲砜霉素 是氯霉素的同類物，與氯霉素完全交叉耐藥，抗菌譜與其相同，主要副反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，骨髓抑制為可逆性紅細(xì)胞生成抑制，未見(jiàn)致死性再障及灰嬰綜合癥報(bào)道。在歐洲及日本廣泛應(yīng)用于呼吸道感染。,五、大環(huán)內(nèi)脂類 具有1216元碳內(nèi)脂環(huán)結(jié)構(gòu)的抗生素 （一）常用藥物 1、紅霉素（Erythromycin） 2、羅紅霉素（Roxithromycin） 3、克拉霉素（Clari