1、魏安春,-內(nèi)酰胺酶抑制劑的讀書報告,1.-內(nèi)酰胺類藥物作用機(jī)理 2.內(nèi)酰胺酶的生物活性 3.內(nèi)酰胺酶抑制劑比較 4.臨床實(shí)例,1.-內(nèi)酰胺類藥物作用機(jī)理,1.-內(nèi)酰胺類藥物作用機(jī)理,內(nèi)酰胺類抗生素和D-丙氨酰-D-丙氨酸結(jié)構(gòu)相似，,1.-內(nèi)酰胺類藥物作用機(jī)理,-內(nèi)酰胺核不可逆地與青霉素結(jié)合蛋白的Ser403單元結(jié)合，使其失活，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的形成；結(jié)合可能還激活細(xì)胞壁中的自溶酶； -內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌活力，一是根據(jù)與 PBP親和性的強(qiáng)弱，二是根據(jù)其對PBP及其亞型的選擇即對細(xì)菌的作用特點(diǎn)而決定的。同是-內(nèi)酰胺類抗生素的青霉素、頭孢菌素和碳青霉烯類，對 PBP的親和性是不同的。-內(nèi)酰胺類抗

2、生素通過 與這些PBP的結(jié)合阻礙其活性而顯示抗菌活性。 MIC90的值可間接反映抗生素與PBP的親和性。,2.內(nèi)酰胺酶的生物活性,2.內(nèi)酰胺酶的生物活性,細(xì)菌耐藥機(jī)制 1細(xì)菌產(chǎn)生一內(nèi)酰胺酶； 2改變抗生素與PBP的親和力； 3細(xì)菌的細(xì)胞外膜通透性改變； 4細(xì)菌對藥物的外泵耐藥機(jī)制。,2.內(nèi)酰胺酶的生物活性,-內(nèi)酰胺酶是由細(xì)菌產(chǎn)生的酶類，通過水解或非水解方式破壞進(jìn)入菌體內(nèi)的-內(nèi)酰胺環(huán)，導(dǎo)致-內(nèi)酰胺類抗生素失活。 -內(nèi)酰胺酶種類很多，具有不同特性的B一內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌對不同結(jié)構(gòu)的-內(nèi)酰胺類抗生素的耐受性不同。,3.內(nèi)酰胺酶抑制劑比較,-內(nèi)酰胺酶抑制劑，是一類-內(nèi)酰胺類藥物，可與-內(nèi)酰胺酶發(fā)生牢固結(jié)合

3、而使酶失活，與其他抗生素聯(lián)用可增加其抗菌藥物活性減少其用量。 按作用可以分為三類： 1.可逆的競爭性抑制劑：如鄰氯西林、雙氯西林。 2.不可逆的競爭性抑制劑既與-內(nèi)酰胺競爭酶的活性部位，又與酶發(fā)生不可逆的化學(xué)反應(yīng)，使酶失去活性，如：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦。 3.非競爭性抑制劑：不與內(nèi)酰胺競爭酶的活性部位，而在遠(yuǎn)端和酶結(jié)核，使酶變態(tài)而喪失作用，如：甲氧西林。,克拉維酸鉀,他唑巴坦,舒巴坦,主要非競爭性酶抑制劑的種類,克拉維酸,克拉維酸是從鏈霉素的代謝產(chǎn)物中分離出的一種抗生素?？咕V廣，但活性很弱，其特點(diǎn)是能抑制革蘭氏陰性菌和葡萄球菌產(chǎn)生的許多內(nèi)酰胺酶，是第一個應(yīng)用于臨床的內(nèi)酰胺酶抑制劑。 抗

4、菌譜：抑制金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和奇異變形桿菌所產(chǎn)生的酶，對摩根桿菌、腸桿菌和銅綠假單胞菌作用差。 特點(diǎn)：能抑制革蘭氏陰性菌和葡萄球菌產(chǎn)生的許多-內(nèi)酰胺酶。 抑酶活性：僅有微弱的抗菌活性，當(dāng)每一個酶分子被不可逆的鈍化，約有115個克拉維酸分子作為底物被破壞，所以其抑制酶活性較低，能增強(qiáng)青霉素類及頭孢菌素類對許多產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶微生物的抗菌活性，減少這些藥物的劑量。,舒巴坦,身份地位：舒巴坦屬于青霉烷砜類的內(nèi)酰胺酶抑制劑，也是第一個人工合成的此類抑制劑。能與多種內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，在較低濃度就可產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用。 特點(diǎn)：由于舒巴坦抑酶作用隨時間延長而增強(qiáng)，所以也被稱為進(jìn)行性抑制劑。舒巴坦自

5、身具有一定的抗菌活性，常可單獨(dú)用于淋球菌和腦膜炎球菌的周圍感染；是金葡菌和多數(shù)革蘭氏陰性桿菌的強(qiáng)抑制劑。 比較：舒巴坦與克拉維酸的抑酶譜相似，但抑酶作用稍弱，抗菌活性略強(qiáng)。,他唑巴坦,身份地位：他唑巴坦是從舒巴坦的衍生物中篩選出來的高效內(nèi)酰胺酶抑制劑。是目前臨床效果最佳的內(nèi)酰胺酶抑制劑。 特點(diǎn)：弱的抗菌活性，具有毒性低、抑酶活性強(qiáng)、穩(wěn)定性好、抑酶譜廣等優(yōu)點(diǎn)。 比較：能抑制革蘭陰性菌產(chǎn)生的各種質(zhì)粒介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶，對染色體介導(dǎo)的型酶也有效，抑酶譜比克拉維酸和舒巴坦都要廣。,三種酶抑制劑的抑酶作用比較,注：他唑巴坦的抑酶強(qiáng)度、抑酶譜、對酶的穩(wěn)定性都強(qiáng)于克拉維酸和舒巴坦，因此是目前最好的-內(nèi)酰胺酶抑制劑。,克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦抑酶作用的比較（IC50）,主要內(nèi)酰胺類抗生素/內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的特點(diǎn),主要內(nèi)酰胺類抗生素/內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的特點(diǎn),4.臨床實(shí)例,臨床實(shí)例細(xì)菌,臨床實(shí)例肺炎,臨床實(shí)例肺