1、Bioinformatics,生物信息學(xué),第一章：緒 論,第一節(jié) 引言 從人類基因組計(jì)劃說(shuō)起 第二節(jié) 生物信息學(xué)及其發(fā)展歷史 第三節(jié) 生物信息學(xué)主要研究?jī)?nèi)容 第四節(jié) 生物信息學(xué)當(dāng)前的主要任務(wù) 第五節(jié) 生物信息學(xué)所用的方法和技術(shù),第一節(jié),從人類基因組計(jì)劃（HGP）說(shuō)起 (human genome project),曼哈頓原子彈計(jì)劃,阿波羅登月計(jì)劃,人類基因組計(jì)劃,60年代初，美國(guó)總統(tǒng)Kennedy提出兩個(gè)科學(xué)計(jì)劃： 登月計(jì)劃 攻克腫瘤計(jì)劃 人類遺傳信息的復(fù)雜性,人類基因組計(jì)劃 (HGP，Human Genome Project) 目標(biāo)：整體上破解人類遺傳信息的奧秘,為什么提出HGP？,生命活動(dòng)三

2、要素：物質(zhì)、能量、信息,DNA: 遺傳物質(zhì)(遺傳信息的載體) 雙螺旋結(jié)構(gòu) A, C, G, T四種基本字符的復(fù)雜文本 基因（Gene）：具有遺傳效應(yīng)的DNA分子片段,DNA、基因、基因組,基因組(Genome)：包含細(xì)胞或生物體全套的遺傳信息的全部 遺傳物質(zhì)。原核生物(細(xì)菌、病毒等) 真核生物(真菌、植物、動(dòng)物等),人類基因組： 3.2109 bp,基因組 一個(gè)物種中所有基因的整體組成,back,人類基因組計(jì)劃準(zhǔn)備用15年時(shí)間，投入30億美元，完成人類全部24條染色體的3109脫氧核苷酸對(duì)(bp)的序列測(cè)定，主要任務(wù)包括作圖(遺傳圖譜、物理圖譜的建立及轉(zhuǎn)錄圖譜的繪制)、測(cè)序和基因識(shí)別。其中還包

3、括模式生物(如大腸桿菌、酵母、線蟲、小鼠等)基因組的作圖和測(cè)序，以及信息系統(tǒng)的建立。作圖和測(cè)序是基本的任務(wù)，在此基礎(chǔ)上解讀和破譯生物體生老病死以及和疾病相關(guān)的遺傳信息,back,HGP的 歷史回顧,1984.12 猶他州阿爾塔組織會(huì)議，初步研討測(cè)定人類整個(gè)基 因組DNA序列的意義 1985 Dulbecco在Science撰文 “腫瘤研究的轉(zhuǎn)折點(diǎn):人 類基因組的測(cè)序” 美國(guó)能源部(DOE)提出“人類基因組計(jì)劃”草案 1987 美國(guó)能源部和國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）聯(lián)合為“人類 基因組計(jì)劃”下?lián)軉?dòng)經(jīng)費(fèi)約550萬(wàn)美元 1989 美國(guó)成立“國(guó)家人類基因組研究中心”，Watson擔(dān)任 第一任主任 19

4、90.10 經(jīng)美國(guó)國(guó)會(huì)批準(zhǔn)，人類基因組計(jì)劃正式啟動(dòng),James Watson,Walter Gilbert,第一個(gè)自由生物體流感嗜血菌(H. inf)的全基因組測(cè)序完成 1996 完成人類基因組計(jì)劃的遺傳作圖 啟動(dòng)模式生物基因組計(jì)劃,H.inf全基因組,Saccharomyces cerevisiae 釀酒酵母,Caenorhabditis elegans 秀麗線蟲,1997 大腸桿菌(E.coli)全基因組測(cè)序完成 1998 完成人類基因組計(jì)劃的物理作圖 開始人類基因組的大規(guī)模測(cè)序 Celera公司加入，與公共領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng) 啟動(dòng)水稻基因組計(jì)劃 1999.7 第5屆國(guó)際公共領(lǐng)域人類基因組測(cè)序會(huì)議，

5、加快測(cè)序速度,大腸桿菌及其全基因組,水稻基因組計(jì)劃,2001年2月15日Nature封面,2001年2月16日Science封面,At the White House on June 26, Francis Collins (r), Director of the National Human Genome Research Institute, President Clinton, and J. Craig Venter, President of Celara Genomics, lauded the thousands of scientists who contributed to t

6、he genome sequence.,1999.7 第5屆國(guó)際公共領(lǐng)域人類基因組測(cè)序會(huì)議，加快測(cè)序速度 2000 Celera公司宣布完成果蠅基因組測(cè)序 國(guó)際公共領(lǐng)域宣布完成第一個(gè)植物基因組擬南芥全基 因組的測(cè)序工作 2000.6.26 公共領(lǐng)域和Celera公司同時(shí)宣布完成人類基因組工作草圖 2001.2.15 Nature刊文發(fā)表國(guó)際公共領(lǐng)域結(jié)果 2001.2.16 Science刊文發(fā)表Celera公司及其合作者結(jié)果,Drosophila melanogaster 果蠅,Arabidopsis thaliana 擬南芥,HGP的最初目標(biāo)通過(guò)國(guó)際合作，用15年時(shí)間(19902005)至少

7、投入30億美元，構(gòu)建詳細(xì)的人類基因組遺傳圖和物理圖 ，確定人類DNA的全部核苷酸序列，定位約10萬(wàn)基因，并對(duì)其它生物進(jìn)行類似研究。 4張圖： HGP的終極目標(biāo) 闡明人類基因組全部DNA序列； 識(shí)別基因； 建立儲(chǔ)存這些信息的數(shù)據(jù)庫(kù)； 開發(fā)數(shù)據(jù)分析工具； 研究HGP實(shí)施所帶來(lái)的倫理、法律和社會(huì)問(wèn)題。,遺傳圖,物理圖,序列圖,轉(zhuǎn)錄圖,遺傳圖譜（genetic map）又稱連鎖圖譜(linkage map)，它是以具有遺傳多態(tài)性（在一個(gè)遺傳位點(diǎn)上具有一個(gè)以上的等位基因，在群體中的出現(xiàn)頻率皆高于1%）的遺傳標(biāo)記為“路標(biāo)”，以遺傳學(xué)距離（在減數(shù)分裂事件中兩個(gè)位點(diǎn)之間進(jìn)行交換、重組的百分率，1%的重組率稱為

8、1cM）為圖距的基因組圖。遺傳圖譜的建立為基因識(shí)別和完成基因定位創(chuàng)造了條件。,遺傳圖譜,遺傳連鎖圖：通過(guò)計(jì)算連鎖的遺傳標(biāo)志之間的重組頻率，確定它們的相對(duì)距離，一般用厘摩（cM，即每次減數(shù)分裂的重組 頻率為1%） 表示。,back,物理圖譜,物理圖譜（physical map）是指有關(guān)構(gòu)成基因組的全部基因的排列和間距的信息，它是通過(guò)對(duì)構(gòu)成基因組的DNA分子進(jìn)行測(cè)定而繪制的。繪制物理圖譜的目的是把有關(guān)基因的遺傳信息及其在每條染色體上的相對(duì)位置線性而系統(tǒng)地排列出來(lái)。,1998 年完成了具有52,000個(gè)序列標(biāo)簽位點(diǎn)(STS)，并覆蓋人類基因組大部分區(qū)域的連續(xù)克隆系的物理圖譜。,敲碎基因組，分析研究?jī)?nèi)

9、容所處的染色體位置,細(xì)菌人工染色體,80,300 kb,）,酵母人工染色體,（數(shù)百,2000,kb,中心粒,一對(duì)緊密,一對(duì)相鄰,染色體圖,（,）,back,轉(zhuǎn)錄圖譜,轉(zhuǎn)錄圖譜是在識(shí)別基因組所包含的蛋白質(zhì)編碼序列的基礎(chǔ)上繪制的結(jié)合有關(guān)基因序列、位置及表達(dá)模式等信息的圖譜。,通過(guò)定位克隆技術(shù)尋找疾病基因的過(guò)程,back,序列圖譜,隨著遺傳圖譜和物理圖譜的完成，測(cè)序就成為重中之重的工作。DNA序列分析技術(shù)是一個(gè)包括制備DNA片段化及堿基分析、DNA信息翻譯的多階段的過(guò)程。通過(guò)測(cè)序得到基因組的序列圖譜,大規(guī)?；蚪M測(cè)序,大規(guī)模測(cè)序基本策略,逐個(gè)克隆法：對(duì)連續(xù)克隆系中排定的BAC克隆逐個(gè)進(jìn)行亞克隆測(cè)序并

10、進(jìn)行組裝（公共領(lǐng)域測(cè)序計(jì)劃） 全基因組鳥槍法：在一定作圖信息基礎(chǔ)上，繞過(guò)大片段連續(xù)克隆系的構(gòu)建而直接將基因組分解成小片段隨機(jī)測(cè)序，利用超級(jí)計(jì)算機(jī)進(jìn)行組裝（美國(guó)Celera公司）,運(yùn)用計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行序列拼接,back,人類基因組,人類基因組的組成,線粒體基因組(16.6kb),細(xì)胞核基因組(3200Mb),基因外序列,基因和基因有關(guān)序列,約10%,約90%,專一或中等重復(fù)序列,Non-coding DNA,假基因,內(nèi)含子,基因片段,10%,90%,專一的或低 拷貝數(shù)序列,中度至高度重復(fù)序列,2030%,7080%,分散重復(fù)序列,串聯(lián)重復(fù)序列/ 成簇重復(fù)序列,約60%,約40%,蛋白編碼 基因,r

11、RNA 基因,tRNA 基因,Coding DNA,人類基因組構(gòu)成24條染色體和線粒體 /mapview/map_search.cgi?taxid=9606,基因識(shí)別,基因識(shí)別（gene identification）是HGP的重要內(nèi)容之一，其目的是識(shí)別全部人類的基因。 基因識(shí)別包括： 識(shí)別基因組編碼區(qū) 識(shí)別基因結(jié)構(gòu) 基因識(shí)別目前常采用的有二種方法： 從基因組序列中識(shí)別那些轉(zhuǎn)錄表達(dá)的DNA片段 從cDNA文庫(kù)中挑取并克隆。,人類基因組計(jì)劃的實(shí)施意義,人類基因組計(jì)劃為我們研究生物信息的組織、結(jié)構(gòu)、遺傳、表達(dá)帶來(lái)了極大的方便，使人類對(duì)自身有一個(gè)根

12、本的了解。 人類是最高級(jí)、最復(fù)雜、最重要的生物，如果搞清楚人類基因組，那么再研究其它的生物就容易得多。 研究多種模式生物基因組將有助于研究地球生物的進(jìn)化史。,基因變異與疾病,基因組多態(tài)性,又一次成功！ 水稻基因研究,面對(duì)堆積如山的生物學(xué)數(shù)據(jù),HGP帶來(lái)的科學(xué)挑戰(zhàn),隨著實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和可利用信息急劇增加，信息的管理和分析成為HGP的一項(xiàng)重要的工作,發(fā)現(xiàn)生物學(xué) 規(guī)律，,解讀生物 遺傳密碼,認(rèn)識(shí)生命的本質(zhì),研究基因組數(shù)據(jù) 之間的關(guān)系,分析現(xiàn)有的 基因組數(shù)據(jù),利用數(shù)學(xué)模型 和人工智能技術(shù),各學(xué)科參與、協(xié)作：生命科學(xué)、數(shù)學(xué)、物理學(xué)、化學(xué)、計(jì)算機(jī) 科學(xué)、材料科學(xué)以及倫理、法律等社會(huì)科學(xué) 首要科學(xué)問(wèn)題 如何找到記

13、載在基因組DNA一維結(jié)構(gòu)上控制生命時(shí)間、空間 的調(diào)控信息的編碼方式和調(diào)節(jié)規(guī)律。 應(yīng)用數(shù)學(xué)、復(fù)雜系統(tǒng)理論、信息論、非線性科學(xué) 催生生物信息學(xué)、計(jì)算生物學(xué) DNA芯片技術(shù) 交叉性技術(shù)領(lǐng)域：物理學(xué)、微電子信息技術(shù)、生化技術(shù)、信 息技術(shù) 結(jié)構(gòu)生物學(xué) 前沿領(lǐng)域之一：生物物理學(xué)、生物化學(xué)、晶體學(xué)、波譜學(xué)、 光譜學(xué)以及X射線晶體衍射技術(shù)、核磁共振技術(shù),生命信息的組織、 傳遞、表達(dá),物理,化學(xué),分子 生物學(xué),遺傳學(xué),信息技術(shù),功能基因組學(xué),HGP即將完成，我們即將進(jìn)入“后基因組學(xué)”(post-genomics)時(shí)代 基因組學(xué)研究重心已開始從揭示生命的所有遺傳信息轉(zhuǎn)移到在分子整體水平對(duì)功能的研究上,即功能基因組

14、學(xué)（functional genomics） 功能基因組的任務(wù)是 進(jìn)行基因組功能注釋（Genome annotation） 認(rèn)識(shí)基因與疾病的關(guān)系 掌握基因的產(chǎn)物及其在生命活動(dòng)中的作用,功能基因組學(xué)的研究?jī)?nèi)容,進(jìn)一步識(shí)別基因，識(shí)別基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控信息，分析遺傳語(yǔ)言。 注釋所有基因產(chǎn)物的功能，這是目前基因組功能注釋的主要層次。 研究基因的表達(dá)調(diào)控機(jī)制，研究基因在生物體代謝途徑中的地位，分析基因、基因產(chǎn)物之間的相互作用關(guān)系，繪制基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖。 比較基因組學(xué)研究，在基因組水平對(duì)各個(gè)生物進(jìn)行對(duì)照比較，可以揭示生命的起源和進(jìn)化、發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)功能。,人類基因組與其它生物基因組比較,例：人與鼠染色體的差別,后基因

15、組時(shí)代,生物信息學(xué)與新藥研制,未來(lái)的藥物研究過(guò)程將是基于生物信息知識(shí)挖掘的過(guò)程,數(shù)據(jù)處理和 關(guān)聯(lián)分析,發(fā)現(xiàn)藥物 作用對(duì)象,確定靶目標(biāo) 分子,針對(duì)靶目標(biāo) 進(jìn)行合理的 藥物設(shè)計(jì),生物信息學(xué)與疾病檢測(cè),基因組計(jì)劃產(chǎn)生的基因及基因多態(tài)性數(shù)據(jù)與臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果之間的關(guān)系需要利用生物信息學(xué)的方法去分析、去揭示 根據(jù)這樣的分析結(jié)果，科學(xué)家能夠更準(zhǔn)確地了解疾病產(chǎn)生的根本原因，更精確地預(yù)測(cè)某個(gè)人患癌癥、糖尿病或者心臟病的可能性，從而徹底改變我們?cè)\斷、治療和預(yù)防疾病的方式,蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的研究,蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),蛋白質(zhì)序列,蛋白質(zhì)功能關(guān)系,基因組計(jì)劃的不斷推進(jìn)，其結(jié)果不僅導(dǎo)致DNA序列數(shù)據(jù)的迅速增長(zhǎng)，也導(dǎo)致蛋白質(zhì)

16、序列數(shù)據(jù)的迅速增長(zhǎng)。 生物信息學(xué)在蛋白組學(xué)研究中的主要任務(wù)是產(chǎn)生和分析蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，并將結(jié)構(gòu)知識(shí)應(yīng)用于生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等生命科學(xué)領(lǐng)域。 蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是合理藥物分子設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是蛋白質(zhì)工程的基礎(chǔ)。,基于生物信息學(xué)的新藥設(shè)計(jì),生物信息學(xué),研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能關(guān)系,研究蛋白質(zhì)的進(jìn)化問(wèn)題， 研究不同蛋白質(zhì)之間的進(jìn)化關(guān)系,研究蛋白質(zhì)的性質(zhì),新的生物學(xué)研究模式的出發(fā)點(diǎn)應(yīng)該是理論的?？茖W(xué)家將從理論推測(cè)出發(fā)，然后再返回到實(shí)驗(yàn)中去，追蹤或驗(yàn)證這些理論假設(shè)。生物學(xué)家不僅必須成為計(jì)算機(jī)學(xué)者，而且也要改變他們研究生命現(xiàn)象的途徑。 W. Gilbert, Towards A Paradigm Shift in Biology, Nature, 349(1991)99,傳統(tǒng)生物學(xué)：實(shí)驗(yàn)科學(xué) 現(xiàn)代生物學(xué)的發(fā)展：