1、骨代謝標(biāo)志物的臨床應(yīng)用 浙江省人民醫(yī)院 骨質(zhì)疏松診療中心 應(yīng) 奇 峰,Contents,骨質(zhì)疏松的概況 骨質(zhì)疏松的診斷與治療 骨代謝標(biāo)志物 骨代謝標(biāo)志物概況 骨代謝標(biāo)志物檢測的臨床應(yīng)用 骨質(zhì)疏松癥的治療監(jiān)測 骨折風(fēng)險的風(fēng)險評估 骨代謝標(biāo)志物檢測方法,Contents,骨質(zhì)疏松的概況 骨質(zhì)疏松的診斷與治療 骨代謝標(biāo)志物 骨代謝標(biāo)志物概況 骨代謝標(biāo)志物檢測的臨床應(yīng)用 骨質(zhì)疏松癥的治療監(jiān)測 骨折風(fēng)險的風(fēng)險評估 骨代謝標(biāo)志物檢測方法,骨骼結(jié)構(gòu),結(jié)構(gòu): 骨小梁為濃密的同質(zhì)網(wǎng)絡(luò),骨質(zhì)疏松過程: 礦物質(zhì)缺乏對骨小梁的影響10倍于對骨皮質(zhì)的影響,骨質(zhì)疏松癥定義 一種全身骨代謝障礙的疾病，其實質(zhì)為 骨組織顯微結(jié)

2、構(gòu)受損 骨礦成分比例減少 骨質(zhì)變薄，骨小梁數(shù)量減少 導(dǎo)致 骨脆性增加，骨折風(fēng)險升高 臨床表現(xiàn) 患者髖部、脊柱、腕部易骨折 與年齡相關(guān)，女性多發(fā)于男性,骨質(zhì)疏松癥的定義,骨量的年齡變化曲線,0,10,20,30,40,50,0,10,20,30,40,50,60,70,80,骨量,年齡,最大骨密度,更年期,老年,青春期,發(fā)育期,退化期,更年期之前很早女性的骨量已經(jīng)比男性要低 通常 男性的最大骨密度要比女性高30-50% 一般女性只需丟失男性骨量的一半就可形成骨質(zhì)疏松。而女性的骨丟失率也較男性為高,男性,女性,骨質(zhì)疏松癥的 發(fā)病率已在世 界常見多發(fā)病 中躍居到第七位！,骨質(zhì)疏松癥是一種靜態(tài)疾?。?

3、發(fā)生骨折前的一些非特異性癥狀常常被忽視:如腰背痛 大多數(shù)病例是在骨折后被診斷的 ，相關(guān)的并發(fā)癥大多為骨折，這一點極大地提高了醫(yī)療費用。早期診斷能夠幫助減少醫(yī)療經(jīng)費。 骨質(zhì)疏松癥是一個全球問題：隨著人口數(shù)量和人均壽命的增加這個問題越來越嚴(yán)重，根據(jù)WHO的顯示，骨質(zhì)疏松癥是繼心血管疾病后第二大醫(yī)療問題。 醫(yī)療費用:,Source: 1 NOF Homepage () , 2Boggs (2002) Decision Resource, Inc,骨質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重性,全球骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué),發(fā)病人群:2000年全世界60歲以上男性和女性有3.5億人患病2025年全世界60歲以上男

4、性和女性有6.5億人患病 骨折風(fēng)險：女性發(fā)生骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險30-40%.男性發(fā)生骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險13% 骨質(zhì)疏松的診斷：在美國1000萬人診斷為骨質(zhì)疏松癥（200萬是男性）3400萬已經(jīng)出現(xiàn)骨質(zhì)丟失（風(fēng)險人群）（50歲以上占55）美國每年有150萬人發(fā)生骨折在歐洲1500萬女性被診斷 日本5 00萬女性被診斷,中國骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué),主要發(fā)病人群：45歲以上的絕經(jīng)婦女，60歲以上的老年人 臨床表現(xiàn)：疼痛 、駝背 、呼吸功能下降 、骨折 我國老年人口1.34億，每年以3.2%的速度增加，60歲以上人口占總?cè)丝?0%以上 我國骨質(zhì)疏松癥病人近8800萬，其中50歲以上骨質(zhì)疏松患者約有6900萬。

5、每年引起的醫(yī)療費用高達(dá)150億元人民幣,Contents,骨質(zhì)疏松的概況 骨質(zhì)疏松的診斷與治療 骨代謝標(biāo)志物 骨代謝標(biāo)志物概況 骨代謝標(biāo)志物檢測的臨床應(yīng)用 骨質(zhì)疏松癥的治療監(jiān)測 骨折風(fēng)險的風(fēng)險評估 骨代謝標(biāo)志物檢測方法,骨質(zhì)疏松癥的診斷方法,X線檢查 骨密度（BMD）測定 鈣、鎂、磷檢測 骨代謝標(biāo)志物（吸收、合成、轉(zhuǎn)換）檢測 -Crosslaps （I型膠原羧基端肽特殊序列 ,-膠原降解產(chǎn)物） total P1NP （總I型膠原氨基端前肽） N-MID Osteocalcin （ N 端骨鈣素 ） 25-OH維生素D3 其它指標(biāo)檢測 甲狀旁腺素、睪酮、雌二醇、性激素結(jié)合球蛋白 尿吡啶啉、骨堿性

6、磷酸酶,骨密度檢測是診斷骨質(zhì)疏松的“金標(biāo)準(zhǔn)”,BMD: T-value; standard deviation BMD of a reference collective young women aged 30 (so called T-Score),骨質(zhì)疏松癥的治療方法,抗骨吸收治療 二膦酸鹽 激素代替療法（HRT） 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs） 降鈣素 促骨形成治療 PTH 鍶鹽,骨質(zhì)疏松治療方法抗吸收治療,二磷酸鹽化合物: 二屈磷酸鹽/利賽磷酸鹽可降低椎骨骨折的風(fēng)險30-50% 伊班磷酸鹽只需每月口服一次或每三月靜脈注射一次 激素替代治療 (HRT): 觀察性研究提示HRT治療可

7、以大大降低絕經(jīng)期婦女股股與椎骨的骨折風(fēng)險 選擇性雌二醇受體調(diào)節(jié)劑 (SERMs): 雷洛昔芬:可降低椎骨骨折風(fēng)險40 可最大幅度的降低絕經(jīng)期婦女骨折風(fēng)險，同時減少對乳房和子宮內(nèi)膜的不良影響 降鈣素 自然合成的參與骨吸收代謝的非性激素 BMD顯示降鈣素可以降低絕經(jīng)期五年以上婦女的腰椎骨折風(fēng)險,骨質(zhì)疏松治療方法合成代謝治療,特立帕肽: 人工注射人體甲狀旁腺激素，調(diào)節(jié)骨骼的鈣磷代謝，以降低絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松婦女的骨折風(fēng)險 雷諾酸腮: 增加骨合成并可降低骨破壞的新型合成代謝藥物，可以增加骨礦物質(zhì)密度，且降低椎骨骨折風(fēng)險,Contents,骨質(zhì)疏松的概況 骨質(zhì)疏松的診斷與治療 骨代謝標(biāo)志物 骨代謝標(biāo)志物概況

8、 骨代謝標(biāo)志物檢測的臨床應(yīng)用 骨質(zhì)疏松癥的治療監(jiān)測 骨折風(fēng)險的風(fēng)險評估 骨代謝標(biāo)志物檢測方法,骨轉(zhuǎn)換評價指標(biāo) 骨形成標(biāo)志物 骨吸收的標(biāo)志物 骨轉(zhuǎn)換的標(biāo)志物 與骨轉(zhuǎn)化有關(guān)的激素 25-羥基維生素D3,血清學(xué)檢測項目分類,用于原發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松檢測 骨標(biāo)志物種類,2 個階段:骨吸收與骨形成 代謝骨的重塑循環(huán),-CrossLaps 是骨的重吸收指標(biāo),P1NP 是 骨的合成代謝指標(biāo),P1NP(總骨1型前膠原氨基端延長肽),90%的骨基質(zhì)是由I型膠原質(zhì)組成的 ，I型原骨膠原有N-（氨基）和C-（羧基）延長端 在前膠原轉(zhuǎn)變?yōu)槟z原纖維質(zhì)期間，它們被特異的蛋白酶去除，繼而形成骨基質(zhì)。 每合成一個膠原分子，

9、就會有一個分子的PINP產(chǎn)生， 因而PINP(I型原骨膠原-N端前肽)成了I型膠原質(zhì)沉積的特異性標(biāo)志物，因此可定義為一個具有真正意義的骨形成標(biāo)志物。 在I型纖維原細(xì)胞構(gòu)造期間，PINP被釋放入細(xì)胞內(nèi)部，最終進(jìn)入血液。,Elecsys P1NP骨形成指標(biāo),優(yōu)勢 無晝夜節(jié)律 與食物攝取無關(guān) 骨骼高度特異性 穩(wěn)定的分子結(jié)構(gòu) Elecsys全自動檢測,利益 個體差異小 可在任何時間采取血樣 不受其他器官組織干擾 可重復(fù)性佳 檢測可靠，界面友好,-Cross Laps I型膠原羧基端肽特殊序列,-Cross Laps是骨重建過程中I型膠原被降解后釋放入血的片斷 -Cross Laps從腎臟排出。,-Cr

10、ossLaps受晝夜節(jié)律影響而變化,Wichers M, et al.; Clin Chem 1999;45:1858-1860,40個正常人的CTX晝夜節(jié)律變換,-CrossLaps受進(jìn)食影響而變化,一 骨鈣素的組成： 骨鈣素是骨基質(zhì)中最重要的一種特異性非膠原蛋白，其與骨鈣的結(jié)合作用依賴于VitaminK。 骨鈣素分子含49個氨基酸，分子量5800D。 二 骨鈣素的合成與代謝： 在骨合成中，成骨細(xì)胞產(chǎn)生骨鈣素，此過程依賴于VitaminK，同時VitaminD3有促進(jìn)產(chǎn)生骨鈣素的作用。 成牙質(zhì)細(xì)胞、肥大軟骨細(xì)胞也可產(chǎn)生，血小板也含有，完整的BGP來自成骨細(xì)胞 骨鈣素產(chǎn)生后一部分吸收進(jìn)入骨基質(zhì)

11、，另一部分釋放進(jìn)入外周血。 三 骨鈣素的生理作用： 維持正常骨礦化、抑制異常羥基磷灰石結(jié)晶形成,N-MID Osteocalcin （骨鈣素）,一 PTH的合成： 甲狀旁腺素由甲狀旁腺合成并分泌入血流中。完整的PTH由一條肽鏈組成，含84個氨基酸，分子量為9.5KD。 二 PTH的生理作用： 增加血鈣 促進(jìn)骨吸收 促進(jìn)腎臟重吸收鈣、增加磷排泄 促進(jìn)腸鈣吸收 促進(jìn)1,25(OH)2D3的產(chǎn)生,PTH (甲狀旁腺多肽激素),25-羥基維生素D3的合成,維生素D為一種脂溶性甾體激素前體，當(dāng)皮膚暴露于陽光下時產(chǎn)生或者由食物直接提供（主要是蛋黃、魚油和植物）。維生素D無生物活性，必須在肝臟和腎臟經(jīng)過兩步

12、連續(xù)的羥基化過程成為有生物活性的1,25二羥基維生素D。 循環(huán)中的25羥基維生素D的半衰期為2-3周。 血清中檢測出來的95以上的25羥基維生素D為25羥基維生素D3，而只有服用了維生素D2補(bǔ)充劑的患者，25羥基維生素D2才能達(dá)到檢測水平。,維生素 D3的合成,1000 : 1,維持鈣的動態(tài)平衡(血鈣和磷酸鹽水平) 提高從小腸中的鈣攝取量 骨骼的礦物化 調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng) 抑制細(xì)胞分裂 促進(jìn)細(xì)胞分化,維生素 D3 的生理功能,Contents,骨質(zhì)疏松的概況 骨質(zhì)疏松的診斷與治療 骨標(biāo)志物 骨標(biāo)志物概況 骨代謝標(biāo)志物檢測的臨床應(yīng)用 骨質(zhì)疏松癥的治療監(jiān)測 骨折風(fēng)險的風(fēng)險評估 骨代謝標(biāo)志物檢測方法,Co

13、ntents,骨質(zhì)疏松的概況 骨質(zhì)疏松的診斷與治療 骨標(biāo)志物 骨標(biāo)志物概況 骨代謝標(biāo)志物檢測的臨床應(yīng)用 骨質(zhì)疏松癥的治療監(jiān)測 骨折風(fēng)險的風(fēng)險評估 骨標(biāo)志物檢測方法,治療監(jiān)控： 1、治療開始后3個月即可監(jiān)測療效 2、鑒別服藥不規(guī)范和未服藥的患者 3、鑒別療效差的患者,骨代謝標(biāo)志物的臨床應(yīng)用,骨代謝標(biāo)志物在治療開始后3個月就可以提供治療成功的信息用BMD評估治療的效果需要在大約在治療開始后兩年 骨代謝標(biāo)志物 vs BMD,合成代謝治療三個月后P1NP即可判斷治療效果治療監(jiān)測：,合成治療： 用Teriparatide 治療的病人在開始治療后3個月總P1NP即顯示150的增加。 總P1NP增加超過40

14、就 表明合成治療是成功的。 抗再吸收治療： 用雙膦酸鹽Alendronate治療的病人總P1NP下降，骨形成標(biāo)志物下降，表明骨轉(zhuǎn)換正常，這個治療是成功的。 對于抗再吸收治療骨形成標(biāo)志物和和骨再吸收標(biāo)志物均下降?？侾1NP下降超過40就 表明抗再吸收治療是成功的。,用P1NP監(jiān)測治療,抗再吸收治療三個月后-CrossLaps即可判斷治療效果治療監(jiān)測：,期望值：3個月后從基礎(chǔ)值至少降低35-55%,抗再吸收治療：用二膦酸鹽治療的患者在開始治療后的前3周-CrossLaps明顯下降。 突然停止治療后依從性差的患者情況（.），會導(dǎo)致-CrossLaps即刻升高，表明骨標(biāo)志物敏感性高。 對治療有反應(yīng)的患

15、者（）骨標(biāo)志物維持在低水平上。 而對治療無反應(yīng)的患者（-）或從未接受治療的患者則停留在基線水平上。 -CrossLaps從基線水平下降35-55%，表示治療成功（IOF推薦5）,研究證實大多數(shù)治療是有效的，真正的治療失敗比較少見。然而，對療效差可能由于以下原因造成： 依從性差 其他原因 吸收不良 酒精中毒 活動受限 糖皮質(zhì)激素治療 甲亢 骨標(biāo)志物在治療早期就能鑒別出這些患者，做適當(dāng)?shù)臋z查，預(yù)防骨折。骨標(biāo)志物更好地鑒別療效差的患者，從而優(yōu)化治療方案。,治療監(jiān)測鑒別療效差的患者,在檢測基礎(chǔ)值后. 12.18.24個月檢測Alendronate治療的婦女血清-CrossLaps濃度，有

16、效結(jié)果的最小臨界值用虛線表示，低于這條線的是治療成功者。 而BMD結(jié)果必須高于臨界線。 由圖中可見，骨標(biāo)志物在治療3個月后大多數(shù)婦女顯示明顯的下降，而BMD在兩年后仍然顯示不一致的結(jié)果。 LSC= 最小有意義變化。LSC是有效結(jié)果的最低要求。,治療監(jiān)控中的骨標(biāo)志物和BMD比較 治療監(jiān)測:,17 postmenopausal women treated with 1 mg Estradiol / 50 g Norethisteron 26:505-511,骨代謝標(biāo)志物與BMD:HRT6月后-交聯(lián)肽顯示變化,2年后BMD依然無明確變化 治療監(jiān)測,骨質(zhì)疏松患者的治療監(jiān)測流程,診斷骨質(zhì)疏松,開始治療,

17、，檢測標(biāo)志物的基礎(chǔ)值 -CrossLaps-抗再吸收治療 total P1NP-合成代謝治療,3個月后監(jiān)測骨標(biāo)志物total P1NP或-CrossLaps,抗再吸收治療后 -CrossLaps明顯下降（大于35-55%）,合成代謝治療后 total P1NP明顯上升（大于40%）,抗再吸收治療后-CrossLaps 無明顯降低,合成代謝治療后 total P1NP無明顯升高,維持目前治療，繼續(xù)監(jiān)控， 每隔6-12個月一次,詢問依從性、胃腸道副作用，必要時調(diào)整治療方案,治療前基礎(chǔ)值，治療后3個月，之后每612個月監(jiān)控一次,至少下降 20%40%,抗吸收治療,骨轉(zhuǎn)換 標(biāo)志物,N-MID Oste

18、ocalcin,治療前基礎(chǔ)值，治療后6個月，之后每612個月監(jiān)控一次 治療前基礎(chǔ)值，治療后3個月，之后每612個月監(jiān)控一次,至少下降 40 至少增加 40,抗吸收治療 合成代謝治療,骨形成 標(biāo)志物,total P1NP,治療前基礎(chǔ)值，治療后3個月，每612個月監(jiān)控一次,至少下降 3555,抗吸收治療,骨吸收 標(biāo)志物,-CrossLaps,檢測間隔,期望值,治療,類型,Elecsys ,骨代謝標(biāo)志物的臨床應(yīng)用和使用建議（IOF）,Contents,骨質(zhì)疏松的概況 骨質(zhì)疏松的診斷與治療 骨標(biāo)志物 骨標(biāo)志物概況 骨代謝標(biāo)志物檢測的臨床應(yīng)用 骨質(zhì)疏松癥的治療監(jiān)測 骨折風(fēng)險的風(fēng)險評估 骨標(biāo)志物檢測方法,

19、血清標(biāo)志物增高的婦女比正?；蛳陆档墓菢?biāo)志物婦女前臂骨質(zhì)丟失更加嚴(yán)重,骨代謝標(biāo)志物濃度增加與骨質(zhì)丟失相關(guān) 預(yù)后評估,BMD與末端交聯(lián)肽的關(guān)系 預(yù)后評估,Source: Roche 2000,CrossLaps與BMD降低成線性關(guān)系,骨代謝標(biāo)志物聯(lián)合其他因素能夠更好評估骨折風(fēng)險 預(yù)后評估,IOF已經(jīng)發(fā)布了骨標(biāo)志物和骨折預(yù)報的建議，骨吸收標(biāo)志物（例如，Elecsys-CrossLaps高于絕經(jīng)前范圍2個標(biāo)準(zhǔn)差） 高濃度表明增加骨質(zhì)疏松骨折大約2倍，Elecsys -CrossLaps是Elecsys骨標(biāo)志物組合中首選的風(fēng)險評估標(biāo)志物。,低BMD 預(yù)先骨折 高-CrossLaps 低BMD,高-CrossLaps 預(yù)先骨折，高-CrossLaps 低BMD，預(yù)先骨折 所有結(jié)果均高 相應(yīng)風(fēng)險 骨再吸收標(biāo)志物-CrossLaps是一個鑒定骨折風(fēng)險的有用的指標(biāo)。 6580歲婦女10年的髖骨骨折的風(fēng)險明顯增加。,治療后-CrossLaps下降45相應(yīng)的骨折風(fēng)險減少7 實線表示隨著-CrossLaps的下降骨折風(fēng)險減少 對照組（虛線）也由所下降但只是輕度的下降。對照組的輕度下降是由于病人服用的是維