1、1,臨床試驗設(shè)計 Clinical Trial Design,2,臨床試驗 指任何一種在人體中進(jìn)行的有計劃的試驗，目的是尋求在相同條件下，對未來病人的最合適的治療方法。這種治療方法可以是藥物、手術(shù)、化療、以及各種類型的醫(yī)療指導(dǎo)以及醫(yī)療護(hù)理方法等。,3,特點： 倫理學(xué)的問題 公正、尊重人格、力求使受試者最大限度受益和盡可能避免受到損害。因此，臨床試驗需要得到有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門及所在單位倫理委員會的批準(zhǔn)，以及受試者對象或家屬、監(jiān)護(hù)人的知情同意。 心理學(xué)問題受試者的主觀情緒、心理作用、精神狀態(tài)會對研究結(jié)果產(chǎn)生偏性 ，因此盲法的應(yīng)用具有重要的意義 依從性問題處理的非標(biāo)準(zhǔn)化等也會對研究產(chǎn)生很大的影響。

2、因此，在臨床試驗中，需要對病人提出一些要求，取得研究對象的合作，以保證研究的順利進(jìn)行，因此，要求病人有依從性。,4,臨床試驗與臨床治療不同，臨床治療是根據(jù)每一位患者的具體情況制定治療方案，目的是使病人治愈。而臨床試驗是為了探索新的治療方案或藥物是否安全、有效，所以對所有的研究對象采用統(tǒng)一的試驗方案。所有接受試驗者均按同一方案治療或處理，不得因人而異，以避免產(chǎn)生偏性，影響觀察結(jié)果。,5,表7.1 新藥臨床研究與一般藥物治療的區(qū)別,6,7,臨床研究設(shè)計的基本原則 隨機(jī)化原則: 簡單隨機(jī)法、分層隨機(jī)法、隨機(jī)區(qū)組法 對照原則: 自身對照、隨機(jī)同期對照、歷史對照、非隨機(jī)同期對照、配對對照、安慰劑對照等

3、盲法原則： 單盲試驗：受試者 雙盲試驗：受試者和觀察者 三盲：受試者、觀察者、數(shù)據(jù)處理者,8,分層原則: 1）選擇疾病的危險因素或其并發(fā)癥作為分層因素； 2）選擇對疾病預(yù)后有明顯影響的因素進(jìn)行分層； 3）遵守最小化的分層原則，即控制分層因素，否則分層過多導(dǎo)致分組過度分散,9,第二節(jié) 新藥臨床試驗及評價,10,一、新藥臨床試驗管理規(guī)范 藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷疾病，調(diào)節(jié)人體生理機(jī)能，并規(guī)定適應(yīng)癥、用法、用量的物質(zhì)，包括有中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清疫苗、血液制品和診斷藥品等 新藥系指我國從未生產(chǎn)過的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增

4、加藥的適應(yīng)癥、或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理,11,12,13,14,新藥臨床研究是指在完成一系列臨床前的研究內(nèi)容，包括制備工藝、理化性質(zhì)、純度、檢驗方法、處方篩選、劑型、穩(wěn)定性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥理、毒理、動物藥代動力學(xué)等研究后，向衛(wèi)生行政部門申請并獲準(zhǔn)的以人（包括病人和健康者）為受試對象，在一定條件下，科學(xué)考察和評價新藥對特定疾病的治療或預(yù)防、診斷的有效性及安全性進(jìn)行評價的過程,15,二、新藥臨床試驗的分期 I期臨床試驗 進(jìn)行初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝過程，為制定給藥方案提供依據(jù)。要求參加試驗組的人數(shù)不得少于20人。 II期臨床試驗 是采用隨機(jī)盲

5、法對照試驗，評價新藥的安全性及有效性，推薦臨床給藥劑量。要求試驗組的病人數(shù)不少于100人。 III期臨床試驗 擴(kuò)大多中心臨床試驗，應(yīng)遵循隨機(jī)對照原則，進(jìn)一步評價藥物的有效性和安全性，要求試驗組人數(shù)不少于300人。 IV期臨床試驗 新藥上市后的監(jiān)測。在廣泛使用的條件下考察療效和不良反應(yīng)，特別是罕見的不良反應(yīng)。要求試驗組人數(shù)不少于300人。,16,臨床研究中涉及到的試驗方案、受試者權(quán)益保障、各研究人員的職責(zé)、結(jié)果的記錄與報告 統(tǒng)計分析與數(shù)據(jù)處理試驗藥品的管理、臨床試驗的質(zhì)量保證、多中心試驗等都有明確的要求和規(guī)定,17,三、臨床試驗方案 臨床試驗方案（protocol）是指導(dǎo)所有參與臨床試驗的研究者

6、如何實施臨床試驗的研究計劃書，也是試驗結(jié)束后進(jìn)行資料統(tǒng)計分析的重要依據(jù)。也是申報新藥的正式文件。每一個研究者必須按照試驗方案所規(guī)定的步驟進(jìn)行診斷、篩選、處理、治療和結(jié)果評判。 試驗方案一般包括：首頁、方案摘要、研究背景、立題依據(jù)、試驗?zāi)康暮湍繕?biāo)、試驗場所、試驗總體設(shè)計、適應(yīng)癥以及納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本含量估計及依據(jù)、治療方案、觀察指標(biāo)、藥品管理制度、臨床試驗步驟、質(zhì)量控制、不良事件、有效性評估、安全性評估、統(tǒng)計分析計劃、倫理學(xué)要求、數(shù)據(jù)管理、資料保存、主要研究者簽名和日期、參加單位等。,18,試驗方案確定后，研究者和統(tǒng)計學(xué)家根據(jù)試驗方案擬訂病例報告表(case report form, CR

7、F)，用以記錄每一位受試者在試驗中的觀察指標(biāo)及相關(guān)信息，病例報告表必須方便記錄和計算機(jī)管理，方便統(tǒng)計分析。 統(tǒng)計學(xué)家根據(jù)試驗方案和病例報告表擬定統(tǒng)計分析計劃書(statistical analysis plan)。 試驗方案、病例報告表和統(tǒng)計分析計劃書是臨床試驗設(shè)計的三個核心文件。,19,四、新藥臨床試驗的評價,20,1齊性檢驗 均衡性，目的在于使試驗組和對照組間應(yīng)具有可比性。通常對于患者的年齡、性別、病程、病情的輕重、中醫(yī)診斷證型等進(jìn)行檢驗。 2療效比較 包括病人的癥狀、體征、化驗檢查結(jié)果的比較；治愈率的比較、平均治愈天數(shù)以及不良反應(yīng)的比較等，根據(jù)數(shù)據(jù)類型選擇合適的統(tǒng)計分析方法 3等效性檢驗

8、 在臨床藥物試驗中，常常需要比較一種新的藥物是否與“標(biāo)準(zhǔn)藥物”具有同等的療效，或能否用一種藥物代替另一種藥物。這種試驗稱之為等效試驗(equivalence trial),21,關(guān)于等效性檢驗,22,在臨床上需要確定一個等效界限值，用表示。當(dāng)新藥的療效與“標(biāo)準(zhǔn)”藥物相比，相差不超過值時，就可認(rèn)為新藥的療效與“標(biāo)準(zhǔn)”藥物是相同的。 因此，在等效檢驗中，無效假設(shè)H0為：兩藥效間的差異在界限之外，即1-2；備擇假設(shè)為：兩藥效間的差異在界限范圍之內(nèi), 1-2。即等效假設(shè)是進(jìn)行兩次單向的假設(shè)檢驗。采用等效檢驗可以減少由于樣本量不足，檢驗效能過低而出現(xiàn)的不拒絕H0：1=2的情況。臨床上，等效界限值應(yīng)該是一

9、個有臨床意義的值，由臨床專家確定。當(dāng)難以確定時，建議采用1/51/2標(biāo)準(zhǔn)差；如果是兩樣本率的比較，建議最大不應(yīng)超過對比組樣本率的1/5。,23,例7.1 為評價雷米普利治療輕、中度原發(fā)性高血壓的療效與安全性，以依那普利作為陽性對照進(jìn)行雙盲臨床試驗。雷米普利組觀察61例，用藥4周后舒張壓下降9.47.3mmHg；依那普利組觀察59例，用藥4周后舒張壓下降9.75.9mmHg。試檢驗雷米普利與依那普利是否等效。 假設(shè)臨床等效界值 =5 mmHg。 假設(shè)檢驗 H0： 和； H1： 和； =0.025 （單側(cè)） 計算： 則： ，單側(cè) P1=0.000014 ,單側(cè) P2=0.000089 經(jīng)兩個單側(cè)檢

10、驗均拒絕H0, 故可以認(rèn)為雷米普利與依那普利對降低舒張壓是等效的 。,24,五、新藥臨床試驗中有關(guān)統(tǒng)計學(xué)的問題,25,根據(jù)GCP規(guī)定，新藥臨床試驗中涉及到的統(tǒng)計學(xué)工作必須由有資格的生物統(tǒng)計學(xué)家具體負(fù)責(zé)，參與整個臨床試驗的研究方案的設(shè)計和臨床試驗資料的統(tǒng)計分析，編寫統(tǒng)計分析計劃書和協(xié)助主研完成臨床試驗的統(tǒng)計分析報告（clinical study report）；提供試驗結(jié)果的統(tǒng)計分析報告和解釋。,26,統(tǒng)計分析應(yīng)包括描述性統(tǒng)計（descriptive statistical analysis）和統(tǒng)計推斷（statistical inference），后者包括假設(shè)檢驗（hypothesis test）和參數(shù)估計（paramemter estimation），一般都列出95%的可信區(qū)間。統(tǒng)計分析中還須考慮脫落病例的影響以及多中心效應(yīng)等。,27,統(tǒng)計分析報告書應(yīng)包括對試驗中資料的收集和整理過程、統(tǒng)計分析方法的選擇及理由、各組病人入選時的基本特征描述及統(tǒng)計檢驗、統(tǒng)計描述、參數(shù)估計、統(tǒng)計檢驗等以及病例組安全性評價 在統(tǒng)計分析時，最好提供意向性分析(intention-to-treat