1、第九章 超敏反應(yīng) 授課要點：理解并熟悉超敏或超敏反應(yīng)概念； 掌握超敏反應(yīng)類型。 變態(tài)反應(yīng)(allergy)一詞是由Von pirquet于1906年首先提出，源自希臘語allos(改變的)和ergon(反應(yīng)) 衍化而來。其原意概括了機體受抗原物質(zhì)作用后所發(fā)生的各種“反應(yīng)性改變”的現(xiàn)象。長期以來，免疫界多采用免疫反應(yīng)一詞來概括機體一切識別和排斥異己物質(zhì)的生物現(xiàn)象，并從臨床醫(yī)學角度出發(fā)將對機體有利的一切反應(yīng)仍然稱作免疫反應(yīng)，而對機體不利的特異性反稱作變態(tài)反應(yīng)，以下改用超敏反應(yīng)。 第一節(jié) 超敏反應(yīng)發(fā)生的原因、機制及其分型 抗原物質(zhì)的刺激是發(fā)生超敏反應(yīng)必不可少的原因，同一抗原物質(zhì)對不同個體所引起的后果

2、可以極不相同：有的無反應(yīng)，有的有輕微反應(yīng)，有的可以嚴重到危及生,命。 1. 抗原物質(zhì)的刺激(外因). 能夠引起超敏反應(yīng)的抗原物質(zhì)稱為變應(yīng)原(allergen)，其本身可以是完全抗原或半抗原物質(zhì)，包括異種變應(yīng)原(如各種微生物、寄生蟲及其產(chǎn)物、疫苗制劑、動物血清/組織蛋白、皮毛，各種動物性食物蛋白，各種藥物、植物花粉、工業(yè)粉塵等)；同種異體變應(yīng)原(如ABO血型系統(tǒng)、Rh系統(tǒng)、HLA系統(tǒng)等)；自身變應(yīng)原。 2. 機體的反應(yīng)特性(內(nèi)因). 清除和阻止入侵抗原物質(zhì)的能力低下(如食物過敏者，其血液中有相應(yīng)食物蛋白抗體出現(xiàn)，這表明該食物蛋白曾經(jīng)進入機體內(nèi)。患者往往伴有IgA缺陷，而IgA具有限制性特異性抗原

3、入侵粘膜的能力)，抗體生成反應(yīng)過度(過敏性鼻炎、支氣管哮喘患者在受到變應(yīng)原刺激后，其血清中IgE水平會有大幅增加，可超過常人數(shù)倍或數(shù)十倍，且還容易出現(xiàn)二次反應(yīng))，免疫缺陷，生理效應(yīng)系統(tǒng)功能改變(如副交感神經(jīng)興奮性增高，膽堿脂酶缺乏，組胺本科缺乏或血清固定組胺能力降低)。 1963年，Gell和Coombs按超敏反應(yīng)發(fā)生發(fā)展機制，,首先提出了四型分型法，歸納而言各型不同的超敏反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展機制均需通過三個環(huán)節(jié)，即特異性免疫反應(yīng)需特異性的抗體或致敏T-細胞與靶抗原結(jié)合，啟動免疫應(yīng)答的效應(yīng)相；非特異的中間環(huán)節(jié)，可通過各種生物活性物質(zhì)的動員和釋放布起到放大作用；生物學效應(yīng)作用導(dǎo)致臨床癥狀。 Holbr

4、ow和Reeves(1977年)將超敏反應(yīng)的發(fā)病機制分為六種類型：由抗體參與的反應(yīng)素型、反應(yīng)型、免疫復(fù)合物型以及由淋巴細胞參與的T-細胞型，K-細胞型和巨噬細胞型。后來又有人提出新的九型分類法(由細胞介導(dǎo)的四型與由抗體介導(dǎo)的五型)。 Roitt在Gell的分型基礎(chǔ)上提出了五型分類法，其特點是將由抗體與細胞膜表面抗原結(jié)合，無須補體參與，非但不損傷細胞，反而使細胞功能亢進的一種類型劃為第五型，又稱刺激型。如某些甲狀腺功能亢進癥患者血清中含有長作用甲狀腺刺激素(LATS)，這是一種抗甲狀腺組織抗原的IgG型抗體，能夠通過胎盤進入胎兒體內(nèi)發(fā)揮同樣作用。LATS可促進甲狀腺分泌增加，造成甲亢癥。,第二節(jié)

5、 各種超敏反應(yīng)(Gell分型) 1. I 型超敏反應(yīng) 這是臨床上最多見且最早被認識的一種超敏反應(yīng)。1902年Smith給豚鼠注射馬血清，初次用量為1ml，結(jié)果無異常現(xiàn)象；二周后再次注射0.02ml，結(jié)果卻發(fā)生致死性休克(這種典型的過敏休克實驗?zāi)Ｐ腿栽诒徊捎?。1921年P(guān)rausnitz將對魚有過敏癥的患者(Kustner) 的血清注射進自己的皮內(nèi)，二天后于同處再次注射抗原，結(jié)果局部出現(xiàn)紅暈(陽性)，這一現(xiàn)象后來被稱為P-K試驗法，是一種皮膚被動致敏試驗。P-K試驗陽性說明過敏者血清內(nèi)存在致敏物質(zhì)反應(yīng)素，其化學本質(zhì)主要是IgE。國內(nèi)報道正常范圍是15-1425IU/ml (1IU=2.4ng)

6、，這較國外正常值要高。 過敏原進入機體后可誘導(dǎo)B-細胞產(chǎn)生IgE(為親同種細胞抗體)，外周血嗜堿性粒細胞及肥大細胞表面均有IgE受體(FcR)；正常人每個肥大細胞表面可約有3-10萬個FcR，體內(nèi)游離的IgE與結(jié)合于細胞表面的,IgE可相互置換而處于動態(tài)平衡，其平衡常數(shù)為109/ml .這一數(shù)字說明IgE與靶細胞有高度親和力，少量IgE即可致敏靶細胞，且可長久維持。IgE與靶細胞結(jié)合后，機體呈致敏狀態(tài)，此時作皮膚試驗可表現(xiàn)陽性反應(yīng)(青霉素皮試即基于此)。 IgE的主要生成部位是扁桃體、支氣管淋巴結(jié)、縱隔障、腸、肺引流淋巴結(jié)、腸系膜、腹膜淋巴結(jié)、胃粘膜下淋巴組織。 當相應(yīng)抗原再次進入致敏機體或人

7、工注射相應(yīng)抗IgE抗體時，可促進肥大細胞或嗜堿性粒細胞等說顆粒，合成并釋放各種生物活性物質(zhì)，從而啟動超敏反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展。其過程和機制大致為： 1.1 搭橋啟動. 有試驗表明只有雙價的IgE(F(ab)2)才能激活肥大細胞，單價(Fab)IgE無此活性?？乖蚩笽gE抗體與細胞表面相鄰近的兩個IgE分子結(jié)合形成“ 抗原橋”是激活肥大細胞的必要條件，并由此將“信號”轉(zhuǎn)導(dǎo)到細胞內(nèi)，激活絲氨酸前酯酶等一系列酶促反應(yīng)活性。,1.2 非貯備性介質(zhì)的產(chǎn)生. 細胞被激活后會迅速合成一些在此之前細胞內(nèi)并不存在的介質(zhì)，如白三烯(又稱慢反應(yīng)物質(zhì)，SRS-A)和血小板激活因子(PAF)。環(huán)鳥苷單磷酸可促進其合成，而

8、環(huán)腺苷單磷酸則可抑制其合成。 1.3 介質(zhì)釋放. 包括細胞內(nèi)原有貯備的以及非貯備而新合成的介質(zhì)釋放。脫顆粒作用被認為是一種細胞生理性分泌現(xiàn)象，顆粒以外吐方式釋出；但細胞并不死亡而呈暫時性脫敏狀態(tài)，即再受抗原刺激也不會發(fā)生脫顆粒反應(yīng)。凡是能使細胞內(nèi)cAMP濃度降低或cGMP升高的物質(zhì)均能增加微管的集合而引起脫顆粒。反之，凡能使cAMP升高的物 質(zhì)就可抑制微管集合 脫顆粒過程。細胞內(nèi) cAMP含量取決于其合 成與降解的動態(tài)平衡 ，某些抗過敏藥物的 作用原理就與之有關(guān)。,腎上腺素 兒茶酚胺類 異丙基腎上腺素 去甲腎上腺素 黃甲基嘌呤 前列腺素E1，E2，F(xiàn)22 茶堿類 ATP cAMP 5-AMP,

9、腺苷環(huán)化酶,磷酸酯酶,激 活,抑 制,顆粒內(nèi)的介質(zhì)呈結(jié)合且無活性狀態(tài)，如組胺可與肝素、蛋白質(zhì)等形成復(fù)合物；脫顆粒后在一定的離子、酸堿度、能量供應(yīng)等環(huán)境條件下，介質(zhì)通過離子交換而被釋放出： 肝素 蛋白質(zhì) COO- 組胺 Ca2+，能量 復(fù)合物 Na+ 過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)都是由介質(zhì)的生理效應(yīng)直接引起的；已知參與反應(yīng)的活性介質(zhì)有50余種，它們參與I型和超敏反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展。重要的介質(zhì)有組胺 ，是一種分子量為111的小分子胺類物質(zhì)，其主要作用有：增加毛細血管通透性，使小血管擴張，病變嚴重時可導(dǎo)致休克。在Ca2+存在時使平滑肌收縮，發(fā)生在支氣管時可引起哮喘；發(fā)生在腸道時可引起腹痛腹瀉。致癢/痛現(xiàn)象；生理濃

10、度的組胺可使人外周白細胞內(nèi)cAMP聚集，因而可反饋抑制組胺的釋放 ；外周血及局部組織中嗜酸性粒細胞增多。,另一種重要介質(zhì)是白三烯，它是人類支氣管哮喘中的主要生物活性物質(zhì)，其活性比組胺強，且作用持續(xù)時間長，可引起支氣管炎平滑肌強烈而持久地收縮，但不使血管擴張。因為它能使肌肉緩慢持久收縮，參與過敏反應(yīng)的發(fā)病，故又稱為慢反應(yīng)物質(zhì)A。其來源于白細胞，分子中含有三個共軛雙鍵，所以稱之為白三烯。 2.型超敏反應(yīng) 又稱細胞毒型超敏反應(yīng)。參與該型超敏反應(yīng)的抗體多屬于IgG，少數(shù)為IgM/IgA?？贵w與抗原結(jié)合后通過三種不同途徑殺傷靶細胞： 2.1 固定并激活補體，導(dǎo)致補體系統(tǒng)的級聯(lián)反應(yīng)，形成攻膜復(fù)合物使細胞溶

11、解。 2.2 通過免疫調(diào)理作用使靶細胞粘附于吞噬細胞表面而被吞噬降解。 2.3 通過與K-細胞表面Fc受體結(jié)合而使K-細胞激活，并發(fā)揮細胞外非吞噬殺傷作用，使靶細胞受到破壞。,在少數(shù)情況下，某些藥物(半抗原)與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合后可刺激機體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，而藥物可與抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物；循環(huán)中的免疫復(fù)合物會吸附于無關(guān)(無免疫活性)細胞表面，也能繼發(fā)固定和激活補體而使細胞溶解，這種效應(yīng)稱為無辜旁立者型。如奎寧 、奎尼丁等引起溶血性貧血即為通過此途徑。若免疫復(fù)合物吸附于白細胞表面或血小板表面，則可導(dǎo)致白細胞減少或血小板減少性紫癜。這種由免疫復(fù)合物吸附于無關(guān)細胞所導(dǎo)致的損傷，其表現(xiàn)后果與型超敏反應(yīng)是相同

12、的。 臨床上常見的典型型超敏反應(yīng)如新生兒溶血癥(Rh)和輸血反應(yīng)都是此類。ABO血型抗體為IgM，是19s巨球蛋白，在紅細胞的15個系統(tǒng)血型抗原中，只有ABO系統(tǒng)有天然抗體，其有強大的補體激活能力。所以，當ABO血型錯輸配后可發(fā)生很強的補體參與的細胞溶血反應(yīng)。但是，IgM不能通過母胎屏障(雖然是天然抗體) ，即使胎兒與母體ABP血型不同也不會引發(fā)新生兒或胎兒的溶血現(xiàn)象。,3. 型超敏反應(yīng). 細胞外游離的抗原與體液中抗體相結(jié)合后，在一定條件下會沉淀于全身或局部血管壁基底膜或組織間隙，通過補體激活，血小板及其他細胞作用，可引起沉淀部位的一系列炎癥變化。造成沉積的原因可能如下： 3.1 抗原物質(zhì)持續(xù)

13、存在；如常見的病原體的持續(xù)感染或藥物、腫瘤等因素所致。 3.2 免疫復(fù)合物的特點；致病性免疫復(fù)合物分子呈中等大小，約為8.5-19s；其中抗原或略多于抗體，或與抗體親和力低。如果抗原過剩則多形成小分子可溶性免疫復(fù)合物，可經(jīng)腎小球 濾過而排出；若抗體過剩則 形成大分子不溶性免疫復(fù)合 物，易被吞噬或形成局部 Arthus現(xiàn)象。,3.3 清除功能低下. 如單核-巨噬細胞、紅細胞系統(tǒng)清除功能低下。免疫復(fù)合物固定補體后生成C3b，其可與紅細胞表面的C3b受體CR1結(jié)合，并被運送到肝脾 ，由該處的巨噬細胞將其清除；若補體經(jīng)典途徑缺乏或免疫復(fù)合物量過度負荷，就可造成廣泛沉積。,型超敏反應(yīng)的發(fā)病機制是沉積于局

14、部組織間隙的免疫復(fù)合物結(jié)合補體，激活補體系統(tǒng)產(chǎn)生C3a,C5a, C567等具有生物活性的級聯(lián)激活后產(chǎn)物；通過一系列中間環(huán)節(jié)(如嗜堿性粒細胞、肥大 細胞等脫顆粒，血小板釋放活 性因子，血小板凝集和粘附分 子增加，細胞因子分泌等)后造 成局部以中性粒細胞浸潤為主 ，并伴有出血、水腫、細胞變 性壞死等炎癥性病理變化。 常見的型超敏反應(yīng)有： 鏈球菌感染致腎小球腎炎. 在鏈球菌感染后2-3周，細 胞膜抗原與相應(yīng)抗體結(jié)合沉積 于腎小球基底膜，并可激活補 體，從而引起炎癥反應(yīng)。鏈球 菌含有與腎小球基底膜交叉反,應(yīng)性抗原，因而抗菌抗體能與腎小球基底膜結(jié)合，激活補體損傷基底膜。 初次血清病. 一次注射大 劑量

15、含抗毒素的馬血清后， 經(jīng)1-2周時間，有些人可出現(xiàn) 發(fā)熱、出皮疹、關(guān)節(jié)疼痛腫 脹等癥狀。這是由于體內(nèi)產(chǎn) 生的針對馬血清的抗體與尚 未排盡的馬血清結(jié)合，沉積 于身體各部位所致。 內(nèi)源性哮喘. 致病因素尚 未定論(究竟是肺組織、氣管 粘液還是微生物與組織相互 作用的產(chǎn)物)?；颊叨酁?5歲 以上，伴有呼吸道感染，冬 季多見。,Arthus現(xiàn)象. 阿瑟氏（arthus)反應(yīng)也就是實驗性局部過敏反應(yīng)。是指在預(yù)防接種過程中，經(jīng)過多次注射后，注射局部出現(xiàn)水腫、出血和壞死等劇烈炎癥反應(yīng)，此現(xiàn)象由arthus于1903年發(fā)現(xiàn)，稱為阿瑟氏反應(yīng) 。 臨床上給患者多次局部注射狂犬疫苗、胰島素等抗原時，?？梢餉rth

16、us現(xiàn)象。如過敏性肺泡炎作為肺部局部的Arthus現(xiàn)象，是因為吸入嗜熱性放線菌孢子或其他抗原性物質(zhì)而形成相應(yīng)的免疫復(fù)合物沉積于局部組織所引起。 4. 型超敏反應(yīng) 型超敏反應(yīng)由T-細胞參與，無需抗體或補體參加。胸腺功能不全的兒童不能發(fā)生超敏反應(yīng)；用抗T-細胞抗體或-射線照射去除T-細胞后，個體也不會發(fā)生型超敏反應(yīng)。 型超敏反應(yīng)又稱遲發(fā)型超敏反應(yīng)(DTH)；因反應(yīng)局部炎癥變化出現(xiàn)緩慢，即在接觸抗原24-48h后才出現(xiàn)。若用純化的蛋白衍生物注入曾經(jīng)感染過結(jié)核桿,菌或曾經(jīng)接種過結(jié)核菌疫苗的個體，約4h后，嗜中性粒細胞匯集于注射部位的后毛細靜脈血管周圍，但很快就會消褪。約12h后在注射部位會出現(xiàn)代之以T

17、-細胞浸潤，血液中單核細胞也圍繞著毛細靜脈管壁分布，這此以內(nèi)皮細胞襯里的小靜脈膨大，使血漿中大分子物質(zhì)滲出內(nèi)皮細胞，纖維蛋白原從血管滲出至周圍組織，并轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白。這種纖維蛋白的沉積使得T-細胞和單核細胞在注射部位的血管外的組織間隙輕度沉積，致使組織腫脹變硬；所以，硬化塊是DTH的標志，可在抗原刺激后18小時檢出，24-48h達到高峰。 大多數(shù)蛋白質(zhì)抗原的DTH可能是通過抗原致敏的CD4+T-細胞而繼承傳遞的。在體內(nèi)，非常相似的DTH反應(yīng)則是由病毒引起(主要由CD8+T-細胞介導(dǎo))。DTH反應(yīng)由三個相關(guān)的連續(xù)過程構(gòu)成，即識別、激活、效應(yīng)。常見的型超敏反應(yīng)有： 傳染性超敏反應(yīng). 此反應(yīng)由病原菌

18、或其代謝產(chǎn)物作為過敏原在傳染過程中所引起；以細胞免疫為基礎(chǔ)的型超敏反應(yīng)常由某些細胞內(nèi)寄生病原菌所至。根據(jù),病程及臨床表現(xiàn)不同，傳染性超敏反應(yīng)可分為結(jié)核菌素型和肉芽腫型超敏反應(yīng)。 結(jié)核菌素型超敏反應(yīng)：是典型的型超敏反應(yīng)，由致敏T-細胞及其釋放淋巴因子和巨噬細胞共同參與。機體感染某病原體后，巨噬細胞充當主要的APC，將抗原信息遞交給T-細胞并使之致敏。致敏T-細胞若再次接觸相應(yīng)抗原即被激活，并釋放一系列淋巴因子并激活巨噬細胞，在淋巴因子和巨噬細胞釋放的多種酶類和炎癥因子的作用下，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和組織損傷。炎癥局部通常可見淋巴細胞和巨噬細胞浸潤。這種反應(yīng)通常于再次接觸相應(yīng)抗原后48-72h內(nèi)發(fā)生。 肉芽腫型超敏反應(yīng)： 當胞內(nèi)寄生菌在體內(nèi)長期存留 ，即可持續(xù)誘導(dǎo)T-細胞和巨噬細胞活化，并釋放出大量細胞因子(如IFN-、TFN-等)。巨噬細胞雖活化但不能殺傷病原微生物，而是在TFN-作用下分化為上皮樣細胞和多核巨細胞。以這兩類細胞為核心，外周包繞以淋巴細胞、巨噬細胞和膠原纖維，即形成臨床上所見的肉芽腫，常發(fā)生于再次接觸病原菌21-28天。,接觸性皮炎. 是一