1、原料藥的有機合成和純化,2010.8,概述,化學合成藥物一般由化學結構比較簡單的化工原料經過一系列化學合成和物理處理過程制得;或有已知具有一定基本結構的天然產物經化學結構改造和物理處理過程制得。 化學制藥工業(yè)是整個制藥工業(yè)的主體。 2000年全世界醫(yī)藥產品銷售總額為3680億美元，其中化學合成藥物2810億美元，占76.4%。在全球排名前50位的暢銷藥中80%為化學合成藥物。,化學制藥工業(yè)的特點： （1）品種多，更新快； （2）生產工藝復雜，原輔料多，而產量小； （3）質量要求嚴格； （4）間歇式生產方式為主； （5）原輔材料和中間體易燃、易爆、有毒性； （6）“三廢”（廢渣、廢氣、廢液）多，

2、且成份復雜，危害環(huán)境。,制藥工藝要求原料易得、操作簡便、反應時間短、收率高、產品純度好、“三廢”污染少。 化學合成藥的生產過程主要包括目標產物的合成和分離純化兩個方面。,1.目標產物的合成,目標產物的合成應具有較高的反應選擇性、較少的副反應、高收率以及合適的反應時間。影響有機合成的一般影響因素有：配料比、反應物的濃度和純度、加料次序、反應時間、反應溫度與壓力、溶劑、催化劑、酸堿度、攪拌狀況和設備情況等。這些因素都或多或少地影響產物的收率、質量和反應時間。,1.1反應物濃度,一般來說，增加反應物的濃度，有助于加快反應速度。但有機反應一般存在副反應，有時增加反應物濃度也加速了副反應，所以因選擇合適

3、的反應物濃度。 太高的反應濃度，特別是固體在溶劑中的非均相反應體系，可能影響反應體系的黏度等性質，從而影響反應體系的傳質傳熱效果和反應速度；如果反應本身放熱劇烈，則可能造成局部過熱，反應不易控制或有明顯的副反應。,1.2反應配料比,對于可逆反應，可采用增加反應物之一的濃度，通常是將價格較低或易得的原料的投料量較理論值多加5%20%不等，個別甚至達二三倍以上，或從反應系統(tǒng)中不斷除去生成物之一以提高反應速度和增加產物的收率。 若反應中有一反應物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證足夠的量參與主反應。 當參與主、副反應的反應物不盡相同時，則可利用這一差異，通過增加某一反應物的用量，增加主反應的競爭能力。,

4、例：氟哌啶醇中間體4-對氯苯基-1，2，3，6-四氫吡啶可由對氯-甲基苯乙烯與甲醛、氯化銨作用生成中間體，再經酸性重排制得。 這里的副反應之一是對氯-甲基苯乙烯單獨與甲醛反應，生成1，3-二氧六環(huán)化合物。 為了抑制此副反應，可適當增加氯化銨用量,為了防止連續(xù)反應（副反應），有些反應的配料比宜小于理論量，使反應進行到一定程度停止。 不同的物料配比，可能導致不同的主副反應量，從而生成不同的雜質量。,1.3 投料順序與方式,不同的投料順序，導致投料時間內的物料配比不同，而有不同的反應情況。 迅速加入與滴加也導致投料時間內的物料配比不同，而有不同的反應情況。 如果反應劇烈，一般使其中一種原料采用滴加的

5、方式。,1.4溶劑,溶劑可以幫助反應散熱或傳熱，增加分子碰撞機會，加速反應進程。 在離子型反應中，溶劑對反應影響常常很大。改變溶劑能相應地改變均相化學反應的速率和級數。 溶劑對反應方向可施加決定性影響。 溶劑不同，有時反應產物中的順、反異構體比例不同。一般來說極性溶劑有利于順式異構體的形成，非極性溶劑有利于生成反式異構體。 不同的溶劑，可能有不同的反應和副反應。,1.5反應溫度,溫度是增加反應速度具有決定意義的因素，提高反應溫度可以縮短反應時間。 溫度對副反應的影響也很大，溫度升高或反應時間延長常使反應物、中間體或產物發(fā)生分解或發(fā)生更復雜的副反應。 不同的溫度有不同的主、副反應比例，需選擇合適

6、的反應溫度，有時溫度高也會是得某一雜質含量生成減少。,1.6 反應壓力,壓力對液相反應影響不大，對氣相或氣液相反應的平衡影響比較大。 反應物是氣體，在反應過程中體積減小，加壓有利于反應的完成。 反應物之一是氣體，該氣體在反應時必須溶于溶劑中或吸附于催化劑上，加壓能增加該氣體在溶劑中或催化劑表面上的濃度而促使反應的進行。 反應在液相中進行，所需的溫度超過了反應物或溶劑的沸點，加壓可以提高反應溫度，縮短反應時間。,1.7 催化劑,催化劑能改變反應速度，提高反應的選擇性，降低副反應的速度，減少副產物，但不能改變化學平衡。 催化劑有正催化劑和負催化劑，正催化劑加快反應速度，負催化劑減慢反應速度。負催化

7、劑可用于降低反應的劇烈程度或減慢副反應的反應速度。 溫度對催化劑活性影響很大，先隨溫度的升高活性增大，達到最佳催化溫度后又開始降低。,在催化劑的制備過程中或催化過程中往往加入某種少量物質，能顯著提高催化劑的活性、穩(wěn)定性和選擇性，這種物質稱為助催化劑。 使用載體可使催化劑分散，增大有效面積，可以提高活性，節(jié)約用量，增加強度，提高使用壽命。 對催化劑活性有抑制作用的物質叫做毒化劑。有些催化劑對于毒物非常敏感，微量的毒化劑即可使催化劑活性減小甚至消失。毒化現象有時表現為催化劑的部分活性消失而呈現出選擇性催化作用。,1.8 酸堿性和酸堿催化,酸堿是常用的催化劑。 一般來說，酸堿性越強，催化作用也越強，

8、副反應也越多。 有些物質對酸堿性很敏感，應在反應體系中避免酸堿性。 常用的酸性催化劑有無機酸、弱堿強酸鹽和有機酸。 常用的堿性催化劑有金屬氫氧化物、金屬氧化物、弱酸強堿鹽類、有機堿、醇鹽、氨基鈉、有機金屬化合物。,1.9 攪拌,攪拌是使兩個或兩個以上反應物獲得密切接觸機會的重要措施。 通過攪拌在一定程度內加速了傳熱和傳質，不僅可以加快反應速度，縮短反應時間，還可以避免或減少局部濃度過大或溫度過高引起的某些副反應。 攪拌對互不混合的液-液相反應、液-固相反應、固-固相反應（熔融反應）、固-液-氣三相反應等特別重要。 不同的反應要求不同的攪拌器型式和速度，互不混合的液體反應、反應物或產物粘稠的反應

9、都需要比較劇烈的攪拌。,槳式攪拌器比較適用于液-液互溶系統(tǒng)的混合或可溶性固體的溶解。 框式或錨式攪拌器是槳式攪拌器的一種，主要用于不需劇烈攪拌的場合，比如結晶。 推進式攪拌器用于需劇烈攪拌的反應，比如互不相溶的液體體系。 渦輪式攪拌器能夠最劇烈地攪拌液體，特別適用于性質相差較大難以混合的體系和黏度很高的體系。,1.10 反應時間和反應終點控制,每個反應都有最佳的反應時間，反應時間不夠，反應不完全，影響收率和產品質量。 反應完全后繼續(xù)反應，一般會有副反應發(fā)生，導致雜質增多或收率降低。 反應是否完成需要通過薄層檢測、液相檢測等手段來判斷。,1.11原料和中間體的質量控制,原料或中間體的含量太低，會

10、導致反應配比的偏離。 含水量高可能導致無水反應無法進行或收率降低。 雜質含量偏高可能留到產品中使產品含量降低。 某些雜質可能是催化劑的毒化物，會使催化劑中毒。 不能溶解的原料的粒度，影響反應的速度。粒度小，表面積大，反應快。 合格的原料和中間體才能保證生產出高質量的產品。,1.12 能量,光照、超聲波、電磁波等能量的存在也會對反應造成影響，可能加快反應速度，可能增加副反應等。比如對光敏感的物質應該在避光條件下反應。,2分離純化,反應完全后需要對目標產物進行分離純化。一個好的反應可以使分離純化變得簡單，而一個差的反應則會增加分離純化的難度。分離方法的差別可能造成產品收率、純度、操作方便性的很大差

11、別。 分離的本質是有效識別混合物中不同溶質間物理、化學和生物學性質的差別，利用能識別這些差別的分離介質或擴大這些差別的分離設備實現溶質間的分離或目標組分的純化。 常見的分離過程有蒸餾、萃取、結晶、吸附、膜分離、柱層析等。,2.1 蒸餾,蒸餾是利用液體混合物中各組分揮發(fā)度的差別，使液體混合物部分汽化并隨之使蒸氣部分冷凝，從而實現其所含組分的分離。 蒸餾按方式分為簡單蒸餾、平衡蒸餾、精餾、特殊精餾；按操作壓強分為常壓蒸餾、加壓蒸餾、減壓蒸餾；按混合物中組分為雙組分蒸餾、多組分蒸餾。 簡單蒸餾可將易揮發(fā)和不易揮發(fā)的物質分離開來，也可將沸點不同的液體混合物分離開來。但液體混合物各組分的沸點必須相差很大

12、（至少30以上）才能得到較好的分離效果。,平衡蒸餾又稱為閃蒸，是一連續(xù)穩(wěn)定過程，原料連續(xù)進入加熱器中，加熱至一定溫度經節(jié)流閥驟然減壓到規(guī)定壓力，部分料液迅速汽化，汽液兩相在分離器中分開，得到易揮發(fā)組分濃度較高的頂部產品與易揮發(fā)組分濃度甚低的底部產品。平衡蒸餾為穩(wěn)定連續(xù)過程，生產能力大，不能得到高純產物，常用于只需粗略分離的物料。 精餾是利用蒸餾塔將多次氣化冷凝過程在一次操作中完成的方法。分餾實際上是多次蒸餾。它更適合于分離提純沸點相差不大的液體有機混合物。蒸餾塔可分為板式塔和填料塔。,對于各組分揮發(fā)度相等或相近的混合液，為了增加各組分間的相對揮發(fā)度，可以在精餾分離時添加溶劑或鹽類，這類分離操作

13、稱為特殊蒸餾，其中包括恒沸精餾、萃取精餾和加鹽精餾；還有在精餾時混合液各組分之間發(fā)生化學反應的，稱為反應精餾。特殊精餾的共同點是都加入一種添加劑，使得原來組分的相對揮發(fā)度變大而得到分離。,分子蒸餾是一種以液相中逸出的氣相分子依靠氣體擴散為主體的分離過程，是在高真空度下進行分離操作的連續(xù)蒸餾過程，實質上是一種特殊的液. 液蒸餾分離技術。分子蒸餾技術的原理，在于突破了常規(guī)蒸餾依靠沸點差分離物質的原理，而是依靠不同物質分子逸出后的運動平均自由程的差別來實現物質的分離。普通蒸餾過程中，當形成的蒸汽分子離開溶液液面后，在運動中相互碰撞，一部分進入冷凝器中，另一部分則返回溶液內。分子蒸餾技術的特點，在于溶

14、液液面與冷凝器的冷凝面間距離十分靠近，蒸汽分子離開液面后，在它們的分子自由程內未經過相互碰撞就可到達冷凝面，不再返回溶液內。,水蒸氣蒸餾是將水蒸氣通入不溶或難溶于水但有一定揮發(fā)性的有機物質（近100時其蒸氣壓至少為1333.9Pa）中，使該有機物質在低于100的溫度下，隨著水蒸氣一起蒸餾出來。 水蒸氣蒸餾是用以分離和提純有機化合物的重要方法之一，常用于下列各種情況： （1）混合物中含有大量的固體，通常的蒸餾、過濾、萃取等方法都不適用； （2）混合物中含有焦油狀物質，采用通常的蒸餾、萃取等方法非常困難； （3）在常壓下蒸餾會發(fā)生分解的高沸點有機物質。,2.2 萃取,萃取是在互不相溶的兩相之間分配

15、系數的不同而使溶質得到純化或濃縮的方法。 萃取有有機溶劑萃取、雙水相萃取、液膜萃取、反膠團萃取、超臨界流體萃取等方式，化學制藥中用的較多的是有機溶劑萃取和超臨界流體萃取。 萃取有物理萃取和化學萃取。物理萃取是溶質根據相似相溶的原理在兩相間達到分配平衡而分離?；瘜W萃取是利用萃取劑與溶質之間的化學反應而使溶質在兩相間分配不同而分離。,水相的pH對弱電解質分配系數具有顯著影響。物理萃取中，弱酸性電解質的分配系數隨pH值降低而增大；弱堿性電解質則相反。 溫度是影響分配系數和萃取速率的重要因素。 無機鹽的存在可降低溶質在水相中的溶解度，有利于溶質向有機相中分配。 乳化是水或有機溶劑以微小液滴形式分散于有

16、機相或水相中的現象。乳化一般是因為存在具有表面活性劑性質的物質。在萃取中應避免乳化現象的產生。,2.3 結晶/沉淀,結晶是固體物質以晶體形態(tài)從蒸汽、溶液或熔融物中析出的過程。沉淀是溶質的溶解度降低生成固體凝聚物的過程。 結晶分離目標產物和雜質是依靠物質溶解度的差別或者雜質量較少而溶解在溶劑中不析出。 溶液結晶的方式有蒸發(fā)結晶、冷卻結晶、鹽析結晶、反應結晶、加壓結晶、噴射結晶、冰析結晶等 蒸發(fā)結晶是蒸去溶劑而使溶質過飽和而析出。,冷卻結晶是降低溶液溫度使溶質溶解度降低而析出。 鹽析結晶是往溶液中添加某種物質，它可較大程度地降低溶質在溶劑中的溶解度而導致結晶。包括加水、加溶解度小的溶劑、加鹽等。

17、增大溶液過飽和度可提高成核速率和生長速率。過飽和度過大會造成：成核速率過快，晶體微小，難以長大；結晶生長速率過快，在晶體表面產生液泡，包裹雜質；結晶壁容易產生晶垢。 冷卻結晶時冷卻速度不能太快，太快會生成大量微小晶體和包裹雜質等現象，影響產品質量。最終冷卻溫度不宜過低，否則雜質析出較多。影響產品質量。蒸發(fā)結晶時蒸發(fā)速度也不能過快。,增大攪拌速度可提高結晶速度，但攪拌過快造成晶體的剪切破碎，影響晶體質量。 溶劑和pH值可影響產品的晶形，也會影響產品的收率和質量。 加晶種可改善晶體質量，高黏度物系由于不易產生晶核，一般需要加晶種。為產生需要的晶型，有時可以加晶種誘導結晶。晶種一般實在介穩(wěn)區(qū)加入。

18、循環(huán)流速應在無潔凈磨損破壞的范圍內取較大的值，有分級功能時應保證分級功能的正常發(fā)揮。,晶垢的產生嚴重影響結晶過程效率。結晶器器壁的不光滑易造成晶垢。結晶中應防止晶垢的產生或除去已產生的晶垢。 雜質濃度控制在一定范圍內，一般對目標產物的結晶無明顯影響。雜質偏高時，可能會影響目標產物的溶解度而影響結晶，有時可能導致目標產物很難析出。雜質吸附在目標產物表面可能改變晶體的外部形態(tài)。如果雜質進入晶體的晶格中，會影響目標產物的理化性質和生物活性。,2.3 吸附,吸附是利用某些多孔固體有選擇地吸附流體中的一個或幾個組分，從而使混合物分離的方法。 物理吸附是吸附質和吸附劑以分子間作用力為主的吸附?；瘜W吸附是吸

19、附質和吸附劑以分子間的化學鍵為主的吸附。 吸附可用于脫色和痕量物質的吸附去除等。 常用的吸附劑有活性炭、硅膠、氧化鋁、硅藻土、多孔樹脂等。,2.4 膜分離,膜分離是利用具有一定選擇透過性的過濾物質進行物質的分離純化。 膜分離法有微濾、超濾、反滲透、透析、電滲析、滲透汽化。 反滲透法適用于1nm以下的小分子的濃縮；超濾用于分離150nm的生物大分子；微濾適用于10nm10m的物質；滲透汽化用于有機溶劑和水的分離。,普通的過濾也屬于膜分離法的范疇，比如去處不溶物的壓濾、得到產品濕品的甩濾等。 甩濾中的清洗是對產品質量的一個重要操作，清洗不徹底使得部分母液留在產品中而影響產品質量。 壓濾過程中的壓力

20、不宜過高，否則會形成致密的雜質或物料層，使得壓濾的透過通量減小。,2.5 柱層析,柱層析是根據混合物中的溶質在固定相和流動相之間分配行為的差別引起隨流動相移動速度的不同進行分離的方法。 柱層析可以從雜質較多的體系中得到很純的目標產物，但成本很高。,2.6 干燥,干燥是利用熱能除去目標產物濃縮液或結晶中濕分的單元操作。 干燥過程會影響產品的殘留溶劑。對熱敏性物料，不正確的干燥會使物料分解變質。 干燥方式有傳導干燥、對流干燥、紅外線干燥、微波干燥。傳導干燥載熱體和物料不直接接觸，以傳導的方式傳熱給物料。對流干燥載熱體和物料直接接觸，向濕物料對流傳熱。,干燥器的選擇會影響產物的理化性質。 廂式干燥器

21、沒有混合過程，對產品的均一性不利，并且手工操作易感染微生物。 冷凍干燥是將濕物料降到冰點以下，在高真空下水分由固態(tài)升華變?yōu)樗?，適用于熱敏性物料的干燥。 噴霧干燥器適用于溶液或懸濁液的干燥。 粘性物料一般容易結塊，可以選用帶攪拌的干燥器。,3. 雜質的來源與控制,藥物的純度是化學原料藥的一個重要指標，藥物的純度可以通過檢測藥物的物理性質、元素分析、特定雜質的化學檢測、光譜檢測、色譜檢測等方法來判斷。折射率測定和熔化曲線或熱溶測量是判斷純度比較靈敏的方法。藥物檢測指標中的許多項目都是與藥物純度相關的。所有的原輔料、中間體、副產物、與物料接觸的設備、公用系統(tǒng)等可能成為產品中雜質的來源。,3.1 原料與輔料,原料和輔料都含有或多或少的雜質，這些雜質有可能會留