1、第二章 中藥成分的吸收、分布和排泄,中藥成分的代謝是在體內(nèi)化學(xué)環(huán)境和各種酶的作用下完成的。除非直接血管內(nèi)給藥或在消化道內(nèi)發(fā)揮藥效或代謝，中藥成分要發(fā)揮藥效或被代謝，就必須先吸收入血。中藥成份在體內(nèi)的吸收、分布和排泄是影響他們發(fā)揮藥理作用和代謝的重要因素。,第一節(jié)生物膜的結(jié)構(gòu)與功能 中藥成分通過生物膜（biomembrance）的現(xiàn)象稱為膜轉(zhuǎn)運(yùn)（membranc transport）。中藥成分自給藥部位吸收入血，自血循環(huán)分布到組織，最后通過各種途徑排除出體外的整個過程中會遇到各種單層及復(fù)層的生物膜,如小腸上皮細(xì)胞、毛細(xì)血管壁、腎小管上皮細(xì)胞、血腦屏障壓細(xì)胞膜等。為了進(jìn)行中藥成分的吸收、分布、排泄

2、、代謝的研究，必須了解生物膜（或細(xì)胞膜）的組成、構(gòu)造、功能以及中藥成分的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。,一、生物膜的組成 生物膜是細(xì)胞和細(xì)胞器外膜的總稱。動植物細(xì)胞膜、核膜、線粒體的內(nèi)外膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜等均稱生物膜。膜除起著與外界相隔作用外，對膜內(nèi)外物質(zhì)的交換、信息傳遞、能量轉(zhuǎn)換、刺激傳導(dǎo)等都有著重要的作用。,膜蛋白（30%40%） 生物膜 脂質(zhì)： 40%50% 糖 1%5%,細(xì)胞的功能不同，其細(xì)胞膜的組成也不同。隨著細(xì)胞的生長、分化、外界病毒或細(xì)菌感染，服用激素或藥物、外界溫度變化及營養(yǎng)狀態(tài)等條件的改變，細(xì)胞膜的組成也會發(fā)生變化。,膜脂質(zhì) 脂質(zhì)不溶于水，易溶于親脂性溶劑。脂質(zhì)有三種成分組成：磷脂、糖脂和膽固醇。細(xì)胞

3、不同其脂質(zhì)組成不同，即便是具有相同功能的細(xì)胞，種族不同其脂質(zhì)的組成也不同。,磷脂 磷脂可分為兩大類：甘油磷脂和鞘磷脂 。甘油磷脂由甘油、脂肪酸、磷酸和醇組成。其中脂肪酸多含有偶數(shù)個碳（14、16、18、24等），既有飽和脂肪酸也有不飽和脂肪酸。根據(jù)與磷酸基結(jié)合的酸不同又可分為絲氨酸磷酯（PS）、乙醇胺磷酯（PE）、膽堿磷酯（卵磷脂，PC）和肌醇磷脂（PI）。,絲氨酸磷酯 乙醇胺磷酯 膽堿磷酯 肌醇磷脂,鞘磷脂,無論是甘油磷脂還是鞘磷脂，他們的共同特點(diǎn)是分子呈長鏈狀，其中一頭具有很強(qiáng)的親脂性，另一頭具有很強(qiáng)的親水性。細(xì)胞膜中磷脂的含量隨細(xì)胞不同而變化。不同的細(xì)胞磷脂含量不同，即便是同種細(xì)胞，由于

4、種族的差異其磷脂的含量也會發(fā)生很大的變化。,二 生物膜的結(jié)構(gòu)和功能,1952年Daniell和Davison提出了脂雙層學(xué)說，細(xì)胞膜是由磷脂分子組成的雙分子層，極性頭部通過靜電引力和氫鍵對水有親和力因而排列在外，與外界水溶性環(huán)境相鄰；疏水層互相聚集，盡量避免與水接觸。形成了對稱的膜結(jié)構(gòu)，同時(shí)在細(xì)胞膜的中間也形成了膜的疏水區(qū)。蛋白質(zhì)分布與磷脂層的兩側(cè)，膜上分布有許多帶電荷的小孔，水分子能自由通過，在膜結(jié)構(gòu)中還存在許多特殊的載體與酶促系統(tǒng)，能與某些物質(zhì)專一的結(jié)合，進(jìn)行物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)。,1972年Singer和Nicolson提出了生物膜液晶鑲嵌模型，其主要特點(diǎn)有：膜結(jié)構(gòu)的不對稱性。鑲嵌于 細(xì)胞膜中的蛋白

5、質(zhì)，其中間部分的多肽由疏水性氨基酸組成，細(xì)胞膜內(nèi)外兩側(cè)的多肽部分由親水性氨基酸和糖組成，內(nèi)外兩側(cè)的多肽不僅長度不同，而且氨基酸和糖的組成也不同。構(gòu)成脂質(zhì)雙層內(nèi)外的脂質(zhì)不同，質(zhì)膜上較活躍的磷脂如乙醇胺磷脂，肌醇磷脂，絲氨酸磷脂，在膜內(nèi)側(cè)較多。膜的流動性,三、中藥成分的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理 中藥成分的膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑可分為二種。一種是穿過細(xì)胞膜的經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)通道（transcellular pathway）,一種是穿過側(cè)細(xì)胞間隙的細(xì)胞旁路通道（paracelluar pathway）。經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)使中藥成分的主要轉(zhuǎn)運(yùn)途徑。在細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)中又可根據(jù)是否又載體參與，是否需要消耗能量，是否伴隨細(xì)胞膜的變形等分為下列幾類。,（一）

6、被動擴(kuò)散（passive diffision） 大多數(shù)中藥成分都以簡單的被動擴(kuò)散方式通過細(xì)胞膜。這一過程屬于一級速率過程。根據(jù)Ficks定律： dc/dt=kAD(CGIT-GB)/H dc/dt:中藥成分出現(xiàn)在血中的速度；k：中藥成分在膜中和胃腸道液體間的分配系數(shù)；A：膜的表面積：D：中藥成分的擴(kuò)散系數(shù)；CGIT：中藥成分在胃腸道中的濃度；CB：在膜的血中游離中藥成分濃度；H:膜的厚度。 吸收速率與膜表面積（A）、藥物的分配系數(shù)（k）和擴(kuò)散系數(shù)（D）成正比關(guān)系。面積大的部位（如小腸）是吸收最佳部位。中藥成分的擴(kuò)散系數(shù)決定中藥成分通過擴(kuò)散透過膜的能力大小，對于特定的中藥成分是一個常數(shù)。動物（如

7、人）的胃腸道面積大小及厚度可以相對的看作為常數(shù)。因而，對于人的胃腸道系統(tǒng)和特定的中藥成分即言，前述的k,A,D,H可合并為一個混合常數(shù)（k），稱之為滲透系數(shù)。,在中藥成分吸收過程中，驅(qū)動藥物擴(kuò)散透過膜的力是一直存在的，因?yàn)橹兴幊煞衷谘褐械臐舛扰c胃腸道相比是比較低的。胃腸道內(nèi)的液體體積與循環(huán)系統(tǒng)相比較是很低的，因此當(dāng)中藥成分進(jìn)入血液系統(tǒng)后即被迅速稀釋。結(jié)合和分泌過程也一直減少著游離中藥成分的濃度。如胃腸道內(nèi)藥物的濃度比血藥濃度高很多，則Ficks方程可寫成dcdtkCGIT。由改寫過的方程可以看出，中藥成分的吸收速率取決于中藥成分在胃腸道內(nèi)的濃度。即中藥成分的濃度受給藥劑量的影響。,被動擴(kuò)散的

8、特征是： 1.順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，即從高濃度向低濃度轉(zhuǎn)運(yùn)； 2.順電位梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，即從高電位向低電位轉(zhuǎn)運(yùn)； 3.不需要載體，膜對通過的物質(zhì)無特殊選擇性； 4.不受共存的類似物的影響，即無飽和現(xiàn)象和競爭現(xiàn)象； 5.一般也無部位特異性； 6.擴(kuò)散過程與細(xì)胞代謝無關(guān)，故不消耗能量，不受細(xì)胞代謝抑制劑的影響，也不會因溫度影響代謝水平而發(fā)生改變。,被動擴(kuò)散有二條途徑： 1.溶解擴(kuò)散 由于生物膜為類脂雙分子層，非解離性的脂溶性中藥成分可以溶于液態(tài)脂質(zhì)膜中，因此更容易穿過細(xì)胞膜。顯然對于弱酸或弱堿型中藥成分，轉(zhuǎn)運(yùn)過程與PH值有關(guān)。但是脂溶性太強(qiáng)時(shí)，由于受不流動性水層的影響，轉(zhuǎn)運(yùn)也可減少。 2.限制擴(kuò)散（微孔擴(kuò)散）

9、在生物膜上有許多含水的蛋白質(zhì)細(xì)孔，種族不同，器官不同，細(xì)孔的孔徑不同。如鼠、狗腸粘膜上細(xì)孔的半徑分別為0.4nm，11.5n，人體空腸粘膜細(xì)空大于0.85nm，回腸則為0.30.38nm，水溶性小分子物質(zhì)（如水、乙醇、尿素等）可以由此擴(kuò)散通過，但通過率底。此種轉(zhuǎn)運(yùn)過程亦稱膜孔過濾。,(二)主動轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport） 一些生命必需物質(zhì)如：K,Na,I,單糖，氨基酸，水溶性維生素和有機(jī)酸堿等弱電解制的離子型等，通過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)，借助載體或酶促系統(tǒng)，可以從膜的低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，這種過程稱為主動轉(zhuǎn)運(yùn)。,主動轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)： 1.逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)； 2.需要消耗機(jī)體能量，能量的來源主要有細(xì)胞代

10、謝產(chǎn)生的ATP提供，故與細(xì)胞內(nèi)代謝有關(guān)，可被代謝抑制劑阻斷，溫度下降時(shí)代謝受抑制可使轉(zhuǎn)運(yùn)減少； 3.需要載體參與，對轉(zhuǎn)運(yùn)物資有結(jié)構(gòu)特異性要求，結(jié)構(gòu)類似物可產(chǎn)生競爭抑制，有飽和現(xiàn)象（即當(dāng)吸收速率達(dá)到飽和點(diǎn)時(shí)，中藥成分濃度增加不再使吸收速率增加），也有部位專屬性（即某些中藥成分只在某一部位吸收）等。,主動轉(zhuǎn)運(yùn)有二種方式： 1.原發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn) 轉(zhuǎn)運(yùn)過程與細(xì)胞的能量代謝（ATP的分解）直接關(guān)聯(lián)。載體本身為非對稱性，酶反應(yīng)與離子轉(zhuǎn)運(yùn)相結(jié)合，單向轉(zhuǎn)運(yùn)離子。常見的例子有小腸上皮細(xì)胞側(cè)底膜上的Na+/K+泵，胃酸分泌的H+/K+泵，以及轉(zhuǎn)運(yùn)Ca2+的Ca2+泵等。 2.繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn) 轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)與原發(fā)性轉(zhuǎn)運(yùn)中的

11、轉(zhuǎn)運(yùn)離子相結(jié)合，間接利用細(xì)胞代謝的能量而進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運(yùn)在細(xì)胞中單糖類和氨基酸等重要營養(yǎng)物質(zhì)的吸收方面很常見。也是膜轉(zhuǎn)運(yùn)的最普通方式。Na+/K+泵特異性抑制劑和ATP代謝抑制劑可以阻斷主動轉(zhuǎn)運(yùn)。中藥成分自小腸吸收，肺的吸收，腎臟排泄，膽汁排泄等均可涉及主動轉(zhuǎn)運(yùn)。,(三)促進(jìn)擴(kuò)散（facilitated diffusion） 用溶解擴(kuò)散和限制擴(kuò)散不能解釋的一些速度很快的轉(zhuǎn)運(yùn)，推測有載體參與，稱其為促進(jìn)擴(kuò)散，又稱易化擴(kuò)散，是指一些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜的高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散或轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。細(xì)胞膜中的特殊載體暫時(shí)與中藥成分結(jié)合而提高其脂溶性，使中藥成分易于通過細(xì)胞，促進(jìn)擴(kuò)散與主

12、動轉(zhuǎn)運(yùn)一樣，具有載體轉(zhuǎn)運(yùn)的各種特征：如有飽和現(xiàn)象和競爭性抑制現(xiàn)象；對轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)有結(jié)構(gòu)特異要求等。促進(jìn)擴(kuò)散不違背濃度的吸收規(guī)律，不消耗機(jī)體能量。促進(jìn)擴(kuò)散的速度要比單純擴(kuò)散速度快得多。某些高度極性的藥物由于促進(jìn)擴(kuò)散而跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)速度很快。,（四）胞飲作用（cytosis pinocytosis） 生物膜具有一定的流動性，細(xì)胞膜可以主動變形而將某些物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外，這個過程稱為膜動轉(zhuǎn)運(yùn)（membranemobile transports），其中向內(nèi)攝入為入胞作用（endocytosis），向外釋放為出胞作用（exocytosis）。某些高分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、多肽類、脂溶性維生素和重金屬

13、等，可按胞飲方式吸收。胞飲作用對蛋白質(zhì)和多肽的吸收非常重要，并且有一定的部位特異性（如蛋白質(zhì)和脂肪顆粒在小腸的下段吸收較為明顯）。,（五）離子對轉(zhuǎn)運(yùn)（ionpair transport） 某些高度解離的化合物如季銨鹽、磺酸和嗎啡衍生物等，無法用上述機(jī)理得到解釋，雖然這些化合物油水分配系數(shù)很小，但仍然能被吸收，設(shè)想這些高度親水性化合物可逆地與胃腸道中的內(nèi)源性陰離子化合物粘蛋白（mucin）形成電中性的離子對復(fù)合物，其電荷埋藏在離子對復(fù)合物內(nèi)，以被動轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)入細(xì)胞吸收。 中藥成分在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)是一種復(fù)雜的過程。某種成分究竟以何種機(jī)制吸收，這與被吸收成分的特征，各部位細(xì)胞膜的特征以及各種環(huán)境條件有關(guān)

14、。一種成分有時(shí)以某種轉(zhuǎn)運(yùn)途徑為主，有時(shí)又以幾種途徑同時(shí)進(jìn)行。但中藥成分吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制往往以類脂途徑的擴(kuò)散為主。,第二節(jié) 中藥成分的吸收,一、中藥成分在消化道的吸收 （一）消化道的結(jié)構(gòu)和功能 主要包括胃、小腸、大腸三部分，具有分泌、消化、吸收、代謝的功能。肝、膽、胰等器官雖然不屬于腸的主干部分，但由于它們的分泌物與腸的消化、吸收功能密切相關(guān)。消化道總長度為394500cm。其中十二指腸1826cm，空腸和回腸200318cm，結(jié)腸91125cm，小腸（含十二指腸）的長度占整個消化道長度的60以上人體每天攝入的食物和液體約為12L，消化道和與之相連的器官每天分泌的液體均為8L，而通過大便排出體外的

15、水分為100200ml，大部分水分均通過消化道吸收。,1口腔 口腔吸收面積雖小，但有豐富的血管網(wǎng)絡(luò)，可以促進(jìn)藥物吸收，只要藥物油水分配系數(shù)達(dá)到一定程度，能迅速以被動擴(kuò)散方式吸收入血。對于酸堿性成分，其油水分配系數(shù)隨著PH的改變而改變，Pka將是一個決定性因素。如：尼古丁為一弱堿，Pka為8.5，由于口腔內(nèi)的PH為6,胃液的PH為1.02.0,在口腔內(nèi)非解離的尼古丁達(dá)4050，在胃腸道中絕大多數(shù)尼古丁為解離狀態(tài)（與質(zhì)子結(jié)合成鹽），故尼古丁在口腔內(nèi)的吸收速率較在胃腸道中吸收速率快四倍。 通過口腔及舌下吸收的另一特點(diǎn)是中藥成分吸收入血后可以直接進(jìn)入血液循環(huán)，發(fā)揮藥效，避免肝臟的“首過效應(yīng)”，這對于經(jīng)

16、過肝臟代謝后活性降低即減效代謝的中藥成分來講舌下和口腔給藥是一個很好的給藥途徑，但對于經(jīng)過代謝后才有活性或活性增強(qiáng)即增效代謝的中藥成分，不能采用該種給藥途徑給藥。,2胃 胃的主要功能是儲存、混合和在胃液幫助下使所有的內(nèi)容物拌成漿狀，并控制內(nèi)容物入小腸上段（十二指腸）。胃入口稱噴門，出口稱幽門，整個胃可分為胃底、胃體和胃竇（幽門部）。每餐成年男子可容納1.4L（極限量為2.4L），成年女子可容納1.3L（極限量為2.1L）。 胃有豐富的血流供應(yīng)，胃內(nèi)容物與胃粘膜上壁細(xì)胞也有充分的接觸時(shí)間與接觸面積，給中藥成分的吸收提供了一個十分優(yōu)良的吸收環(huán)境和條件。但胃缺乏絨毛，吸收面積有限，在胃內(nèi)滯留時(shí)間較短

17、，與小腸相比，對藥物吸收較差。,胃液的PH為12，酸性藥物在胃中多以游離狀態(tài)存在，堿性藥物多以解離態(tài)存在，故酸性藥物在胃中易于吸收，堿性藥物不易吸收，并可造成在胃內(nèi)的積存，即使靜脈給藥，藥物入血后由于血液的PH為7.4，堿性藥物呈游離狀態(tài)，很快從血中再分泌到胃內(nèi)，在胃內(nèi)呈解離狀態(tài)，限制了它的擴(kuò)散性吸收。在這動態(tài)平衡狀態(tài)下，胃膜兩測游離藥物濃度應(yīng)該相等，在此情況下，堿性藥物自血陸續(xù)擴(kuò)散至胃內(nèi)，造成藥物在胃內(nèi)的累積，通過這種方式累積中藥成分稱為“離子捕獲”（ion trapping）現(xiàn)象。,3小腸 小腸由十二指腸、空腸和回腸組成，全長約23m，十二指腸與胃相接，膽管和胰腺管開口于此，排出膽汁和胰液

18、，幫助消化和中和部分胃液使消化液PH升高。 小腸在解剖學(xué)上的顯著特征是有巨大的表面積。小腸面積的增加主要是由于粘膜表面形成許多環(huán)狀皺壁，整個皺壁上皮細(xì)胞的表面布滿了絨毛突起（1040個絨毛mm2），絨毛長度約為0.51.5mm,絨毛表面上的每個吸收細(xì)胞伸出大約600個微絨毛，長度為0.751.5m，寬約為0.1m。這些結(jié)構(gòu)使小腸的表面積增加了600倍。鼠小腸的粘膜表面積估計(jì)為700cm2，人小腸的有效表面積約為100m2。,雖然淋巴系統(tǒng)也是藥物在腸內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的可能通路，由于絨毛中的血流比淋巴液流動的速度快5001000倍，故淋巴系統(tǒng)在整個藥物吸收中只占一小部分，但對大分子或分子結(jié)合物的通透性來說，

19、毛細(xì)血管膜是一個比中央乳糜淋巴管更加堅(jiān)實(shí)的屏障，所以淋巴管通路對于大分子或分子結(jié)合物的吸收是十分重要的。 藥物在小腸的吸收大都集中在空腸近端（在前12m）。雖然藥物在小腸的轉(zhuǎn)運(yùn)可涉及到主動轉(zhuǎn)運(yùn)、促進(jìn)擴(kuò)散、胞飲作用、離子對轉(zhuǎn)運(yùn)等機(jī)制，但最主要的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制還是屬于被動擴(kuò)散。因此藥物的Pka和小腸液的PH（PH為5.0）將是藥物吸收的決定性因素。由于小腸對藥物的吸收能力遠(yuǎn)比胃大，如果胃排空時(shí)間延長，雖然增加了為對藥物的吸收，但減少了藥物與小腸的接觸時(shí)間，將有可能使藥物吸收的總量減少。,4大腸 大腸由盲腸、結(jié)腸（升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸）和直腸三部分組成。其主要功能為：吸收水分和電解質(zhì)，儲存食物

20、糟粕以及形成糞便。大腸與小腸相比粗而短（約1.7m），粘膜上沒有環(huán)狀皺壁和絨毛，對營養(yǎng)物質(zhì)和藥物吸收有限。除直腸給藥和結(jié)腸定位給藥外只對一些吸收極慢的藥物，在通過胃和小腸未被完全吸收時(shí)才可在大腸中繼續(xù)吸收。結(jié)腸有數(shù)百種細(xì)菌，主要是厭氧菌，中藥中的許多成分可在這些細(xì)菌從產(chǎn)生的酶的作用下發(fā)生增效代謝，減效代謝，解毒代謝等。,（二）影響中藥成分吸收的生理因素 1胃腸液的成分和性質(zhì),胃液是胃腺內(nèi)多種細(xì)胞分泌的混合液，成年人每日分泌的胃液量約為1.52.5L。純凈的胃液是無色透明、呈酸性的液體，PH約為12，有利于弱酸性主要成分的吸收。胃液中的主要成分有胃蛋白酶、鹽酸和粘液，此外尚會有脂肪酶及無機(jī)鹽類（

21、例如，氯化鈉、氯化鉀等）。水和食物會影響胃液PH，空腹時(shí)胃液PH約為0.91.5，食后PH可上升到3.05.0左右，白天胃液酸性較弱，晚上則酸性較強(qiáng)。,胃液的PH與食物類型、人體健康狀況、胃腸道疾病以及共存或服用的藥物有關(guān)。十二指腸潰瘍患者因迷走神經(jīng)過度活動，使胃液分泌亢進(jìn)，胃液PH升高；主要作用于壁細(xì)胞的組胺、副交感神經(jīng)興奮藥乙酰膽堿和毛果蕓香堿等，中藥雞內(nèi)金和山楂等均具有促進(jìn)胃液分泌的作用，使胃液量增多PH下降；膽堿能神經(jīng)阻斷藥阿托品、中藥烏賊骨、甘草等以及化學(xué)合成藥阿斯匹林等藥物均有抑制胃液分泌的作用，使胃液量減少PH升高；氫氧化鋁凝膠等制藥劑能中和胃酸使胃液PH升高。胃液的PH變化會使

22、酸堿性中藥成分的解離度發(fā)生明顯的改變，顯著影響中藥成分的吸收。,胰液是由胰腺的胰細(xì)胞分泌的一種混合液，并經(jīng)胰導(dǎo)管流入十二指腸，是消化系統(tǒng)中起重要作用的一種消化液。胰液為無色透明的堿性液體，其PH值在7.88.4之間。正常成年人每日分泌量約為12L。胰液的主要成分是碳酸氫鈉、胰淀粉酶、胰蛋白酶元和糜蛋白酶元等。碳酸氫鈉能中和由胃進(jìn)入十二指腸的鹽酸，使上部小腸區(qū)域的腸液PH變?yōu)槿跛嵝?。這種變化對避免腸上皮細(xì)胞的損害，防止胰酶失活以及防止在酸性PH中溶解度較小的膽酸沉積等都具有重要的意義。,膽汁是由肝細(xì)胞分泌的一種混合液，在非消化期間，膽汁經(jīng)肝膽管及膽囊管入貯于膽囊中。在消化期間排入十二指腸。正常成

23、人每日分泌的膽汁量約為0.51L。初分泌出的膽汁因含膽紅素和碳酸氫鈉，故為堿性的金黃色液體。當(dāng)膽汁流入膽囊貯存時(shí)，由于膽汁的水分被吸收而濃縮310倍，致使膽囊膽汁成為棕黃色黏稠液體；又因碳酸氫鈉被吸收，使膽囊膽汁變?yōu)樗嵝?。膽汁在十二直腸內(nèi)與腸液其PH約為7.4。主要成分有粘液、膽色素、膽汁酸鹽、膽固醇、卵磷脂及無機(jī)鹽酸，沒有消化分解酶。,膽汁酸鹽對于脂肪以及脂溶性藥物的吸收具有重要的意義。膽汁酸鹽具有高度的表面活性，可使水溶性很差的藥物及脂肪乳化成極小的微粒，增加它們的吸收速度和與酶的接觸面積，加快它們的代謝。研究表明，在狗腸中因有膽酸鹽存在，可使一些藥物的溶解速度加快溶解度加大，且吸收較好。

24、從鼠的研究亦說明膽酸鹽可以促進(jìn)腸中藥物的吸收。在人體情況下則比較復(fù)雜，有時(shí)藥物也可與膽酸鹽形成難溶性的鹽而減低其吸收率，如新霉素、制霉菌素、多粘菌素E等。,小腸液是小腸粘膜內(nèi)的腸腺分泌的弱堿性液體，PH約為7.6。成年人每日分泌量約13L。小腸液中除含腸激酶外還含有多種消化酶，如淀粉酶、麥芽糖酶、蔗糖酶、乳糖酶、腸肽酶和脂肪酶等。某些酶可能與一些中藥成分起作用，如胰酶和胰源酶可使N-乙?；兴幊煞置撊ヵ；?，粘膜的酯酶可使酯鍵水解等。此外，保護(hù)腸上皮的粘稠性和粘多糖粘蛋白可與某些成分（如抗膽堿藥，季銨鹽等）結(jié)合，從而阻止或減低這些成分的吸收。粘蛋白也可視為到腸壁前中藥成分?jǐn)U散的屏障。,胰腺液和膽

25、汁中均含有碳酸氫鈉，致使整個消化道的PH由上到下呈現(xiàn)上升趨勢，胃中PH為13.5，幽門近處PH為5.7，近端空腸為7.7，大腸為8。大部分藥物均屬于弱酸或弱堿類，這些成分的水溶性必然受到PH的影響，酸性成分在堿性介質(zhì)中能較快的溶解，因而在腸液中比在胃液中具有較大的溶出速率。堿性成分則相反，即在酸性溶液中溶解較大，故在胃液中比在腸液中的溶出速率大。由于溶出速率是吸收的前提，并且常常是整個吸收過程中最慢的步驟（限速過程）。特別是對水溶性很小的成分，介質(zhì)的PH將是影響吸收過程中的一個主要因素。中藥成分吸收的主要部位在小腸，欲使溶解度很小的堿性成分能從小腸很好地吸收，必須首先暴露于酸性胃液中使之分散。

26、此外，主動轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的中藥成分是在特定部位電載體或酶促系統(tǒng)進(jìn)行的，一般不受消化道PH變化的影響。,2胃排空速率 據(jù)檢查69名男性（2030歲）受試者，在復(fù)用15g谷淀粉與硫酸鋇200ml水時(shí)，胃排空時(shí)間為1.53.3小時(shí)。 胃排空速率慢，藥物在胃中停留時(shí)間長，與胃粘膜和胃中其它成分接觸時(shí)間長，有利于藥物在胃中的代謝和吸收，反之亦然。 胃排空加快，到達(dá)小腸部位所需的時(shí)間縮短，有利于藥物在小腸的吸收和藥效的盡快發(fā)揮。如對乙酰氨基酚主要在小腸吸收，其胃排空時(shí)間與血藥濃度峰值具有良好的相關(guān)性。對于主要在小腸吸收且又需要立即產(chǎn)生藥效的藥物，如止痛藥物，胃排空延遲會影響藥效的及時(shí)發(fā)揮。,胃排空緩慢亦將延遲腸

27、溶制劑療效的出現(xiàn)。 對主動吸收的藥物如核黃素等在十二指腸由載體轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，胃排空速度快，大量的核黃素同時(shí)到達(dá)吸收部位，吸收達(dá)到飽和，因而只有一小部分藥物被吸收。若飯后服用，胃排空緩慢，核黃素連續(xù)不斷緩慢地通過十二指腸，主動轉(zhuǎn)運(yùn)不會產(chǎn)生飽和，使吸收增多。 對于一些會在胃中發(fā)生減效代謝或在腸中發(fā)生增效代謝的藥物，胃排空遲緩，將會減弱藥物的作用。對于一些會在胃中發(fā)生增效代謝或在腸中發(fā)生減效代謝的中藥成分，胃排空遲緩，則有利于藥物藥效的發(fā)揮。,影響胃排空速率的因素有許多，如食入食物的體積、食物的粘滯度、食物軟硬度、食物消化的難易程度、服藥者的生理、病理、心理狀態(tài)以及共存的藥物等。,在飽腹時(shí)，雖然可使胃的

28、張力加大及血流量增加，由于食物的各種影響，一般來講飽腹時(shí)胃排空速率比空腹時(shí)要慢。例如撲熱息痛在空腹時(shí)服用，20分鐘內(nèi)即可達(dá)到最高血藥濃度；而早飯后服用2小時(shí)后才能達(dá)到同樣水平。又如空腹時(shí)服用雙氯青霉素（dynapen）膠囊不僅比飽腹時(shí)血藥濃度高，而且所需時(shí)間也短得多。,有些藥物吸收不受空腹飽腹的影響，如強(qiáng)的松片。用放射免疫法測定受試者24小時(shí)的血藥濃度，發(fā)現(xiàn)空腹服藥和飽腹服藥的血藥峰值，達(dá)峰時(shí)間等均無顯著差別。因長時(shí)間空腹會破壞消化道的功能。若空腹時(shí)間太久，不僅不能加快藥物的吸收，反而會嚴(yán)重影響藥物的吸收。將小鼠禁食96小時(shí)以上，藥物的吸收會明顯下降。 稀的軟體食物較稠的或固體食物的胃排空速率

29、快，腸衣片由于在胃中不崩解，常常在胃中滯留相當(dāng)長的時(shí)間。,胃內(nèi)容物的粘度、滲透壓也影響胃的排空速度，隨著內(nèi)容物的粘度和滲透壓增高，胃排空速度減小，胃內(nèi)滯留時(shí)間延長。服藥時(shí)飲用大量水，也可促進(jìn)胃排空而有利于藥物的吸收。例如口服阿司匹林飲水量由75ml增加至150ml，吸收速度亦增加一倍。增加飲水量，胃內(nèi)容物體積增大和滲透壓降低，加快了胃排空的速度，為藥物的充分溶解分散提供了有利的條件。進(jìn)入小腸后藥物的稀溶液又可與腸壁充分接觸，加快了藥物的吸收。 酸性食物延遲胃排空速率，并隨酸的濃度增加而增加。 食物的熱量增加，胃排空速率減慢。糖類的排空時(shí)間較蛋白質(zhì)短，蛋白質(zhì)又較脂肪短，混合事物有位全部排空通常需

30、要46h。,某些疾病和藥物也會影響胃排空速率。一般來講外源性或內(nèi)源性阿片類、抗膽堿能制劑都能延遲胃排空。左旋多巴使固體液體混合排空延遲，據(jù)認(rèn)為這系激活胃內(nèi)起抑制作用的多巴胺受體之故。腎上腺素能藥物如異丙腎上腺素、硫酸沙丁胺醇（舒喘寧）能延遲胃排空。 許多胃腸道激素可影響胃排空。生長抑制素可直接或通過抑制運(yùn)動素的作用延遲胃排空。氫氧化鋁可減慢胃排空。,3、循環(huán)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn) 由消化道上皮細(xì)胞吸收的藥物經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)到身體的各個部位，因此，循環(huán)系統(tǒng)的循環(huán)途徑和其流量的大小都對藥物的吸收，藥效的發(fā)揮及血藥濃度產(chǎn)生影響。 在胃中吸收的藥物經(jīng)胃冠狀靜脈、胃網(wǎng)膜左靜脈等進(jìn)入肝門靜脈。 在小腸中吸收的藥物通過小

31、腸絨毛內(nèi)毛細(xì)管經(jīng)過十二指腸靜脈、小腸靜脈、上腸系膜靜脈進(jìn)入肝門靜脈。 在大腸中吸收的藥物經(jīng)過上腸系膜靜脈，下腸系膜靜脈進(jìn)入肝門靜脈。 藥物由肝門靜脈進(jìn)入肝后即進(jìn)入體循環(huán)。,藥物通過胃腸粘膜吸收時(shí)，可能會被消化道中的各種酶和存在的化學(xué)環(huán)境代謝。藥物入肝后，也可被代謝。中藥成分進(jìn)入體循環(huán)前的代謝稱為“首過代謝”或“首過效應(yīng)”（first pass effect）。 對于能夠發(fā)生增效代謝或減毒代謝的藥物來講，首過效應(yīng)愈大，被代謝的就愈多，愈有利于藥效的發(fā)揮。 對于能夠發(fā)生減效代謝或增毒代謝的藥物來講，首過效應(yīng)愈大，被代謝的就愈多，愈不利于藥效的發(fā)揮。 無論是發(fā)生增效代謝，減效代謝，減毒代謝，增毒代謝

32、，首過效應(yīng)愈大，被代謝的就愈多，原成分的血藥濃度就愈低。一般來講通過口腔和舌下吸收的藥物，可以避免肝臟及消化道的“首過效應(yīng)”，直接進(jìn)入血循環(huán)，發(fā)揮藥效。,胃腸道的血管非常豐富，流經(jīng)胃腸道血管中的血流量約占全輸出量的28。由于消化道中血管的血流充盈，特別有利于藥物的吸收。 從劑型中溶出的速率和藥物本身的可吸收性是藥物吸收體內(nèi)的限速因素。 但在某些特定的情況下，進(jìn)入胃腸道血管內(nèi)的血流量會影響藥物的吸收。如果藥物以主動轉(zhuǎn)運(yùn)或以其他特殊膜轉(zhuǎn)運(yùn)，則藥物的吸收需要依賴于細(xì)胞代謝產(chǎn)生的能量，如血流載氧量降低，細(xì)胞代謝產(chǎn)生的能量少，可能影響藥物的吸收，例如在大鼠腸內(nèi)吸收屬主動轉(zhuǎn)運(yùn)的苯并氨酸即為此類成分。 飯后

33、胃腸道內(nèi)血流增加，并維持?jǐn)?shù)小時(shí)，在消化過程中，消化道內(nèi)血流量增加，但在吃飯時(shí)同服藥物，通常并不增加藥物的吸收。這是因?yàn)殡m然胃腸道中血流量增加了，但食物會奪取消化道中的水分。使胃腸道內(nèi)體液減少，延遲藥物的溶解和制劑的崩解，并引起消化道中內(nèi)容物的粘度增加，影響藥物向粘膜壁的擴(kuò)散。高強(qiáng)度的體育鍛煉會使胃腸道血流減少，影響藥物的吸收。,藥物從消化道向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，也是藥物吸收轉(zhuǎn)運(yùn)的途徑之一。淋巴系統(tǒng)由淋巴管、淋巴組織和淋巴器官組成。淋巴管包括毛細(xì)淋巴管、淋巴管、淋巴干和淋巴導(dǎo)管4種。毛細(xì)淋巴管在全身分布很廣，沿毛細(xì)血管深側(cè)分布，比毛細(xì)血管具有更大的通透性。一般靜脈血流為淋巴管內(nèi)淋巴液流速的10倍。腸道

34、淋巴管是轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪、脂溶性維生素，膽固醇和一些酶的主要途徑。,由于淋巴液的流速比血液慢得多，通常藥物在消化道中的吸收主要通過毛細(xì)血管向循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)，通過淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)幾乎可以忽略。但它對大分子或脂溶性藥物的吸收起著重要作用。脂肪、脂溶性維生素和脂溶性藥物首先與膽汁酸鹽生成增溶的膠團(tuán)或在小腸腔內(nèi)形成乳劑，以被動擴(kuò)散的方式穿過小腸和微絨毛膜進(jìn)入吸收細(xì)胞，最后形成乳糜微粒。然后乳糜微粒在與脂蛋白結(jié)合形成體積較大的復(fù)合物。這些體積較大的復(fù)合物和大分子藥物不能透過毛細(xì)血管壁。故被乳糜管攝取，進(jìn)而從淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)分布至全身。 藥物經(jīng)胃腸道淋巴吸收后，由于淋巴液經(jīng)胸鎖骨下靜脈注入大循環(huán)，不經(jīng)門靜脈循環(huán)運(yùn)行進(jìn)入肝

35、臟，所以不受肝臟的首過效應(yīng)影響。,4消化道的運(yùn)動 消化道的運(yùn)動既可以使食物與藥物充分混合。加速藥物從劑型中釋放和溶解，具有分散和攪拌的作用，又可使藥物與消化道內(nèi)表面粘膜充分接觸，加速藥物的吸收，但同時(shí)也會加快胃排空速率和腸排空速率，縮短藥物與消化道內(nèi)表面粘膜的接觸時(shí)間，影響藥物的吸收。 胃運(yùn)動的加快有利于在胃液中易于溶解的成分的吸收。但縮短了藥物在胃和腸中的滯留時(shí)間（一般能增加胃運(yùn)動的因素同時(shí)亦可增加腸的運(yùn)動），不利于在胃液中溶解度小和主要在腸中吸收的中藥成分的吸收，但對于在胃液環(huán)境中易于發(fā)生減效代謝的成分則有利于其發(fā)揮藥效。,5食物的影響 食物可以使藥物的吸收減少或吸收速度減慢，也可以使藥物

36、的吸收增多，也可以沒有影響。食物既可以使某些藥物的吸收在血液中達(dá)不到有效濃度，使之發(fā)揮不了作用，如食物可減慢苯巴比妥的吸收并能達(dá)到不起催眠作用的程度，也可以加快某些成分的吸收，使其在血液中血藥濃度過高產(chǎn)生毒副作用，如在服用鶴草酚時(shí)，同時(shí)食入油膩性食物可以造成人或動物的中毒甚至死亡。,由于食物的存在，食物要消耗胃腸內(nèi)的水分，使胃腸內(nèi)的體液減少，固體制劑的崩解，藥物的溶出變慢。食物的存在還可增加胃腸道內(nèi)容物的粘度，妨礙藥物向胃腸道壁的擴(kuò)散，使藥物的吸收變慢。食物除減緩一般藥物的吸收外，尚能提高一些主動轉(zhuǎn)運(yùn)及有部位特異性轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收率。前者如核黃素，后者如呋喃妥因。 飲料，特別是酒類，對藥物的吸收

37、有一定影響。適量的乙醇能增加血流量和某些成分的溶解度，有利于藥物的吸收。由于胃中血流量比腸中小許多倍，乙醇增加血流量，對藥物吸收的增加在胃中比腸中明顯得多，在腸中由于已有充足的血流量，服乙醇后導(dǎo)致腸中血流量的增加，不會引起藥物在腸中吸收的太大變化。,蔥、蒜、辣椒等刺激性食物或含揮發(fā)油的各種調(diào)料與酒一樣，可以刺激胃腸道粘膜，增加血流量和加速淋巴液的流動，有利于藥物在胃腸道中的吸收。 某些含有皂苷類的食物如山藥，食用后，由于皂苷即有表面活性劑的作用，可以增加某些難溶性成分的溶解度，又可刺激胃腸道粘膜，增加血流量和淋巴液流量，有利于藥物的吸收。 脂肪是所有食物中消化較慢的食物，含大量脂肪的飲食能延遲

38、胃排空速率36小時(shí)以上。脂肪除延遲胃排空速率外還可刺激膽汁的分泌，增加血液和淋巴液的流速。由于膽汁中含有的膽酸鹽具有表面活性劑作用，可以增加難溶性藥物的溶解度，從而增加了藥物的吸收。,灰黃霉素在進(jìn)食多脂肪食物時(shí)吸收率顯著增加，血藥濃度可達(dá)3g/ml;而同服高蛋白飲食時(shí)僅為0.6g/ml。將粒徑不同的灰黃霉素與脂肪食物同時(shí)服時(shí)，可以看出脂肪對吸收的影響比粒徑因素要強(qiáng)。炔雌醇與脂肪同服時(shí)的吸收率要比無脂肪食物同時(shí)服用高510倍。,6、肝腸循環(huán)及尿肝循環(huán) 不少藥物吸收入血后還可經(jīng)肝臟自膽汁排入腸腔，然后再由腸壁吸收入血，這一過程稱“肝腸循環(huán)”。有些藥物吸收入血后，借助血液的流動最后被帶到腎臟，部分成

39、分通過尿道排出體外，部分成分還可通過腎臟再次吸收入血，該過程稱為“尿肝循環(huán)”。,（三） 影響中藥成分吸收的物理化學(xué)因素 由于藥物本身的理化性質(zhì)不同，通常在消化道中的吸收也是各不相同的。藥物的解離度大小、非離子型成分的油水分配系數(shù)，藥物分子的大小、晶型及成分顆粒的大小和成鹽、形成絡(luò)合物等都對藥物在消化道的吸收有明顯的影響。,1脂溶性 藥物在消化道吸收的主要轉(zhuǎn)運(yùn)途徑是被動擴(kuò)散，而消化道上皮細(xì)胞膜又是藥物被動擴(kuò)散的主要屏障，所以藥物吸收速度與藥物透過上皮細(xì)胞膜的性能有關(guān)。由于細(xì)胞膜主要是由脂質(zhì)組成的，一般來講脂溶性大的藥物易于透過細(xì)胞膜，在體內(nèi)易于吸收。藥物的脂溶性可用油水分配系數(shù)來表示，油水分配系

40、數(shù)愈大，其脂溶性愈大，在體內(nèi)吸收愈好。如乙基巴比妥的氯仿水分配系數(shù)大于100，巴比妥0.7，前者由于脂溶性大，其吸收百分率約4倍于后者。保泰松在氯仿水中的分配系數(shù)大于100，吸收率為54；而甘露醇的分配系數(shù)小于0.002，吸收率小于2。,但油水分配系數(shù)與藥物的吸收率并不是簡單的線性關(guān)系，若油水分配系數(shù)過大其吸收率不但不增加反而會下降。這主要是因?yàn)橹苄赃^強(qiáng)其水溶性必然大大降低及不利于藥物在消化道中的分散和與消化道上皮細(xì)胞的充分接觸，又不利于藥物從類脂質(zhì)中向體液轉(zhuǎn)移。藥物只有先進(jìn)入體液中，然后通過循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)到各個靶器官才能發(fā)揮藥效。一般來講脂溶性居中的藥物吸收較好，即較易于通過消化道上皮細(xì)胞膜

41、，又有一定的水溶度，有利于在消化道中溶解、分散和從類脂質(zhì)中轉(zhuǎn)移到體液中去。,2解離度 多數(shù)藥物是酸堿類化合物，一個化合物的脂溶性即與該化合物本身的分子結(jié)構(gòu)有關(guān)，也與其是否解離有關(guān)，未解離型的化合物脂溶性強(qiáng)，有利于在消化道中吸收，解離型化合物脂溶性弱，不利于在消化道中吸收。 以酸性化合物（HA）為例，其在水中的解離平衡及解離常數(shù)Ka可用下式表示： HA+H2O A- + H3O+ Ka =【A-】【H3O+】/【HA】 兩邊取負(fù)對數(shù) Pka=PHlgA/HA 酸性愈強(qiáng)，Ka愈大，Pka愈小。,若使該酸性物質(zhì)完全解離，即使HA均轉(zhuǎn)變成A，則 pHpka+lgA/HA pka+lg(100/1) 故

42、：pHpka2 若使該酸性化合物完全游離（非解離）即使A均變成HA 則：pHpka2 由上可看出對于酸性化合物來講pH值低于pka2個單位，則非解離型與解離型的比例為100:1，pH值高于pka2個單位則非解離型與解離型的比例為1:100。對于同一個化合物來講pH每改變一個單位，其解離型與非解離型的比例則改變一個數(shù)量級（10倍）。羧酸類化合物pka為5，當(dāng)pH小于3時(shí)，大多數(shù)羧酸類化合物和所有酚類化合物均呈非解離型，當(dāng)pH為7時(shí)，大多數(shù)酚類化合物呈非解離型。,對于堿性化合物來講，pH高于pKa2個單位，則非解離型與解離型的比例為100:1,pH值低于PKa2個單位則非解離型與解離型的比例為1:

43、100。 酸性成分在pH較低的胃中非解離型較多，堿性成分在pH較高的腸中非解離型較多。酸性成分在胃中較易吸收，堿性成分在腸中較易吸收。水楊酸的pKa為3.0，在胃中未解離型和解離型的比例為50100:1。水楊酸易在胃中被吸收。弱堿型成分奎寧的pKa為8.4，在胃中的未解離型只有千分之一，幾乎全部呈解離狀態(tài)，不被吸收。在小腸中，隨著pH的升高，分子型比例增加，吸收也隨著增加。按腸中pH為7計(jì)算，奎寧在小腸中解離型和未解離型的比為25:1，與胃中相比，未解離的分子大大增加，所以奎寧在小腸中吸收良好。隨著PH的增加，奎寧在大鼠小腸中的吸收率不斷增加。,藥物在消化道的吸收實(shí)際上是一個動態(tài)平衡的過程，弱

44、酸、弱堿類成分的吸收既與消化道液的pH值有關(guān)，也與血液的pH值有關(guān)。藥物既可以在消化道中通過上皮細(xì)胞膜進(jìn)入到血液中，也可以從血液中通過細(xì)胞膜再進(jìn)入到消化道中。假設(shè)只有未解離型藥物能選擇性透過胃壁，若胃液側(cè)（1）和血液側(cè)（2）的藥物中濃度分別為C1即Cu1Ci1和C2即Cu2Ci2，解離度為1和2，則藥物透過脂質(zhì)膜后一定時(shí)間達(dá)到平衡。這時(shí)胃液內(nèi)的成分總濃度C1與血液內(nèi)成分的總濃度C2的比R可用兩個簡單的通用方程式表示：,弱酸 Ra110（pH1-pka）/110（pH2-pka） 弱堿 Rb110（pka-pH1）/110（pka-pH2） 由于胃液的pH為12.0，比血液側(cè)的pH7.4低，所以

45、酸性成分的C1C2,即R1.達(dá)到平衡時(shí)胃液成分的濃度高。阿司匹林，苯巴比妥是弱酸性藥物，達(dá)到平衡時(shí)的R值為： 阿司匹林（pka=3.5） Ra110（2-3.5）/110（7.4-3.5）=1101.5/1103.9=1.310-4 苯巴比妥（pka7.7） Ra110（2-7.7）/110（7.4-7.7）=1105.7/110-0.3=0.67,阿司匹林和苯巴比妥在胃中吸收。雖然苯巴比妥pka為7.7，在胃液和血液中均不易解離，但因?yàn)樵谝子谕高^脂質(zhì)膜進(jìn)入到血液中的同時(shí)，在血液中也很易透過脂質(zhì)膜再重新返回到胃液中，所以在胃液中吸收不如阿司匹林好。 通常弱酸性成分在胃液中幾乎完全不解離，故有較

46、好的吸收，但pka低于1的強(qiáng)酸即使在胃液中也解離，故不能很好吸收。弱酸類成分在胃液中解離程度高，吸收差；強(qiáng)堿性陽離子成分在所有胃腸道pH都帶正電荷，故在任何pH都不被吸收。酚類化合物的pka為9.210.8，在消化道所有pH環(huán)境下均為非解離型，在胃和腸中均易吸收，但由于小腸吸收面積達(dá)，滯留時(shí)間長，主要還是在小腸中吸收。,正常小腸的pH接近中性，中藥成分在小腸中的吸收情況與胃相反。堿性成分吸收較好，酸性成分吸收較差。pka3的酸及pka7.8的堿很容易吸收，在這些限度以外的酸及堿的吸收都相應(yīng)的迅速下降。由此得出這樣的結(jié)論：腸吸收表面微環(huán)境中的“實(shí)際pH”約為5.3，比一般認(rèn)為的腸腔pH要低。如水

47、楊酸pka為3.0，在小腸中的解離度比例雖然較高，然而其吸收率比預(yù)想的要好，則可能是由于小腸的吸收表面積大及吸收面的實(shí)際pH值偏低之故。,3溶出速度 固體中藥制劑，必須經(jīng)崩解、釋放、溶解后才能被上皮細(xì)胞膜吸收。難溶性或溶出速度很慢的中藥成分以及含有中藥材粉末的中成藥，中藥成分從固體制劑中的溶劑釋放速度很慢，其吸收過程往往受到中藥成分的溶出速度所限制，溶出速度成為影響中藥成分吸收的主要原因，溶出過程是吸收的限速過程。溶出速度能直接影響中藥成分的起效時(shí)間、藥效強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間和代謝。由于血藥濃度是隨著藥物的吸收及消除速率而改變的；只有當(dāng)中藥成分溶解或吸收后才能產(chǎn)生療效和發(fā)生代謝反應(yīng)。溶出速率小時(shí)，吸

48、收量少，血藥濃度低，即使總吸收量一樣，但達(dá)到有效血藥濃度的時(shí)間要延長。甚至達(dá)不到有效血藥濃度，因而也影響中藥成分的作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時(shí)間。,溶出速率與表面積成正比既表面積越大，溶出速率越快。相同重量的藥物粉末，其表面積隨粉末粒子直徑的減少而增加，即藥物粒子越小，其溶解速度越快，吸收越好。例如，灰黃霉素是一個難溶性藥物，當(dāng)服用0.5g平均直徑為2.6um灰黃霉素時(shí)，其血藥濃度與服用1.0g平均直徑為10um的灰黃霉素的血藥濃度相等，由于灰黃霉素的微粉化使其吸收率增大了一倍。對于含有中藥材粉末的中成藥，中藥材的微粉化有利于中藥成分的吸收。,結(jié)晶條件不同，可能得到數(shù)種晶格排列不同的晶型。多晶型中有穩(wěn)

49、定型，亞穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型等。各種晶型的物理性質(zhì)有所不同，固體時(shí)其紅外光譜，密度，熔點(diǎn)，溶解度，溶出速度等常常不同。一般穩(wěn)定型的結(jié)晶熔點(diǎn)高，溶解度小，溶出速度慢；不穩(wěn)定型的熔點(diǎn)低，溶解度大，溶出速度快；亞穩(wěn)定型居于二者之間。不穩(wěn)定型易于轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定型。亞穩(wěn)定型雖然也可以逐漸轉(zhuǎn)變成穩(wěn)定性，但這種轉(zhuǎn)變比較緩慢，在室溫下較穩(wěn)定。當(dāng)熔融、加熱、粉碎、研磨時(shí)有可能使其晶型發(fā)生改變。例如A型無味氯霉素經(jīng)8789加熱一定時(shí)間后冷卻，可以使無藥理活性的A型轉(zhuǎn)變成有良好抗菌作用的B型；再如，型磺胺間甲基嘧啶結(jié)晶經(jīng)研磨可變成型。,具有多晶型現(xiàn)象的藥物制成混懸劑，在貯存過程中會發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。加入高分子材料增加分散溶酶粘

50、度或加入物質(zhì)吸附在結(jié)晶上，可以阻止或延緩晶型的轉(zhuǎn)變，如甲基纖維素，聚氧乙烯吡咯烷酮和阿拉伯膠等都具有延緩作用。加入聚山梨酯80等表面活性劑，吸附在結(jié)晶表面，干擾新晶核的形成，延緩晶型的轉(zhuǎn)變。 晶型不同影響到藥理作用的典型例子是無味氯霉素。無味氯霉素雖然沒有了氯霉素的苦味，但卻變成了難溶性的化合物，在消化道內(nèi)不被吸收，失去了藥理活性。只有經(jīng)消化道中的酶將無味氯霉素代謝成氯霉素后，才能吸收入體內(nèi)發(fā)揮藥效。無味氯霉素共有A，B，C及無定型四個晶型，其中只有B型和無定型具有較好的溶解度和藥理活性。 有13的化合物具有多晶型，許多化合物的多晶型與藥理活性及體內(nèi)代謝有關(guān)，在中藥成分的代謝的研究中，有關(guān)多晶

51、型的問題應(yīng)引起足夠的重視。,許多天然產(chǎn)物為無定形粉末，有些是既可以以無定形粉末形式存在，也可以以晶體存在。無定形粉末溶解時(shí)不需要克服結(jié)晶能，其溶解速度和溶解度均比結(jié)晶型大，在療效和代謝上也會有不同。如無定型新生霉素的溶解度和溶解速度均比結(jié)晶型大10倍，口服結(jié)晶型新生霉屬無效，但口服無定型新生霉素則有很好的療效。 在結(jié)晶中帶有水分子的稱為水合物，不帶水分子的稱為無水物，帶有有機(jī)溶媒的稱為有機(jī)溶媒化物。這些溶媒化物在水中的溶解度和溶解速度，有機(jī)溶媒化物最大最快，無水化物次之，水合物最小最慢。由于它們在水中的溶解度和溶解速度均不同，在體內(nèi)的吸收速度和代謝也會不同。如在30時(shí)氨芐青霉素?zé)o水物的溶解度為

52、12mgml，在體內(nèi)其無水物的血藥濃度也比含水物高。值得注意的是由于是在水溶液中溶解，雖然水合物的溶解度和溶解速度均比無水物小和慢，但當(dāng)溶解的量超過水合物的溶解度時(shí)，隨著時(shí)間的延長，超過的部分會逐漸析出。,（四）劑型對中藥成分吸收的影響 劑型可以看成藥物的釋放系統(tǒng)，研究中藥成分的療效和代謝，必然要研究藥物制劑對吸收和代謝的影響。 劑型不同，藥物從制劑中的釋放速度不同。溶出量不一樣，其吸收、代謝的速度和程度也不同。有時(shí)非但其療效不同，其毒副作用的差異也很大。 口服劑型中其吸收速度的次序是： 溶液劑混懸劑散劑膠束劑片劑包衣片劑。,1.溶液型制劑 影響吸收的主要因素有：絡(luò)合物的形成、溶液的粘度、滲透

53、壓、膠團(tuán)的增溶作用等。安乃近糖漿劑生物利用度比其水溶液低的主要原因就是糖漿劑的粘度和滲透較高。 采用混合溶劑，加入助溶劑或增溶劑制成的某些溶液制劑。在服用該類藥物時(shí)，雖然由于胃腸內(nèi)容物的稀釋或胃酸等的影響，有些成分可能會沉淀析出，通常這些析出的沉淀因其粒子很細(xì)，仍可迅速溶解，對其吸收和代謝影響不大。 油溶性溶液制劑，其吸收速度和程度比水溶液差，在吸收過程中的限速因素是中藥成分從油相到胃腸液中的分配速度，所以油溶液與胃腸液接觸的表面積是影響其吸收和代解的重要因素。 某些高分子材料如PEG類、纖維素類衍生物、天然樹膠等，一方面可增加溶液的粘度，另一方面可能會與中藥成分形成難溶性的絡(luò)合物，從而減緩中

54、藥成分的吸收和代謝。,2乳劑 如果乳劑的粘度不是限制吸收的主要因素，通常乳劑的吸收較混合劑快，如果油是可被消化吸收的，則其吸收速度會進(jìn)一步增加。 乳劑在胃腸道中提供了很大的有機(jī)相表面積，增大了油中中藥成分的分配速度，有利于中藥成分的溶解和吸收、代謝。同時(shí)乳劑中含有的乳化劑還具有改善胃腸粘膜性能，有利于促進(jìn)中藥成分的吸收。 乳劑中的油脂可以促進(jìn)膽汁分泌，有助于藥物的進(jìn)一步溶解和吸收。 油脂性物質(zhì)也可通過淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，從而增加藥物向淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)。,3混懸劑 混懸劑中的難溶性藥物在胃腸道中的吸收比其水溶性的慢，但比膠囊劑、片劑、丸劑等固體制劑的吸收要好。 水性混懸液中藥物的吸收和代謝主要取決于

55、藥物的溶出速度、顆粒的大小、品型、脂溶性、解離度、附加劑、分散溶媒的種類、粘度、各組份間的相互作用，在胃腸道中的分散性等。 水性混懸液的分散性優(yōu)于片劑和膠囊劑，藥物在吸收部位有較大的表面積，而片劑、膠囊劑等只在相當(dāng)長的時(shí)間后才能達(dá)到這種分散性和表面積。,4散劑 散劑比表面積大，容易分散，無崩解過程和分散過程。在固體制劑中是屬于吸收快的劑型，但有些中藥的散劑是由中藥材的粉末制成的，中藥成分需要從中藥材中溶出后才能吸收。在此種情況下，中藥成分的吸收有可能會慢于不含中藥材粉末的固體制劑。 影響散劑中中藥成分吸收和代謝的主要因素有粒子大小、溶出速度、中藥成分和稀釋劑或其它成分之間可能產(chǎn)生的相互作用等。

56、散劑的比表面積較大，吸濕性與風(fēng)化性較強(qiáng)。如果貯存不當(dāng)，會影響散劑中中藥成分的吸收、代謝和藥效的發(fā)揮。,5膠囊劑 膠囊中的藥物顆粒未受到?jīng)_壓或熔化，口服后藥物顆粒直接分散與胃腸液中，倘若藥物能被胃腸液充分潤濕，則有效表面積大，藥物溶于胃腸液的速率比片劑大，吸收好，故通常膠囊劑的吸收優(yōu)于片劑。例如，保泰松膠囊劑在體內(nèi)2小時(shí)可達(dá)到最高血藥濃度，而片劑需要4小時(shí)，且峰濃度也只有膠囊劑的一半左右，血藥濃度時(shí)間曲線下面積不足50。 影響膠囊劑吸收的因素有藥物顆粒大小、晶型、附加劑、藥物和附加劑間的相互作用等。,潤濕劑能促進(jìn)胃腸液滲透入疏水性藥物粉末中，它雖不能直接助溶，卻能提高藥物釋放的速度。例如灰黃霉素

57、與羥丙基纖維素乙醇溶液混合制得的顆粒的溶出速率較原粉快得多，而且其溶出速度與混合時(shí)攪拌的強(qiáng)度與速度有關(guān)。 潤滑劑硬脂酸鎂，填充劑乳糖、磷酸氫鈣、發(fā)泡劑硫酸鈉、白糖等隨藥物的不同，顆粒大小的不同，用量的不同有時(shí)會產(chǎn)生相反的結(jié)果。有時(shí)有利于藥物的吸收，有時(shí)延緩藥物的吸收。膠囊的保存時(shí)間和條件也會影響藥物的釋放。膠囊不適于在相對濕度為80的條件下保存。在這種條件下保存四周，其膠囊?guī)缀醪粫澜?，無法釋放出藥物。而在相對濕度為49或66的條件下即使貯存32周，膠囊劑的崩解時(shí)間或體外溶出速率幾乎沒有變化。,6片劑 片劑由于粘合劑、加壓，使藥物較難釋放。影響片劑崩解時(shí)限和溶出速率的因素很多，主要如顆粒的大小

58、、硬度、賦形劑的親水性和疏水性、處方組成、壓片時(shí)的壓力、工藝過程以及貯存時(shí)間等。 7包衣片劑 包衣片劑中藥物的吸收比一般固體制劑更復(fù)雜。通常包衣片劑在個體之間，甚至在同一人身上的血藥濃度變動都很大，尤以腸溶衣片涉及到的因素比較多，波動也較大。,（五）制劑處方對中藥成分吸收的影響 1.增加粘度 藥液或消化道內(nèi)容物粘度的增加，不但會延緩胃排空速度和通過腸道的速度，而且還會延緩藥物的溶出速度和擴(kuò)散速度。從而導(dǎo)致藥物在胃腸道吸收的減少，延緩藥物的吸收，例如大鼠口服水楊酸溶液后，水楊酸在血漿中和腦中的出現(xiàn)較服用2的甲基纖維素的水楊酸溶液快得多。苯巴比妥鈉溶液中的蔗糖濃度增加時(shí)，大鼠服后可延長麻醉的誘導(dǎo)期

59、。,2.形成絡(luò)合物或復(fù)合物 在制劑中廣泛使用大分子化合物如樹膠，纖維素衍生物，大分子量的多元酚以及非離子型表面活性劑等作為混懸劑、乳化劑、粘合劑等，這些賦形劑有可能與某些藥物形成絡(luò)合物。其絡(luò)合物的溶解度、分子量、擴(kuò)散性、脂溶性等就有可能與原來的藥物有較大的差異，從而影響藥物的吸收。如苯丙胺可與羧甲基纖維素形成難溶性的絡(luò)合物，使其生物利用度大大降低。苯巴比妥與聚乙二醇（PEG）4000可形成一種溶解度小不易吸收的絡(luò)合物，其含PEG4000片劑中苯巴比妥的溶出速度只有對照片劑的13。甲基纖維素和阿拉伯膠可以延緩水楊酸鈉的吸收。果膠可以促進(jìn)水楊酸鈉的吸收。,3.吸附作用 許多藥用賦型劑具有吸附劑的作用，因而影響藥物的吸收。如1968年國外發(fā)現(xiàn)服用普通劑量的苯妥英鈉膠囊劑發(fā)生中毒事例。病人以往服用這種苯妥英鈉膠囊一直是安全有效的。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，原來是膠囊劑的輔料變了，現(xiàn)在用乳糖代替過去的硫酸鈣做輔料，其它均未改變，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)硫酸鈣對苯妥英鈉有一定的吸附性。用硫酸鈣作填充劑的苯妥英鈉膠囊釋放度小、吸收少、血濃度低；而乳糖對苯妥英鈉沒有吸附作用，苯妥英鈉釋放快，吸收量多，血藥濃度高，故改用乳糖為填充劑的普通劑量的苯妥英鈉膠囊會產(chǎn)生中毒。再如三硅酸鎂、碳酸鎂對抗膽堿