1、結直腸癌肝轉移 -外科治療進展,浙江大學附屬第一醫(yī)院 浙江省結直腸外科診治中心,陳 文 斌,保守估計我國每年有結直腸癌肝轉移新病例.萬，全世界約萬。,中國結直腸癌肝轉移率高,20,50,70,結直腸癌肝轉移臨床病理特點,高發(fā)。初診15-20%肝轉移，原發(fā)灶根治性切除后仍有50%肝轉移。 治療效果好，手術后5年生存率30-40%，甚或達50%。 局限肝內轉移多（約占1/3），術后復發(fā)局限肝臟1/2，可考慮再手術。 結腸靜脈回流存在流線型分流，右半結腸癌肝轉移主要轉移至右肝；左半結腸癌肝轉移則隨機轉至肝左右兩葉；乙狀結腸癌肝轉移最多。 直腸癌肝轉移預后較結腸癌肝轉移差。 結直腸癌肝轉移很少合并肝硬

2、化，伴有肝硬化的結直腸癌患者極少發(fā)生肝轉移。,肝轉移治療進展,1927年 6月內死亡，無超過1年 1987年 年內死亡，無超過年 1997年 5Fu/Lv+手術 ，年生存率 2007年單用 現(xiàn)代化療，年生存 現(xiàn)代化療手術，年生存20 新輔助化療靶向藥物手術年生存 ？,影像學診斷,52.3 62.8 71.4 66.1 75.9 97.8,B超 螺旋CT 1.0-T-MRI 1.5-T-MRI FDG-PET 術中超聲,單個轉移灶檢出敏感性（）,檢查方法,對肝轉移診斷敏感性術中超聲 FDG-PETMRICT,海綿狀血管瘤 彌漫型肝細胞癌 巨塊型肝癌,肝囊腫 肝膿腫 轉移性肝癌,肝轉移治療進展 外

3、科手術治療 新輔助化療 局部化療 肝動脈灌注化療（HAI） 經導管肝動脈栓塞化療(TACE) 區(qū)域性肝臟灌注（IHP） 物理治療 射頻消融（RFA）；冷凍治療；放射治療；無水乙醇注射； 高能聚焦超聲（HIFU）；激光、微波,結直腸癌肝轉移外科治療歷史,ictor von Bruns(1888?) ：首例肝轉移切除（肝右葉邊緣） oster JG(1977)： 肝轉移切除115例 手術死亡 17.3% 5年生存率 21% 肝轉移登記處（1988） 859例肝轉移切除-確立切除首選治療 5年生存率為33。 5年無瘤生存為21。,外科治療的相關問題,外科切除的地位和技術認識 地位 手術切除是使患者獲

4、得治愈的最佳選擇 術前和術中影像學技術的提高 肝臟解剖和肝血管的認識 新的設備和技術的應用 手術的死亡率已降低到3以下,結直腸癌肝轉移切除的效果,摘自Kuvshinoff B and Fong Y. Semin Oncol 2007,34:178,22,38,5年,10年,39.8,33,58,58,58,47,40,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,Years,Update: Adam R, et al. Ann Surg (2004),Paul Brousse Hospital: 740 例患者 (Apr 88 Dec 03),可切除者: 535例 最初不可切除者: 205例,

5、90%,92%,67%,46%,49%,30%,31%,18%,p0.0001,Survival (%),0,20,40,60,80,100,12.4% 10.7% 8.9% 3.4% 3.3% 2.9% 1.8% 3.3%,術后貧血 消化道并發(fā)癥 腸麻痹 術后出血 術后感染 傷口感染 消化道出血 其它,發(fā)生率,并發(fā)癥,肝轉移切除術后并發(fā)癥,0.0,95*,1988-1996,Adam,2.8,1001,1985-1998,Fong,2.0,187,1984-1996,Elias,1.8,114,1989-1992,Scheele,4.5,66,1984-1992,Jatgko,0.0,204

6、,1981-1991,Gayowski,1.1,301,1978-1993,Bakalakos,4.4,1718,1960-1992,Scheele,7.0,58,1971-1982,Fortner,手術死亡率（%）,例數,年份,作者,*不能切除者新輔助化療后手術摘自Adam R. EJC 2004;2(7):21-26,結直腸癌肝轉移切除的死亡率,同時肺轉移或肝門淋巴轉移都可切除,無肝外轉移,只要R切除即可,切緣cm,cm預后差，但仍可爭取切除,大小5cm,雙葉并非禁忌癥,單葉,同時性轉移同時切除或分期切除,異時性轉移,原發(fā)灶屬Dukes C預后較差，肝轉移仍可手術切除,原發(fā)灶DukesA或

7、B,預后差，可以切除,轉移灶,70歲亦可切除,年齡歲,新觀點,傳統(tǒng)選擇標準,肝轉移外科切除觀念轉變,肝切除的方式：,共識：只要切緣陰性，即可被認為是轉移性癌的根治性切除，解剖性切除既沒有必要也沒有益處,解剖性肝切除 （標準肝葉、肝段切除）,不規(guī)則肝切除 甚至多處楔形切除,21世紀外科,外科微創(chuàng)化 21世紀外科主旋律 內鏡、腔鏡、介入、導管、 機器人輔助、遠程手術,結直腸癌伴肝轉移的微創(chuàng)手術 方法探討,浙江大學邵逸夫醫(yī)院對同時性結直腸癌伴肝轉移的病例,采用了腹腔鏡輔助下切除、完全腹腔鏡下切除及腹腔鏡下切除+射頻消融等嘗試,中華醫(yī)學雜志2009年32期,切緣1cm并非手術禁忌,Elias(2005

8、)報告196例 其中 切緣1cm 5年生存27.8%,Pawlik(2005)報告557例 其中 切緣1cm與1cm 5年生存無顯著差異 切緣陽性(R1切除) 5年生存17.1%,只要切緣無癌細胞侵犯，其多少不影響預后 不必苛求“1 cm法則”,肝外轉移,Elias(2005)報告84例肝內外轉移（肝、肺、卵巢、肝門淋巴結） 同時切除5年生存率28% 同期無肝外轉移224例，術后5年生存34%,肝門淋巴結轉移,Jack(2003)報告 肝門淋巴結轉移的肝切除 術后3年生存19% 肝門無淋巴結轉移的肝切除 術后3年生存62% P0.001 肝十二指腸韌帶淋巴結轉移肝切除術后3年生存38% 肝總動

9、脈、腹腔動脈周圍淋巴結轉移術后3年生存0% P0.001,同時性肝轉移 -同期切除還是延時切除？,美國的結直腸癌肝轉移治療指南提出：“若可以完整切除肝移灶且切緣大于1cm；切口適宜肝切除，肝切除量小于50，則建議行I期手術。”,2008年4月中華醫(yī)學會外科分會胃腸學組和結直腸肛門學組、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會在杭州聯(lián)合發(fā)起制定了中國第一個結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南（草案）,指南建議，肝轉移灶I期同步切除患者的年齡應70歲，且應由有經驗的肝臟外科醫(yī)師謹慎選擇。能在結直腸癌原發(fā)灶根治術的同一手術切口或僅適當延長后的切口內完成肝轉移灶切除，也是選擇I期同步切除的依據之一，但在兩切口內（如直

10、腸和乙狀結腸癌）I期同步切除并非不允許，只是應更為慎重。,同期切除優(yōu)于分期切除,230例結直腸癌肝轉移患者，同期切除70例，分期切除160例。兩組患者的肝轉移病灶大?。ㄖ形恢睆椒謩e為4 cm與3.7 cm）及數量（中位數均為3個）相似。肝臟切除及結腸切除手術方式相同。 兩組的并發(fā)癥發(fā)生率和嚴重程度相似，同期切除組中，39例患者（56%）發(fā)生了63例次并發(fā)癥，分期切除組中，88例患者（55%）發(fā)生了162例次并發(fā)癥（P = 0.24）。 同期切除組的術后住院天數較少（中位數分別為10天與18天，P=0.001）。 多因素分析顯示，輸血是并發(fā)癥發(fā)生的顯著預測因素。,美國外科學會雜志（J Am Co

11、ll Surg 2009，208：842）,提高手術切除率的方法,放寬適應癥，提高手術切除率 新輔助治療 -新輔助化療 -HAI -門靜脈栓塞（PVE） -射頻消融 經驗豐富的肝臟外科專家協(xié)作,3年,5年,Oxaliplatin+5Fu/CF,R0切除 例/（%）,94(14),9(29),138(13),13(32),15(37),19(26),35,33,37（4年）,注： Oxaliplatin=奧沙利鉑；Cpt-11=伊立替康（開普拓）；CF=醛氫葉酸摘自Kuvshinoff B. et al. Semin Oncol 2007;34:177-185,新輔助化療使原來不能切除的肝 轉移

12、變?yōu)榭汕谐男Ч?Updated from: Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644658,72%,28%,切除: 740例,86%,14%,化療: 1512例 (74%),Paul Brousse Hospital: 2047 例患者,一項歐洲多中心臨床試驗（EPOC） 研究 (N=364),隨 機 分 組,FOLFOX4,手術,手術,FOLFOX4,6周期 （3月）,6周期 （3月）,結果：手術前后化療組PFS 9.2%，復發(fā)風險 27% （HR=0.73，p=0.025）,化療前 化療后,化療前 化療后,化療前 化療前,化療后 化療后,化療前、后CEA變

13、化,FOLFOX FOLFIRI FOLFOXIRI + 靶向藥物 (C225 avastin),不能切除能切除,愛必妥 + 化療用于mCRC患者一線治療 的轉移灶切除率,愛必妥一線與化療合用有很高療效(81%); 控制率98%; 病人易耐受.,CELIM試驗：西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX / FOLFIRI顯著提高肝轉移切除率,來自德國的CELIM研究旨在評價西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX（56例）/FOLFIRI（伊立替康+5-FU +亞葉酸鈣，55例）一線治療初始不可切除的結直腸癌肝轉移的療效，主要研究終點是轉化性化療后肝切除率。在化療8個療程（4個月）后行切除術，仍不能切除者每4個療程評估一

14、次可切除性。 結果發(fā)現(xiàn)，治療有效率為75%（FOLFOX組85%，F(xiàn)OLFIRI組66%），KRAS野生型的有效率高達79%，肝切除率為42%（FOLFOX組40%，F(xiàn)OLFIRI組43%），R0切除率為35%（FOLFOX組37%，F(xiàn)OLFIRI組34%）。,2009 ASCO GI(胃腸腫瘤),警惕新輔助化療負面效應,新輔助化療肝損害 化療相關性脂肪性肝炎 （CPT-11） 肝竇阻塞綜合征 （Oxaliplatin） 靶向藥物治療藥物如貝伐單抗（Avastin）可能增 加器官穿孔和出血的風險，也會延遲傷口愈合， 所以肝切除前6-8周應停用此藥。,一旦轉移灶可切除應盡快手術 不要錯失“最佳治

15、療窗”: 一旦腫瘤進展，盡管還有可能進行根治性手術，但患者預后不良 不要“過度治療”患者 完全緩解 對外科醫(yī)師來說一個主要的問題是：影像學完全緩解的患者中僅有少數為病理完全緩解,需要讓腫瘤內科醫(yī)師與外科醫(yī)師很好的協(xié)作,化療后選擇適當的手術時機,術前化療時間研究,來自美國M.D.安德森（Anderson）癌癥中心的一項研究探討了術前化療對結直腸癌肝轉移切除術治療結局（病理緩解率和肝功能儲備）的影響，219例患者在FOLFOX（奧沙利鉑+5-FU靜滴+亞葉酸鈣）貝伐單抗化療后接受肝轉移瘤切除術，評價術前不同療程的化療（18程，157例；9程以上，62例）對治療結局的影響。 研究結論認為，化療方案的

16、組成是影響療效的關鍵，在FOLFOX基礎上聯(lián)合貝伐單抗可顯著提高化療緩解率；而術前的長療程化療不但不能提高緩解率，而且由于化療所致的肝毒性增加了術后肝功能不全的發(fā)生風險，因此，結直腸癌肝轉移的術前化療不宜超過4個月。,2009 ASCO GI(胃腸腫瘤),鞏固手術治療的效果和預防肝臟的復發(fā) 術后單純的HAI對降低復發(fā)和提高生存并沒有優(yōu)越性，而聯(lián)合系統(tǒng)的全身靜脈化療對降低復發(fā)有益處 Lorenz等比較了單純手術組和術后5-FU/FA的HAI組的效果 單純的FUDR肝動脈灌注和HAI聯(lián)合全身靜脈應用5-FU/FA （美國Memorial Sloan Kettering 癌癥中心 ） 結直腸癌肝轉移

17、圍手術期用藥提倡使用FOLFOX方案,結直腸癌肝轉移切除術后的輔助化療,門靜脈栓塞和二期肝切除 原理 讓切除肝臟萎縮 而殘留肝臟代償 性肥大，提高了 手術的切除率和 安全性，有效地 緩解了殘余肝不 足30的問題,門靜脈栓塞和二期肝切除,Azoulay（2000）：PVE后二期切除1年生存率81 3年生存率67 5年生存率40 Adam（2007） ：117例PVE后二期成功肝切除率78 Abulkhir（2008） 對大范圍肝切除前PVE以增加殘余肝 量作了Meta分析（入組1088例） 手術死亡率為0 930例（85）接受了肝切除 23例（2.5%）發(fā)生一過性肝衰竭 7例（0.8%）發(fā)生急性肝衰竭而死亡,-PVE是安全有效的 -,美國NCCN2007年結直腸癌治療指南中， 將術前RFA列入降期手段,射頻消融（RFA）,術前,術后,肝 轉移 灶不能 切除 者,原 發(fā) 灶 切 除,全 身 化 療,？,？,選擇適當的時機切除結直