1、第二章,藥物代謝動(dòng)力學(xué),學(xué)習(xí)內(nèi)容與要求,一、理解藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 二、掌握藥物的體內(nèi)過(guò)程 三、掌握藥物的消除方式 四、理解體內(nèi)藥物的藥量時(shí)間關(guān)系 五、掌握藥動(dòng)學(xué)的基本參數(shù),第一節(jié)：藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 一 、藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式,簡(jiǎn)單擴(kuò)散,濾過(guò),載體轉(zhuǎn)運(yùn),膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),4,看圖思考,1.濾過(guò) 水溶性小分子藥物通過(guò)細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響，稱水溶性擴(kuò)散為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式 腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道48（=1010m ），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過(guò)，分子量100Da者即不能通過(guò)。,2.簡(jiǎn)單擴(kuò)散 脂溶擴(kuò)散，脂溶性藥物可溶于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層 ，順濃度差通過(guò)細(xì)胞膜 影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散的

2、因素： 2.1 膜兩側(cè)的濃度差。濃度差越大，轉(zhuǎn)運(yùn)速度越快，當(dāng)兩側(cè)濃度差為零時(shí)，簡(jiǎn)單擴(kuò)散就停止。 2.2 藥物的脂溶性。由于細(xì)胞膜是液態(tài)脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，脂溶性大的藥物就容易通過(guò)膜。 2.3 藥物的解離度 2.4 體液的PH值,臨床應(yīng)用的藥物多屬于弱酸性或弱堿性藥物，它們?cè)诓煌琾H值的溶液中的解離狀態(tài)不同。藥物的pKa值和所在環(huán)境的PH值可用Handerson-Hasselbalch公式計(jì)算。 pKa是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時(shí)溶液的pH，是解離常數(shù)Ka的負(fù)對(duì)數(shù)，表示酸的強(qiáng)弱，其值越小酸性越強(qiáng)。,弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，解離少，吸收多，排泄少；而在堿性環(huán)境中，解離度大，吸收少，排泄多。 藥物總是以

3、分子狀態(tài)轉(zhuǎn)運(yùn)，以離子狀態(tài)在作用部位顯效。 臨床意義: 弱酸性藥物中毒時(shí),堿化體液和尿液是急救措施之一。 哺乳期婦女服用弱堿性藥物(如嗎啡)易從血液進(jìn)入偏酸性的乳汁中,故不宜服用,以免引起乳兒中毒。,Handerson-Hasselbalch公式,藥物的pKa值：由公式可見(jiàn)，當(dāng)溶液中藥物的離子型與非離子型的濃度相等時(shí)，pH=pKa，即藥物的pKa值是該藥50%為離子型時(shí)所在溶液的pH值。溶液pH值改變與藥物的解離度改變呈指數(shù)關(guān)系。pH值每增減就可以使弱酸性或弱堿性藥物的解離度改變10倍，從而影響其跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。 藥物的理化性質(zhì)決定其固定的pKa值。,3.載體轉(zhuǎn)運(yùn),1.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（上山轉(zhuǎn)運(yùn)） 特點(diǎn)： （

4、1）藥物逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) （2）耗能 （3）需要載體參與 （4）有飽和現(xiàn)象及競(jìng)爭(zhēng)性抑制 2.易化轉(zhuǎn)運(yùn) 特點(diǎn)：（1）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) （2）不耗能 （3）需要載體參與,4.膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),指大分子物質(zhì)通過(guò)膜的運(yùn)動(dòng)而轉(zhuǎn)運(yùn)，包括胞飲和胞吐。,藥物在與其自身酸堿性相反的環(huán)境中,解離度 ,極性 ,脂溶性 ,不易跨膜; 藥物在與其自身酸堿性相同的環(huán)境中,解離度 ,極性 ,脂溶性 ,易跨膜。 藥物總是以分子狀態(tài)轉(zhuǎn)運(yùn)，以離子狀態(tài)在作用部位顯效。,14,體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律,第二節(jié)、藥物的體內(nèi)過(guò)程,一、吸收（absorption） 藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程 1. 吸收方式 （1）消化道吸收 大多數(shù)藥

5、物在胃腸道內(nèi)以簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式通過(guò)胃腸道粘膜被吸收。 口服(per os)是最常用的給藥途徑。如片劑、膠囊劑、溶液劑等小腸粘膜 特點(diǎn)： 簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、安全； 吸收慢、不規(guī)則； 不適用與昏迷、嘔吐及急重癥患者； 不適用于易被消化液破壞的藥物。,首關(guān)消除 口服藥物經(jīng)胃腸黏膜吸收后，首先經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，當(dāng)通過(guò)腸黏膜及肝臟時(shí)部分藥物可被代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少、藥效降低的現(xiàn)象。,意義：首關(guān)消除強(qiáng)的藥物應(yīng)加大給藥劑量，或改用其他給藥途徑，以避免療效降低。如硝酸甘油舌下給藥，水合氯醛直腸給藥，利多卡因以靜脈注射給藥等。,18,代謝,代謝,糞,體循環(huán),腸壁,吸收過(guò)程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測(cè)部位,門(mén)靜

6、脈,首過(guò)消除 (First pass eliminaiton),（2） 注射部位的吸收 靜脈注射(intravenous injection,iv) 靜脈滴注(intravenous infusion,iv in drop) 肌內(nèi)注射(intramuscular injection,im) 皮下注射(subcutaneous injection,sc) （3）呼吸道吸收 小分子脂溶性、揮發(fā)性的液體或氣體藥物經(jīng)吸入后，可從鼻黏膜、支氣管或肺泡吸收。例如 吸入性全麻藥，異丙腎上腺素氣霧劑用于治療支氣管哮喘。 （4）皮膚吸收 藥物+賦形劑：敷在皮膚上，藥物溶出后可進(jìn)入表皮 藥物+促皮吸收劑：經(jīng)皮給藥

7、可達(dá)到局部或全身療效 例如：硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油貼皮劑,2. 影響因素,（1）給藥途徑 不同給藥途徑，藥物的吸收差異 吸收速度：吸入 肌注 皮注 舌下及直腸 口服 粘膜 皮膚 吸收程度：吸入 /肌注 /皮注/舌下及直腸 口服皮膚,（2） 藥物的理化性質(zhì) 分子愈小,脂溶性愈大,則越容易被吸收。 （3）藥物的劑型 不同劑型、給藥途徑不同，藥物的吸收速度不同。 緩釋制劑 控釋制劑 （4）吸收環(huán)境 局部吸收面積 血液循環(huán)情況 局部環(huán)境PH值 胃腸功能狀態(tài),二、分布（distribution） 藥物從血液循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個(gè)部位和組織的過(guò)程 藥物的分布多數(shù)是不均勻的，同時(shí)又是處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，即隨著藥物

8、吸收與排泄不斷地變化。 藥物作用強(qiáng)度基本取決于藥物在作用部位的濃度。,影響分布的因素 1. 血漿蛋白結(jié)合率：大多數(shù)藥物在血漿中均可與血漿蛋白不同程度地結(jié)合而形成結(jié)合型藥物，與游離型藥物同時(shí)存在于血液中，以一定的結(jié)合百分率達(dá)到平衡。 (1)可逆性 血漿游離藥物濃度降低，結(jié)合型藥物可釋放。 (2)暫時(shí)失去活性 結(jié)合型藥物難以到達(dá)作用部位。 (3)不能通過(guò)細(xì)胞膜 難以分布到組織中。 (4)飽和性 飽和時(shí)，游離藥物濃度驟升，效應(yīng)增強(qiáng)或毒性增大。 （5）競(jìng)爭(zhēng)置換 同時(shí)應(yīng)用兩個(gè)結(jié)合于同一結(jié)合點(diǎn)的與血漿蛋白結(jié)合率都很高的藥物，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性置換現(xiàn)象，使游離藥物濃度增加。,當(dāng)藥物結(jié)合達(dá)到飽和后，繼續(xù)增加藥量，游

9、離 型藥物濃度增升高，會(huì)使藥效增強(qiáng)甚至出現(xiàn)毒 性反應(yīng)；,同時(shí)使用兩種以上的藥物時(shí)，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性置 換，使結(jié)合能力較弱的藥物被置換下來(lái)，其游 離型增加，使藥效增強(qiáng)甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)。 如同時(shí)口服抗凝藥雙香豆素及解熱鎮(zhèn)痛藥保泰 松時(shí)，雙香豆素被置換下來(lái)，使抗凝效果增強(qiáng) 甚至出血；,當(dāng)血液血漿蛋白過(guò)少（慢性腎炎、肝硬化）或 變質(zhì)（尿毒癥），使可與藥物結(jié)合的血漿蛋白 下降，也容易發(fā)生藥物作用增強(qiáng)和中毒現(xiàn)象。,臨床意義：,2器官血流量： 決定分布速率;有些藥物有再分布現(xiàn)象。 3藥物與組織親合力： 決定分布的多少;有些藥物與某些組織細(xì)胞成分具有特殊的親和力，如碘主要集中在甲狀腺。 如碘主要集中在甲狀腺，因此

10、可用131I 診斷和治療甲狀腺功能亢進(jìn)； 四環(huán)素和鈣絡(luò)合沉積于骨骼和牙齒，影響兒童骨骼發(fā)育及形成四環(huán)素牙等； 4體液的pH和藥物的理化性質(zhì)： 改變血液等體液的pH可影響藥物的解離度，從而改變?nèi)跛嵝院腿鯄A性藥物的細(xì)胞內(nèi)外分布。 如：弱酸性藥物（巴比妥類）中毒時(shí)，可用碳酸氫鈉堿化血液和尿液，使巴比妥類藥物從腦組織細(xì)胞向血液轉(zhuǎn)移，同時(shí)使腎小管的重吸收減少，加快藥物的排出。,5體內(nèi)屏障 （1）血腦屏障(blood-brain barrier) ： 大分子及脂溶性低的藥物難以通過(guò)血腦屏障到達(dá)腦內(nèi)，僅脂溶性高、分子量較小的藥物可以穿透；但是腦內(nèi)炎癥時(shí)血腦屏障通透性增高?；前粪奏槭裁纯芍委熁撔阅X脊髓膜炎

11、 （2）胎盤(pán)屏障(placental barrier) ： 對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)并無(wú)屏障作用。孕婦用藥應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。 （3）血眼屏障（blood-eye barrie） 全身給藥時(shí)藥物不能在眼內(nèi)達(dá)到有效濃度，采取局部滴眼或眼周邊給藥可提高眼內(nèi)有效濃度。,三、代謝 (metabolism) 藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性的改變，又稱為生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation)。 1藥物代謝的作用 大多數(shù)藥物：失活 少部分藥物：活化 或毒性增加 活性：可的松(無(wú)活性) 氫化可的松(有活性)； 毒性：非那西丁 對(duì)氨基苯乙醚(毒性)。,2藥物代謝部位：肝臟是最主要的藥物代謝器官，腸、腎、肺、血漿等。 3藥物

12、代謝步驟 I相（第一步驟）：氧化，還原，水解。 II相（第二步驟）：結(jié)合。在I相代謝產(chǎn)物（或藥物原形）上結(jié)合葡萄糖醛酸、乙酸或硫酸，形成極性高、水溶性大的產(chǎn)物，再經(jīng)由腎臟排出。,4. 藥物代謝酶系 專一性酶:特異性酶,特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)基團(tuán) 非專一性酶:非特異性酶 肝臟微粒體混合功能氧化酶系,簡(jiǎn)稱肝藥酶; 存在于肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的細(xì)胞色素P450（CYP450 ）酶 系，是肝內(nèi)促進(jìn)藥物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，簡(jiǎn)稱肝藥酶(cytochrome P450, CYP450) 參與內(nèi)源性物質(zhì)和外源性物質(zhì)的代謝.,5藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制 (1) 酶誘導(dǎo)：某些藥物增強(qiáng)藥物代謝酶活性或增加肝藥酶的生成，如巴比妥類

13、、利福平、苯妥英鈉、卡馬西平等。 有些藥物還可增強(qiáng)酶活性而加快自身代謝，稱為自身誘導(dǎo)。 (2) 酶抑制：某些藥物減弱藥物代謝酶活性或減少肝藥酶的生成，如氯霉素、保泰松、胺碘酮 、西咪替丁、異煙肼等。,四、排泄 (excretion) 藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄器官或分泌器官，從體內(nèi)排出到體外的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。 大多數(shù)藥物經(jīng)腎臟，部分藥物經(jīng)由膽道。某些藥亦可從呼吸器官、汗腺、唾液腺和乳腺等排泄。,1. 腎臟排泄 (1) 腎小球?yàn)V過(guò) (2) 近曲小管分泌：以主動(dòng)方式將藥物自血漿分泌入腎小管內(nèi)。 有分泌陰離子（酸性藥物離子）和陽(yáng)離子（堿性藥物離子）兩種非特異機(jī)制，經(jīng)同一機(jī)制分泌的藥物可競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體而發(fā)

14、生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。 (3) 腎小管重吸收 影響因素 (1) 腎功能 (2) 尿液PH值,2. 膽汁排泄 肝腸循環(huán)：一些藥物從肝臟經(jīng)膽道排泄進(jìn)入腸道，可以重新吸收回到肝臟。 3. 腸道排泄 經(jīng)腸黏膜分泌而排泄是某些藥物排泄的主要途徑. 4.其他途徑排泄 肺 、乳汁、唾液等。,第三節(jié)：房室模型,定量分析藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的數(shù)學(xué)模型. 一室模型：假定機(jī)體由一個(gè)房室組成； 藥物進(jìn)入體循環(huán)后，即刻均勻的分布至機(jī)體全身各體液和組織，迅速達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。 二室模型：假定機(jī)體有兩個(gè)房室組成，即中央室(血漿、血流豐富的器官）和周邊室(血流量少的器官)。給藥后藥物首先分布到中央室，然后由中央室進(jìn)入周邊室，并達(dá)到動(dòng)態(tài)

15、平衡。,第四節(jié)：藥動(dòng)消除動(dòng)力學(xué),1.消除：藥物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化或排泄，血藥濃度逐漸減少的過(guò)程稱之為消除(elimination)。按消除速率與血藥濃度之間的關(guān)系分兩類： 恒量消除（零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)） 恒比消除（一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)）,1.1 一級(jí)消除 體內(nèi)藥物在單位時(shí)間內(nèi)以恒定的百分率消除（恒比消除）。其血漿對(duì)數(shù)濃度-時(shí)間曲線（logC-t曲線）為直線。 大多數(shù)藥物在治療劑量給藥時(shí)，按照一級(jí)動(dòng)力學(xué)規(guī)律消除，其半衰期（t1/2）是一個(gè)常數(shù)，藥物的消除速度與血藥初始濃度(C0)無(wú)關(guān)。,1.2. 零級(jí)消除 體內(nèi)藥物在單位時(shí)間內(nèi)以恒定的量消除（恒量消除或恒速消除）。當(dāng)血藥濃度過(guò)高(即體內(nèi)藥量過(guò)多)時(shí)，已經(jīng)超過(guò)機(jī)體

16、的消除能力，機(jī)體只能按照最大消除能力在單位時(shí)間內(nèi)以恒定的量消除。 藥物按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，t1/2不是一個(gè)常數(shù)，藥物的消除速度與血藥初始濃度(C0)有關(guān)。 其血漿濃度-時(shí)間曲線（C-t曲線）為直線，但對(duì)數(shù)濃度-時(shí)間曲線（logC-t曲線）不呈直線。,1.3. 非線性動(dòng)力學(xué)（混合性消除） 一些藥物（如苯妥英、水楊酸、乙醇等）表現(xiàn)為混合動(dòng)力學(xué)，即在低濃度或小劑量時(shí)，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)規(guī)律消除；達(dá)到一定高濃度或大劑量時(shí)，按零級(jí)動(dòng)力學(xué)規(guī)律消除，其血漿對(duì)數(shù)濃度-時(shí)間曲線（logC-t曲線）或血漿濃度-時(shí)間曲線（C-t曲線）都不呈直線，故稱為非線性消除動(dòng)力學(xué)（non-linear elimination kin

17、etics）。 非線性動(dòng)力學(xué)的判斷，依據(jù)給予3個(gè)劑量后，其t1/2是否相同。,時(shí)量關(guān)系(time-concentration relationship) 是指血漿藥物濃度()隨時(shí)間(t)的改變而發(fā)生變化的規(guī)律。 時(shí)量曲線下面積(area under the time-concentration curve，AUC)與吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量呈正比。反映進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量。 AUC是血藥濃度隨時(shí)間變化的積分值。 單位是g/(ml.h),第五節(jié)：體內(nèi)藥物的時(shí)量曲線,一、單次給藥,Time (min),Plasma aspirin concentration (mg/L),Cmax,Tmax,單次靜脈注

18、射,單次口服,第五節(jié)：體內(nèi)藥物的時(shí)量曲線,hrs,AUC,Area under curve,血管外給時(shí)-量曲線,曲線下面積,t,C,肌內(nèi)注射,皮下注射,口服,靜脈注射,峰 值 濃 度, ,達(dá) 峰 時(shí) 間,二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃 穩(wěn)態(tài)血藥濃度或穩(wěn)態(tài)濃度（steady-state concentration, Css），也稱坪水平（plateau level），多次給藥后，在給藥間隔內(nèi)藥物的消除量等于給藥劑量，達(dá)到平衡，此時(shí)的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。,Css,=,1.44Dmt1/2,Vd,病情危重時(shí)，第一次給藥后希望很快達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，可給予負(fù)荷劑量： DL1.44t1/2R A DL為負(fù)荷劑

19、量，RA為給藥速度。 將第一個(gè)t1/2內(nèi)靜脈滴注劑量的1.44倍在靜脈滴注開(kāi)始時(shí)一次推注靜脈內(nèi)可立即達(dá)到并維持Css。 DL Dm/(1e0.693) Dm/0.5 2Dm 每隔一個(gè)t1/2給一次藥時(shí)，采用首劑加倍劑量的負(fù)荷量，可使血藥濃度迅速達(dá)到Css。,第六節(jié)：藥物代謝動(dòng)力學(xué)的重要參數(shù),1 消除半衰期（half life, t1/2） 一般指血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間 一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物的t1/2 t1/2是常數(shù)（恒定的數(shù)值） (2) 零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物的t1/2 零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物血漿半衰期和血漿初始濃度成正比，即劑量越大，t1/2越長(zhǎng)。 t1/2不是常數(shù)（隨劑量而 改變）,

20、2.清除率,總體清除率 （total body clearance, TBCL） 又稱血漿清除率（plasma clearance，CL），指體內(nèi)諸消除器官在單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積。 公式：TBCL = Vdk或TBCL = A/AUC,3.表關(guān)分布容積,表觀分布容積（apparent volume of distribution, Vd） 定義：指體內(nèi)藥物總量待平衡后，按測(cè)得的血漿藥物濃度計(jì)算所需的體液總?cè)莘e。Vd可用L/kg體重表示。 公式：Vd=A/C, A是體內(nèi)藥量, C是血漿藥物濃度。 意義：Vd是一個(gè)假想的容積，它不代表體內(nèi)具體的生理性容積。從Vd可以反映藥物分布的廣泛程度或

21、與組織中大分子的結(jié)合程度。,表觀分布容積主要意義：,Vd是一個(gè)假想的容積，它不代表體內(nèi)具體的生理性容積。 （1）計(jì)算產(chǎn)生期望藥物血漿濃度所需要的給藥劑量； （2）估計(jì)藥物的分布范圍。 Vd4L 表示藥物大部分分布于血漿 Vd14L 表示藥物分布于細(xì)胞外液 Vd41L 表示藥物分布于組織器官 Vd 100L 表示藥物集中分布至某個(gè)組織器官或大范圍組織內(nèi),生物利用度：非血管給藥時(shí)，藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥量占所給總藥量的百分率。 F= A/D 100% A 進(jìn)入體循環(huán)的藥量；D 實(shí)際給藥總量 F絕對(duì)= AUC血管外給藥 / AUC靜脈給藥 100% F相對(duì) AUC受試制劑AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑 100% 評(píng)價(jià)藥物吸收率 藥物制劑質(zhì)量或生物等效性的指標(biāo).,4. 生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）,絕對(duì)生物利用度 某一藥物經(jīng)某一血管外途徑給藥的AUC與其靜脈給藥的AUC的比值,是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。 F 絕對(duì)= AUC血管外給藥 / AUC靜脈給藥 100% 意義: 用于評(píng)價(jià)同一種藥物不同途徑給藥的吸收程度.,絕對(duì)生物利用度的計(jì)算, 相對(duì)生物利用度 是指某一種藥物制劑的AUC與相同給藥途徑的標(biāo)準(zhǔn)制劑AUC比較?？梢杂糜谠u(píng)價(jià)受試制劑與標(biāo)準(zhǔn)制劑的生物等效性。 F AUC受試制劑AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑 100% 用于:同一種藥的不同