1、第十九章 腎上腺皮質(zhì)激素,概述 腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)分泌的各種類固醇的總稱。,下丘腦、垂體、內(nèi)分泌器官,腎上腺皮質(zhì)分為三層 最外層：球狀帶 分泌醛固酮和去氧皮質(zhì)酮 中 層：束狀帶 分泌可的松和氫化可的松 最內(nèi)層：網(wǎng)狀帶 分泌少量的性激素,正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。,0,10,8,12,4,16,20,24,t（h）,CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL,按生理作用分為三類：,（如醛固酮、去氧皮質(zhì)酮）：由球狀帶分泌，主要影響水鹽代謝，增加腎臟遠曲小管和集合管對鈉離子的再吸收和鉀離子的排

2、泄（保鈉排鉀），主要用于慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（艾迪生?。?鹽皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素,（如氫化可的松和可的松）：由束狀帶分泌，主要影響糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝，藥理劑量時作用廣泛,性激素,（如去氫異雄酮和雌二醇）：由網(wǎng)狀帶分泌。,通常所說的腎上腺皮質(zhì)激素不包括性激素。,第一節(jié) 鹽皮質(zhì)激素,主要有醛固酮和去氧皮質(zhì)酮兩種，由球狀帶分泌，主要影響水鹽代謝，增加腎臟遠曲小管和集合管對鈉離子的再吸收和鉀離子的排泄（保鈉排鉀）。,臨床常與氫化可的松等合用作為替代療法，主要用于慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（艾迪生病），已糾正病人失鈉、失水和鉀潴留，恢復(fù)水和電解質(zhì)平衡。,第二節(jié) 糖皮質(zhì)激素,化學(xué)結(jié)構(gòu),構(gòu)效關(guān)系 （1）

3、C3的酮基，C4-5的雙鍵及C17的-醇羥基是保持生理功能所必須的基團； （2）糖皮質(zhì)激素的C17上有-OH，C11上有=O或-OH； （3）鹽皮質(zhì)激素的C17上無-OH，C11上無=O或有O與C18相聯(lián)；,（4）C1-2有雙鍵或C6引入-CH3則抗炎作用增強,水鹽代謝降低。如潑尼松龍； （5）C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強，水鹽代謝更弱。如地塞米松、曲安西龍。 （6） C6 , C9同時引入-F，抗炎作用和水鹽代謝作用都明顯。如氟輕松。,主要的構(gòu)效關(guān)系變化:引入雙鍵 在C-l和C-2之間，天然激素和個 別人工合成品為單鍵，稱為A型結(jié)構(gòu)；絕大多數(shù)人 工合成品為雙鍵，稱為

4、B型結(jié)構(gòu)。B型結(jié)構(gòu)在體內(nèi) 加氫還原而被滅活的程度降低，故作用增強。例如 潑尼松和氫化潑尼松。,引入氟抗炎作用增強，對水和鈉的潴留作用也增強。如氟氫可的松。 引入甲基抗炎作用增強，體內(nèi)分解延緩。 引入羥基抗炎作用增強。,常用藥物 口服、注射：可的松、氫化可的松、強的松、強的松龍、曲安西龍、地塞米松、倍他米松 外用：倍氯米松 、氟輕松,體內(nèi)過程 口服、注射均可吸收，90%與血漿蛋白結(jié)合（其中 80%與BCG結(jié)合），肝中濃度較高，70%經(jīng)肝代 謝。 如 可的松 肝轉(zhuǎn)化 氫化可的松 潑尼松 肝轉(zhuǎn)化 潑尼松龍,二、生理效應(yīng) 1. 糖代謝：升高血糖。,2. 蛋白質(zhì)代謝:,3. 脂肪代謝：激活四肢皮下的酯酶

5、，使四肢脂肪減少，并使脂肪重新分布，形成滿月臉和向心性肥胖。,糖皮質(zhì)激素在維持血糖的正常水平和肝、肌糖原含量方面起著重要作用。能增加肝、肌糖原含量而升高血糖。 (1) 促進糖原異生；(2) 減慢G.S分解；(3)減少機體組織對G.S的攝取和利用。,促進皮膚、肌肉等蛋白質(zhì)分解、抑制其合成。超生理劑量可導(dǎo)致肌肉萎縮,久用可致生長緩慢和傷口愈合延緩等。,4水和電解質(zhì)代謝：,潴鈉排鉀、低鈣。 與噻嗪類合用易引起低鉀血癥。另外，促進腎臟排鈣、抑制小腸吸收鈣，長期大量使用導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。,1. 抗炎：糖皮質(zhì)激素具有很強的抗炎作用。 特點：強大、非特異性；無抗菌、抗病毒作用，但能抑制感染性炎癥和非感染性（如物

6、理性、化學(xué)性、機械性、過敏性）炎癥。,三、藥理作用（主要為四大抗）,對急性炎癥早期：抑制局部血管擴張，降低毛細血管通透性，使血漿滲出減少，白細胞浸潤及吞噬作用減弱，從而改善紅、腫、熱、痛等癥狀；,對慢性炎癥或急性炎癥后期：抑制毛細血管和成纖維細胞的增生及肉芽組織的形成，減輕炎癥引起的疤痕和粘連。,作用機制 GCS與靶細胞胞漿內(nèi)的GCS受體（G-R）相結(jié)合，影響參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎作用。對基因的作用主要在于靶基因轉(zhuǎn)錄的RNA對蛋白合成的反應(yīng)。,1) 抑制磷脂酶A2。抑制PLA2活性,使炎癥介質(zhì)（ LTB4、PGE2等）的生成與釋放減少； 2)穩(wěn)定溶酶體膜。減少水解酶的釋放，減輕細胞和

7、組織的損傷性反應(yīng); 3)收縮血管，降低毛細血管的通透性。,4)抑制吞噬細胞功能。 5)抑制中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞向炎癥區(qū)域的聚集。,6)抑制某些細胞因子黏附分子及NO生成。,7)誘導(dǎo)炎癥細胞凋亡。 8) 抑制炎癥后期肉芽組織的增生。抑制成纖維細胞DNA的合成，抑制膠原蛋白及人結(jié)締組織粘多糖的合成。,如白介素、腫瘤壞死因子、巨噬細胞集落刺激因子等，,2. 免疫抑制與抗過敏 抗免疫機制：,抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理； 破壞和解體淋巴細胞； 小劑量抑制細胞免疫； 大劑量抑制體液免疫。主要抑制漿細胞產(chǎn)生抗體，干擾補體參與免疫反應(yīng)過程。,抗過敏機制： 免疫反應(yīng)可引起肥大細胞脫顆粒而釋放組胺、

8、5-HT等，GCS可減少過敏物的釋放。,3. 抗內(nèi)毒素 提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力，緩和機體對內(nèi)毒素的反應(yīng)，減輕細胞損傷，緩解毒血癥。,注意： 不能中和、破壞內(nèi)毒素； 對外毒素?zé)o對抗作用，須合用抗毒血清； 合用足量而有效的抗菌素；,4. 抗休克機制： 是抗炎、抗毒、抗免疫的綜合結(jié)果。 降低血管對某些縮血管活性物質(zhì)（AD、NA、加壓素、血管緊張素）的敏感性。解除小血管痙攣，改善微循環(huán)。 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）的形成。,5. 影響血液與造血系統(tǒng) 增強骨髓造血功能，使Rbc、Hb、Bpc、嗜中性粒細胞、纖維蛋白原增加，縮短凝血時間；使嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞減少。,6.允

9、許作用 糖皮質(zhì)激素對有些組織細胞雖無直接活性，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件。,7. 其他作用 （1）退熱：對嚴(yán)重中毒性感染（肝炎、傷寒、腦膜炎、敗血癥等）的發(fā)熱具有迅速而良好的退熱作用。應(yīng)在發(fā)熱確診后再使用。 （2）中樞興奮： （3）促進消化： （4）增加腎小球濾過率,作用機制：,（1）GCS與靶細胞胞漿內(nèi)的GCS受體（G-R）相結(jié)合，通過啟動基因轉(zhuǎn)錄或阻抑基因轉(zhuǎn)錄，促進合成某些特異性蛋白質(zhì)，或抑制某些特異性蛋白質(zhì)合成，從而產(chǎn)生藥理效應(yīng)。 （2）非基因快速效應(yīng)、細胞膜激素受體、對細胞能量代謝的直接影響,【臨床應(yīng)用】 1. 腎上腺皮質(zhì)功能不全（替代療法）:適用于腦垂體前葉功能減退癥、腎上腺

10、皮質(zhì)功能減退癥(艾迪生病)、腎上腺次全切除術(shù)后等。,2. 嚴(yán)重感染：,如中毒性肺炎、中毒性菌痢、 暴發(fā)型流腦等等作輔助治療。急性癥狀緩解后，先停用糖皮質(zhì)激素，直至感染完全控制再停用抗生素。,注意： 細菌：必須與足量、有效的抗菌素合用 病毒、肺結(jié)核：一般不用；,Q 停藥前加用ACTH或采取隔日給藥。 停藥后可連續(xù)使用適量ACTH，停藥半年內(nèi)遇到嚴(yán)重應(yīng)激情況應(yīng)及時給足量糖皮質(zhì)激素。,概念：指病人癥狀基本控制后，突然停藥或減量過快，引起原病復(fù)發(fā)或惡化的現(xiàn)象。,9. 反跳現(xiàn)象,禁忌癥 抗生素不能控制的病毒、真菌等感染、活動性結(jié)核病、胃或十二指腸潰瘍、嚴(yán)重高血壓、動脈硬化、糖尿病、角膜潰瘍、骨質(zhì)疏松、孕

11、婦、創(chuàng)傷或手術(shù)修復(fù)期、骨折、腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥、嚴(yán)重精神病和癲癇、心或腎功能不全。,當(dāng)適應(yīng)癥和禁忌癥同時存在時，全面分析，權(quán)衡利弊、慎重決定。一般病情危急的適應(yīng)癥，雖有禁忌癥存在，仍不得不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量。,用法和療程 1. 大劑量突擊療法：用于嚴(yán)重中毒性感染及各種休克。首劑200300mg，一日用量可超過1g，以后逐漸減量，療程35天。常用氫化可的松。 2. 一般劑量長期療法：開始每日1030mg，獲得療效后減量，常用潑尼松。用于腎病綜合癥、頑固性支哮、各種惡性淋巴瘤、淋巴細胞白血病。 A、治療階段 B、減量階段：產(chǎn)生效果后逐漸減量 C、維持階段：減至最小維持量持續(xù)數(shù)月

12、,3. 小劑量替代療法：用于腦垂體功能減退癥、艾迪生病、腎上腺皮質(zhì)次全切手術(shù)后。 4. 隔日療法：需長期服藥的，將1日的總量隔日上午810時一次服完。,常用糖皮質(zhì)激素,1、氫化可(考)的松 可（考）的索、皮質(zhì)醇,理化性質(zhì) 為天然的糖皮質(zhì)激素。現(xiàn)為人工合成。白色或幾乎白色的結(jié)晶性粉末。無臭，初無味，隨后有持續(xù)的苦味。 在乙醇或丙酮中略溶，在氯仿中微溶，在乙醚中幾乎不溶，在水中不溶。 遇光漸變質(zhì)。,OH,CH2OH,C,O,H3C,H3C,HO,O,C21H30O5,作用與應(yīng)用 多用作靜注，以治療嚴(yán)重的中毒性感染或其他危險病癥。肌注吸收很少，作用較弱，因其極難溶解于體液。 局部應(yīng)用有較好療效，故常

13、用于乳腺炎、眼科炎癥、皮膚過敏性炎癥、關(guān)節(jié)炎和健鞘炎等。,常用糖皮質(zhì)激素,2、醋酸潑尼松 醋酸強的松 人工合成品。,理化性質(zhì) 為白色或幾乎白色的結(jié)晶性粉末。無臭，味苦。不溶于水，微溶于乙醇，易溶于氯仿。,OH,CH2OCOCH3,C,O,H3C,H3C,O,O,C23H28O6,常用糖皮質(zhì)激素,2、醋酸潑尼松 醋酸強的松 作用與應(yīng)用 進入體內(nèi)后代謝轉(zhuǎn)化為氫化潑尼松而起作用。其抗炎作用和糖元異生作用比天然的氫化可的松強45倍。 由于用量小，其水、鈉潴留的副作用亦顯著減輕。其抗炎作用常被用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、某些皮膚炎癥和眼科炎癥，肌注可治療牛酮血癥。,常用糖皮質(zhì)激素,3、氫化潑尼松 強的松龍、潑尼松龍 人工合成藥物，,作用與用途 與醋酸潑尼松相近。特點是可以靜注、肌注、乳房注入、關(guān)節(jié)腔注射等。,OH,CH2OH,C,O,H3C,H3C,HO,O,C21H28O5,常用糖皮質(zhì)激素,4、地塞米松 氟美松、德薩美松、甲氟稀索 人工合成品。,理化性質(zhì) 磷酸鈉鹽為白色或微黃色粉末。無臭，味微苦。有引濕性。在水或甲醇中溶解，在丙酮或乙醚中幾乎不溶。,OH,CH2OH,C,O,H3C,H3C,HO,O,C22H29O5F,F,CH3,常用糖皮質(zhì)激素,4、地塞米松 作用與應(yīng)用 作用比氫化可