1、免疫調(diào)節(jié),概述 分子水平的調(diào)節(jié) 細(xì)胞水平的免疫調(diào)節(jié) 神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié) 群體水平的免疫調(diào)節(jié),主要內(nèi)容,免疫調(diào)節(jié)是免疫系統(tǒng)內(nèi)眾多免疫細(xì)胞、免疫分子間及免疫系統(tǒng)與其他系統(tǒng)間相互作用而建立的相互協(xié)調(diào)、相互制約的網(wǎng)絡(luò)體系，以保證機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。,免疫調(diào)節(jié)(immune regulation)：,一、概 述,2020/9/22,免疫調(diào)節(jié)貫穿免疫應(yīng)答全過(guò)程； 負(fù)調(diào)節(jié)發(fā)揮主導(dǎo)地位。,免疫調(diào)節(jié)(immune regulation),2020/9/22,二、分子水平的調(diào)節(jié),抗原的免疫調(diào)節(jié) 抗體和免疫復(fù)合物的免疫調(diào)節(jié) 補(bǔ)體的免疫調(diào)節(jié) 細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié) 激活性受體和抑制性受體的免疫調(diào)節(jié),（一）抗原的免疫調(diào)節(jié)作

2、用,1、抗原的性質(zhì),蛋白質(zhì)抗原；多糖和脂類抗原 物理狀態(tài)：顆粒性/可溶性；聚合狀態(tài)/單體,2、抗原的劑量,適量正免疫應(yīng)答 高帶耐受和低帶耐受,3、抗原進(jìn)入的途徑,靜脈注射、口服和噴霧易誘導(dǎo)免疫耐受 皮內(nèi)和肌肉注射易誘導(dǎo)免疫正應(yīng)答,（二）抗體與免疫調(diào)節(jié),（1）抗體以發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用為主 * 抗原封閉 * 受體交聯(lián),具有正、負(fù)調(diào)節(jié)作用,（1）由IgM形成的免疫復(fù)合物,正調(diào)節(jié) 機(jī)制：抗原-抗體（IgM）IC激活補(bǔ)體C3d/ C3dg，可同時(shí)與抗原分子及B細(xì)胞共受體（CD19/CD21/CD81）中的CD21結(jié)合，促進(jìn)B細(xì)胞的活化。,（2）由IgG形成的免疫復(fù)合物,此外，IC可經(jīng)調(diào)理作用，促進(jìn)APC對(duì)抗

3、原的攝取和提呈，從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答。 IC也可經(jīng)調(diào)理作用促進(jìn)對(duì)抗原的清除，下調(diào)免疫應(yīng)答。,負(fù)調(diào)節(jié) 機(jī)制：BCR - Ag+Ab - FcRII-B 即受體交聯(lián),（三）免疫復(fù)合物與免疫調(diào)節(jié),（四）補(bǔ)體的免疫調(diào)節(jié)作用,調(diào)理作用：促進(jìn)抗原攝取和提呈 黏附作用：清除免疫復(fù)合物 免疫記憶：FDC表面C3bR捕獲C3b-Ag-Ab復(fù)合物,維持免疫記憶 Ag-C3d/C3dg-CD21(CR2)-BCR交聯(lián)，促進(jìn)B細(xì)胞活化,（五）細(xì)胞因子與免疫調(diào)節(jié),細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的發(fā)生與發(fā)育 * IL-7，IL-3 細(xì)胞因子的雙向免疫調(diào)節(jié)作用 * 正調(diào)節(jié)（IL-2） * 負(fù)調(diào)節(jié)（TGF-） * 調(diào)控TH細(xì)胞分化與免疫應(yīng)

4、答類型 *,*,Th0,Thp,IL-12,IL-4,IL-2 TNF- IFN-,抗原,Th1,Th2,IL-10 IL-4 IL-5 IL-13,T 細(xì)胞,B 細(xì)胞,TCR，CD28,BCR,CTLA-4, PDL-1,FcRII-B, CD22,免疫細(xì)胞 激活性受體（ITAM+） 抑制性受體（ITIM+）,（六）免疫細(xì)胞表面調(diào)節(jié)性受體的調(diào)節(jié)作用,二、細(xì)胞水平的免疫調(diào)節(jié),T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用 B細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用 NK細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用 APC的免疫調(diào)節(jié)作用 活化誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞死亡與免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié) 獨(dú)特型-抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)與免疫調(diào)節(jié),二、細(xì)胞水平的免疫調(diào)節(jié),一）T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用,1、Th

5、1/Th2細(xì)胞間的相互調(diào)節(jié) 2、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié) 3、Th17細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用 4、其他T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用,1、Th1/Th2細(xì)胞間相互調(diào)節(jié),Th1和Th2是效應(yīng)細(xì)胞，同時(shí)也具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，它們所分泌的細(xì)胞因子在功能上相互拮抗。,發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的Th1和Th2亞群在功能上的拮抗,免疫偏離(immune deviation)：Th1或Th2細(xì)胞的優(yōu)先活化而導(dǎo)致不同類型免疫應(yīng)答及其效應(yīng)呈優(yōu)勢(shì)的現(xiàn)象。,誘導(dǎo)免疫偏離 免疫治療新方法： 麻風(fēng)患者Th2大量增殖，產(chǎn)生IL-4、10抑制M活化，麻風(fēng)桿菌長(zhǎng)期滯留，病情難以控制。應(yīng)用IFN-治療可抑制Th2而上調(diào)Th1，促使Th1發(fā)揮功能

6、。結(jié)果M被激活并殺滅胞內(nèi)麻風(fēng)桿菌，使瘤型麻風(fēng)（重型）向結(jié)核型麻風(fēng)（輕型）轉(zhuǎn)化。,2、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié),（1）自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,Naturally occurring regulatory T cell ,nTreg,表型特征:CD4+CD25+Foxp3+ 從胸腺分化而來(lái)，占外周血CD4+T細(xì)胞的5%10% 可抑制CD4+T和CD8+T細(xì)胞的活化和增殖。 機(jī)制:直接與靶細(xì)胞接觸；分泌IL-10、TGF-等 參與腫瘤的發(fā)生和誘導(dǎo)移植耐受,（2）適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（aTreg ）,在外周由抗原及其他因素誘導(dǎo)產(chǎn)生，主要來(lái)自初始CD4+T細(xì)胞，也可從自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化而來(lái) iTreg主要有

7、Tr1和Th3兩個(gè)亞群： Tr1分泌IL-10、TGF-；Th3主要產(chǎn)生TGF- Th3在口服耐受和黏膜免疫中發(fā)揮作用，Tr1可抑制炎癥性自身免疫反應(yīng)和Th1介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖及移植排斥反應(yīng)。,又稱誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（iTreg）,自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞（nTreg）直接來(lái)自胸腺，也可經(jīng)TGF-誘導(dǎo)產(chǎn)生，主要通過(guò)細(xì)胞細(xì)胞間接觸行使抑制功能。適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞（aTreg）或誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞（iTreg）在外周由初始T細(xì)胞經(jīng)多種因素誘導(dǎo)產(chǎn)生，主要包挌Tr1和Th3，分別借助分泌IL-10和TGF-發(fā)揮抑制作用。,兩類調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化及效應(yīng)特點(diǎn),正調(diào)：提呈抗原，分泌IL-12 負(fù)調(diào)：B細(xì)胞活化，分化為漿細(xì)胞

8、，分泌產(chǎn)生抗體，抗體以復(fù)合物形式調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。,（二）B細(xì)胞與免疫調(diào)節(jié),調(diào)節(jié)性B細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子與其他機(jī)制，負(fù)向調(diào)控免疫應(yīng)答。,（三） NK細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用,正調(diào)：分泌IFN-、IL-12，增強(qiáng)Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答負(fù)調(diào)：殺傷未成熟T細(xì)胞、抑制Th2 B細(xì)胞的增殖分泌IL-3、GM-CSF等調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞的發(fā)育和分化,（四）APC的免疫調(diào)節(jié)作用,提呈抗原：MHC 表達(dá)共信號(hào)分子 分泌細(xì)胞因子促進(jìn)淋巴細(xì)胞活化增殖分化,1、正調(diào)節(jié),2、負(fù)調(diào)節(jié),不能有效表達(dá)共信號(hào)分子的APC誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受,Fas廣泛表達(dá)于包括淋巴細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞表面 FasL大量表達(dá)只見(jiàn)于活化的T、NK Fas與FasL結(jié)合可啟動(dòng)

9、細(xì)胞死亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),1、Fas（CD95）和FasL（CD178）,2、活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（AICD）,效應(yīng)性CTL經(jīng)FasL-Fas途徑殺傷靶目標(biāo)之后，對(duì)于同樣表達(dá)Fas的T、B，必然存在自我殺傷的潛在危險(xiǎn)。這是一種活化的T、B同時(shí)被清除的一種自殺程序，稱為活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（activation induced cell death，AICD）。,（五）活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡與免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié),AICD引起激活的淋巴細(xì)胞發(fā)生克隆性凋亡,T細(xì)胞活化高表達(dá)FasL 與自身或旁鄰（活化的）T、B細(xì)胞表達(dá)Fas結(jié)合介導(dǎo)活化的T、B細(xì)胞死亡控制特異性T、B細(xì)胞克隆數(shù)量維持免疫平衡 。,（六）獨(dú)特型抗獨(dú)特型

10、網(wǎng)絡(luò)與免疫調(diào)節(jié),獨(dú)特型：TCR、BCR、Ig分子V區(qū)所含有的特異性抗原表位稱為獨(dú)特型表位，簡(jiǎn)稱獨(dú)特型（idiotype，Id） 抗獨(dú)特型抗體：獨(dú)特型能被同一個(gè)體的另一些特異性淋巴細(xì)胞所識(shí)別,產(chǎn)生抗獨(dú)特型抗體（anti-idiotype antibody，AId）,1、獨(dú)特型與抗獨(dú)特型抗體,Ab2又稱為抗原內(nèi)影像（internal image ),獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)及抗原內(nèi)影像（Ab2）示意圖,Ab2：可封閉相應(yīng)T、B細(xì)胞克隆的抗原受體或Ig分子的抗原結(jié)合點(diǎn)，抑制相應(yīng)T、B細(xì)胞克隆的活化。（負(fù)調(diào)節(jié)主要） Ab2：抗原內(nèi)影像，可模擬抗原與相應(yīng)淋巴細(xì)胞克隆抗原受體結(jié)合并使之活化，增強(qiáng)、放大抗原的免疫效應(yīng)。（

11、正調(diào)節(jié)）,2、獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的免疫調(diào)節(jié)作用,2020/9/22,四、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié),（一）神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié),交感或副交感神經(jīng)支配免疫器官，分別增強(qiáng)和抑制免疫細(xì)胞分化、發(fā)育、成熟及效應(yīng)； 下調(diào)免疫應(yīng)答：如雄激素、皮質(zhì)類固醇等； 上調(diào)免疫應(yīng)答：如雌激素、生長(zhǎng)激素、甲狀腺素等,（二）免疫系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié),IL-2抑制Ach釋放。 CK(IL-1、IL-6、TNF-)糖皮質(zhì)激素 Th1和M活性 CK合成 糖皮質(zhì)激素 免疫抑制解除CK含量 促進(jìn)皮質(zhì)激素合成。如此循環(huán)，形成網(wǎng)絡(luò)。 抗神經(jīng)遞質(zhì)和抗激素受體的Ab與相應(yīng)配體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合。,神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò),神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)主要通過(guò)神經(jīng)纖維、神經(jīng)遞質(zhì)和激素調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能；免疫系統(tǒng)則通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子，反饋信息，調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)。,五、群體水平的免疫調(diào)節(jié),（一）MHC多態(tài)性決定群體水平的免疫調(diào)節(jié) * 在群體水平，種群由對(duì)特定抗原具有不同應(yīng)答能力的個(gè)體組成；,* MHC多態(tài)性決定特定抗原肽能否、或以何種親合力與抗原結(jié)合槽結(jié)合，由此決定