1、第十五章 免疫缺陷,第一節(jié) 紅細胞抗原遺傳與新生兒溶血癥 第二節(jié) HLA系統(tǒng)與醫(yī)學 第三節(jié) 遺傳性免疫缺陷病 第四節(jié) 遺傳性自身免疫病,免疫系統(tǒng)是人體中至關重要的系統(tǒng)，與許多疾病的發(fā)生和疾病的易感性有著直接或間接的關系。免疫系統(tǒng)的建立和完善決定于遺傳物質的組成結構和后天發(fā)育的環(huán)境。 本章主要討論免疫系統(tǒng)相關的基因結構、遺傳調控和遺傳性免疫缺陷問題。,第一節(jié) 紅細胞抗原遺傳與新生兒溶血癥,一、紅細胞抗原的遺傳系統(tǒng),1900年，Landsteiner首次發(fā)現(xiàn)了人類的ABO血型。迄今為止，在人類中已經發(fā)現(xiàn)了23個紅細胞抗原系統(tǒng)。列出了這23個血型抗原系統(tǒng)的簡況。 血型系統(tǒng)的抗原物質可以使用血清學方法

2、予以檢測。這些抗原由一個或數個緊密連鎖基因位點所編碼。與臨床關系最緊密的紅細胞血型系統(tǒng)是ABO和Rh系統(tǒng)。,23個紅細胞血型系統(tǒng),（一）ABO血型系統(tǒng),ABO血型系統(tǒng)是正常人血清中已知惟一存在天然抗體的血型系統(tǒng)。除紅細胞外，許多其他組織細胞中（如淋巴細胞、血小板、內皮細胞和上皮細胞等）也存在該系統(tǒng)的抗原，因此紅細胞外的ABO系統(tǒng)又稱為組織血型（histo-blood group）抗原，它是輸血和器官移植中重要的血型系統(tǒng)。 此外，80%的漢族個體的體液中（腦脊液除外）也存在ABO抗原物質，為分泌型ABO抗原；血清中的ABO天然抗體是如何產生的，目前還不清楚。,ABO抗原物質由三組基因: IA-I

3、B-I H-h Se-se,H-h與Se-se緊密連鎖，位于19號染色體上。,位于9q34.1-q34.2,與胸苷激酶連鎖,1952年Bhende在印度孟買發(fā)現(xiàn)了一個特殊的血型家系，O型個體與A型血的人婚配后生有AB型子女。研究發(fā)現(xiàn)，這種O型個體中H抗原是陰性的，H基因突變?yōu)闊o效的h基因，不能產生H抗原。盡管這樣的個體可能含有IA或/和IB基因，但不能產生A抗原或/和B抗原，但其IA或/和IB基因可以遺傳給下一代。這種特殊的O型稱為孟買型（Bombay phenotype），用Oh表示。,孟買型，H基因為無效基因，不產生H抗原，盡管這樣的個體可能含有IA或/和IB基因，但不能產生A抗原或/和B

4、抗原，但其IA或/和IB基因可以遺傳給下一代 。,無A抗原 表型為O型,無B抗原 表型為O型,孟買型產生機制,Se基因的產物也是L-巖藻糖轉移酶，功能與H基因相同，但其主要在分泌腺中發(fā)揮作用，它決定了個體是否為分泌型個體。Se/Se、Se/se基因型的個體為分泌型；se/se基因型的個體為非分泌型。,分泌型與非分泌型,（二）Rh血型系統(tǒng),1940年Landsteiner和Wiener發(fā)現(xiàn)，以恒河猴（macaque）紅細胞免疫家兔，家兔的抗血清能夠凝集約85%的白種人紅細胞。由此可將人群劃分為Rh陽性（凝集者）和Rh陰性（不凝集者）兩大類。與此相關的血型系統(tǒng)稱為Rh血型系統(tǒng)。 Rh陽性者紅細胞表

5、面含有Rh抗原，Rh陰性者紅細胞表面不含有Rh抗原，但體內也不含Rh天然抗體。 Rh陰性個體經Rh陽性紅細胞致敏后可產生抗體。 我國Rh陰性者比例不到1%。,編碼Rh抗原的基因位于1p36.2-p34，由緊密連鎖的兩個相關結構基因RHD和RHCE組成。 RHD 編碼D/d抗原， RHCE 編碼C/c和E/e抗原，兩個基因緊密連鎖， 單倍型排列有8種形式： 即Dce、dce、DCe、dCe、DcE、dcE、DCE和dCE，均為共顯性基因。,理論上在人群中應該有6種抗原，即C、c、D、d、E和e，但d抗原始終未被發(fā)現(xiàn)。 有研究報道d基因實際上是D基因的突變或缺失，為無效基因。 在發(fā)現(xiàn)的5種抗原中，

6、D的抗原性最強，其次為E、C、c、e。 Rh陽性個體既有RHD基因，也有RHCE基因，而Rh陰性個體僅有RHCE基因。,二、新生兒溶血癥,新生兒溶血癥（hemolytic disease of the newborn）或稱胎兒有核細胞增多癥（erythroblastosis fetalis），系由胎母紅細胞抗原不相容所致。 在妊娠2個月時，5%10%孕婦外周血中可以找到胎兒紅細胞； 妊娠79個月時，可達到10%20%，其數量在0.130ml不等。,進入母體的胎兒細胞有可能作為異物引起免疫應答反應，使母體產生免疫性不完全抗體IgM，并可通過胎盤屏障進入胎兒循環(huán)，導致對胎兒紅細胞的大量破壞，引起胎

7、兒或新生兒的免疫性溶血。 新生兒溶血癥的癥狀大多數比較輕，并且出生時無明顯貧血，幾天后出現(xiàn)貧血和黃疸，少數病例可導致死胎、流產或早產；或出生后即表現(xiàn)出貧血、水腫、肝脾腫大、腹水、心臟擴大，死亡率較高，幸存者常有神經系統(tǒng)發(fā)育障礙和運動能力障礙。,在所有紅細胞血型系統(tǒng)中 ABO血型不和所導致的新生兒溶血癥最為常見，約占85%； 其次為Rh血型系統(tǒng)，約占14.5%，其他血型系統(tǒng)則極少。,（一）ABO血型不相容溶血癥,理論上，任何母嬰ABO血型不和均可引起溶血，但實際上，ABO溶血病好發(fā)于O型母親所生的A型嬰兒，B型嬰兒次之。 之所以好發(fā)于A型嬰兒是由于A抗原的抗原性大于B抗原。雖然母體中抗A和抗B抗

8、體均為IgM，一般不能通過胎盤屏障進入胎兒體內，但也有人能夠產生IgG型抗A和抗B抗體，它們能夠進入胎兒體內。具有IgG型抗A和抗B抗體的O型母親比A型或B型母親明顯為多，而且抗體平均效價也較高，所以O型母親好發(fā)。胎兒體內的血清和組織中A抗原和B抗原對進入體內的抗體有一定的吸收作用，在一定程度上降低了溶血病的發(fā)生。,（二）Rh血型不相容溶血癥,Rh溶血病好發(fā)于母親是Rh陰性而，新生兒是Rh陽性的新生兒中。 由于我國Rh陰性個體很少，所以發(fā)病比例并不高，但病癥較ABO新生兒溶血重。 Rh溶血病很少發(fā)生于第一胎，因為進入母體的胎兒細胞數量少，產生的抗體也少，不至于引起胎兒或新生兒溶血。在第一次分娩

9、時（或自然流產、人工流產、剖腹產等），由于胎盤損傷、滲血，可有一定數量的胎兒細胞進入母體，使其致敏。當再次妊娠時，再次進入母體的胎兒細胞雖然數量不多，但由于是“再次免疫”，幾天之內就可以產生足夠的抗體，并且是容易穿透胎盤的IgG型抗體，因而造成胎兒溶血。,如果母親在妊娠第一胎前接受過Rh陽性血液的輸血，或當年母親本人出生時，有其母親Rh陽性血液進入，使其已經致敏，這種情況就有可能導致第一胎胎兒溶血。生過Rh溶血病患兒的母親，再次妊娠時是否會再發(fā)，取決于胎兒父親是否為Rh陽性純合子，如是純合子則以后每胎都不能幸免；如是雜合子則有1/2再發(fā)風險。,Rh溶血病的病癥較重，常導致胎兒宮內死亡或新生兒黃

10、疸。為了防止Rh溶血病的發(fā)生，可在第一胎出生后72小時內給予母親抗D血清制劑注射，以破壞母體內的胎兒細胞，再次妊娠到29周時，再次注射抗D血清制劑，可有效地防止Rh溶血病。對Rh陰性個體的各種原因流產、宮外孕以及輸過Rh陽性血液者，也應該注射抗D血清制劑。,第二節(jié) HLA系統(tǒng)與醫(yī)學,人類白細胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）又稱為主要組織相容性抗原（MHA），它分布在所有有核細胞表面，由于這類抗原首先在白細胞上發(fā)現(xiàn)，所以被稱為白細胞抗原，這類抗原決定著機體的組織相容性，對排斥應答起著決定性作用。 編碼這類抗原的基因群稱為主要組織相容性復合體（major histo

11、compatibility complex，MHC），在人類稱為HLA復合體，或稱HLA系統(tǒng)。,HLA復合體是人類中最復雜、最富有多態(tài)性的遺傳系統(tǒng)。HLA復合體位于6p21.31，全長3600kb，已經確定地基因位點有224個，其中128個為功能型基因，具有表達產物。HLA復合體具有以下幾個特點： 是免疫功能相關基因最集中、最多的一個區(qū)域，128個功能性基因中39.8%具有免疫功能； 是基因密度最高的一個區(qū)域，平均每16kb就有一個基因； 是最富有多態(tài)性的一個區(qū)域，因此也是一個理想的遺傳標記區(qū)域，但高度多態(tài)性為在器官移植中選擇合適的供體帶來了困難； 是與疾病關聯(lián)最為密切的一個區(qū)域。,一、HLA

12、系統(tǒng)的結構和組成,圖15-2 HLA系統(tǒng)染色體定位和排列順序示意圖,HLA系統(tǒng)共分三個基因區(qū)：I類、II類和III類，,（一）HLA-類基因區(qū),HLA-類基因區(qū)由4個部分組成：經典基因、非經典基因、假基因和MIC基因。他們并非集中排列，而是相互交織排列在該區(qū)中。,圖15-3 HLA-類基因區(qū)各基因排列示意圖,1經典基因 由HLA-A、HLA-B和HLA-C組成，是三個發(fā)現(xiàn)最早的基因位點。他們均編碼抗原分子的重鏈（鏈），而抗原分子的輕鏈（鏈）則由2微球蛋白基因（位于15號染色體上）編碼。這些抗原廣泛分布于機體的有核細胞表面。已知等位基因有： HLA-A 207個； HLA-B 412個； HLA-C 100個。,2非經典基因 由HLA-E、HLA-F和HLA-G組成，這些抗原呈局限性分布。HLA-E分子是NK細胞抑制性受體CD94/NKG2的特異性配體；HLA-G僅表達在與母體組織直接接觸的胎兒滋養(yǎng)層細胞上。非經典基因等位基因數均很少。,3假基因