1、第十二章 其他劑型 緩釋與控釋制劑,與普通制劑相比，緩釋、控釋制劑有何優(yōu)勢？,較緩慢、持久地傳遞藥物，減少用藥次數(shù)，血藥濃度峰谷波動少，胃腸道刺激反應輕，療效安全的優(yōu)點。,緩釋、控釋制劑的定義,緩釋制劑 指用藥后能在較長時間內持續(xù)緩慢釋放藥物以達到延長藥效目的的制劑（體外釋放符合一級過程）,控釋制劑 指藥物從制劑中按一定規(guī)律緩慢、恒速釋放，使機體藥物濃度保持相對恒定，體內釋藥不受PH影響（體外釋放符合零級過程）,緩釋、控釋制劑的特點,對t1/2短的或需要頻繁給藥的藥物，可減少次數(shù)（每天一次），大大提高病人的順應性（心血管疾病、心絞痛、高血壓、哮喘等）； 使血藥濃度平穩(wěn)，利于降低藥物的毒副作用；

2、 可用最小劑量達到最大藥效；,不適宜制成緩釋、控釋的藥物,緩釋、控釋制劑主要類型,（一）骨架型，包括親水凝膠骨架片、溶蝕性骨架片、不溶性骨架片和骨架型小片 （二）膜控型，包括微孔膜包衣片、腸溶膜控釋片等 （三）滲透泵控釋制劑 （四）多層緩釋、控釋片 （五）注射控釋制劑 （六）植入型制劑 （七）經皮給藥系統(tǒng) （八）脈沖式釋藥系統(tǒng)或自調式釋藥系統(tǒng),釋藥原理,溶出原理（溶出公式） 擴散原理 溶蝕與擴散、溶出結合 滲透壓原理 離子交換作用,溶出原理,將藥物包藏于溶蝕性骨架中（以蠟質類、脂肪酸及其酯為材料） 將藥物包藏在以親水凝膠為骨架的片劑（HPMC、HPC、卡波普等） 制成溶解度小的鹽或酯（一般以油

3、注射液供肌內注射） 與高分子化合物生成難溶性鹽或酯 控制微粒大小,擴散原理,包緩釋、控釋衣（部分小丸為速釋部分，部分為緩釋部分包上阻滯層） 制成不溶性骨架片（材料：聚氯乙烯、聚乙烯、硅橡膠等） 制成微囊 增加黏度減少擴散速度（緩釋液體制劑） 制成乳劑 制成植入劑,滲透壓原理,利用滲透壓原理制成的控釋制劑能均勻恒速地釋放藥物，比骨架型緩釋制劑更優(yōu)越。 （如口服單室滲透泵型片劑）,控制滲透泵片釋藥的關鍵因素,（一）通過半透膜包衣的滲透壓差（厚度） （二）包衣膜對水的滲透性（孔徑、孔率） （三）釋藥孔的大小,緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝,（一）骨架型,骨架型緩釋、控釋制劑是指藥物和一種或多種惰性固

4、體骨架材料通過壓制或融合技術制成的制劑 主要用于控制制劑的釋藥速度 多數(shù)可用常規(guī)的生產設備和工藝 常為口服劑型,骨架型制劑的類型,不溶性骨架片,釋藥過程擴散，材料為不溶于水的聚合物或無毒塑膠，藥物為水溶性 制備方法： 藥物與高聚物混勻后直接粉末壓片； 混勻后加有機溶劑作潤濕劑制成軟材，制粒壓片； 將藥物溶于含聚合物的有機溶劑中，待溶劑蒸發(fā)后，藥物外層留一層聚合物，再制粒壓片,實例呋喃妥因賴氨酸片,處方：呋喃妥因賴氨酸鹽 乳糖 聚甲基丙烯酸甲酯 微晶纖維素 PVP 硬鎂,凝膠骨架片,材料：天然凝膠（明膠、海藻酸鈉、西黃蓍膠）纖維素衍生物（HPMC、HPC、CMC-Na）聚合物（聚乙烯醇）非纖維素

5、多糖（殼多糖、半乳糖） 釋藥過程擴散、溶解 制備工藝有直接壓片或濕法制粒壓片,實例吲哚洛爾緩釋片,處方：吲哚洛爾 乳糖 MCC HPMC 聚山梨酯80 硬鎂,生物溶蝕性骨架片,材料蠟質、脂肪酸及其酯 釋藥過程擴散、溶蝕，若加致孔劑（PVP、PEG）能使釋藥速度加快 制備方法： 溶劑蒸發(fā)技術，藥物加入熔融的蠟質相中，將溶劑蒸發(fā)，干燥混合成團，制粒，壓片或包膠囊 混合技術，藥物和十六醇在60度混合，團塊用玉米脘乙醇溶液制粒,實例氨茶堿緩釋片,制備： 取單硬脂酸甘油酯在水浴上熔融，邊攪拌邊加入氨茶堿與MCC，在繼續(xù)攪拌下讓其冷卻，粉碎凝結物，制粒加硬鎂壓片,胃內滯留片,是一類能滯留于胃液中，延長藥物

6、釋放時間，改善藥物吸收的制劑（一般口服片在胃的滯留時間是23h,胃滯留片可達56h）,胃滯留片的釋藥原理,是一種不崩解的親水性骨架片，又稱胃漂浮片 與胃液接觸時，親水膠體產生水化作用，在片劑的表面形成一層水不透性膠體屏障膜，控制了藥物與溶劑的擴散速度 為提高漂浮能力，可加入疏水性而密度小的酯類、脂肪酸（醇）等,胃內滯留片的藥物要求,藥物劑量范圍小 在酸性條件下穩(wěn)定，且宜于在酸性下溶解吸收的藥物 胃酸分泌抑制劑（雷尼替丁） 胃部治療藥物（呋喃唑酮） 在小腸上部特定部位最佳吸收的藥物（VitB2),骨架材料和敷料,親水凝膠 （HPMC、HPC、CMC-Na)；敷料（PVP、PVA） 其他敷料：添加

7、疏水性而相對密度小的酯類、脂肪醇類、脂肪酸類和蠟類提高滯留能力 添加可壓性好的干燥乳糖、MCC可加快釋藥速度； 還可加表面活性劑增強親水性,制備方法,一般采用全粉末直接壓片和干法制粒壓片的工藝 用濕法不利于片劑在胃內水化而滯留 壓片時壓力的大小對片劑成型后的滯留作用影響較大，既要有適宜的硬度，有使片劑內部保持有適當?shù)目障?，有利于密?和利于水化作用,舉例 地西泮胃內漂浮控釋片,地西泮 HPMC 單硬脂酸甘油酯 乳糖 CMC-Na PVP MC 滑石粉 硬脂酸鎂,生物黏附片,是指其有生物黏附性、能黏附于黏膜并釋放藥物達到治療目的的制劑 構成：具有生物黏附性聚合物和藥物混合組成片芯，再用此聚合物圍

8、成外周，再加覆蓋層 材料：聚羧乙烯、CMC-Na、HPC等,舉例,口服胃腸道黏膜黏附片（如普萘洛爾生物黏附片） 子宮黏膜黏附片（如抗癌藥物博萊霉素片或鴨嘴形栓劑） 口腔黏膜黏附片（如將胰島素制成半球狀黏附片，可持效6h） 口瘡黏附片（如醋酸去炎松制成雙層黏附薄片）,（二）滲透泵片,單室泵型片：為水溶性藥物及具高滲透壓 的滲透促進劑或敷料壓制成片芯，外包一層控速半滲透膜，然后激光打孔； 由于以上片劑不適用于難溶性藥物，故開發(fā)了雙層滲透泵型片劑,雙層滲透泵型片劑： 上層由藥物、促滲透劑組成 下層由促滲透聚合物驅動劑組成 再在雙層片外包衣，用激光打孔 釋藥原理：水分子經半透膜進入藥室，難溶藥物在促滲

9、透劑作用下溶解或混懸于水中，在滲透壓下透過小孔，另一層中的聚合物吸水膨脹，產生推動力，使藥物最大限度釋放,雙室泵型片劑 （適用于水溶性過大或難溶于水的藥物） 藥室以一柔性聚合物膜隔成兩個室，上面的含有藥物；下面為鹽類或膨脹劑，再包半透膜 水分子滲透進入下層后物料溶解膨脹產生壓力，推動隔膜將上層藥液頂出小孔 雙室滲透泵片也可制成每個室都含有藥物和滲透促進劑的片劑，兩面都開小孔，分別以兩種零級速度釋藥的兩個滲透泵片（如復方片劑）,滲透泵片的處方組成,實例格列吡嗪滲透泵片,含藥層 格列吡嗪 HPMC PVP 硬脂酸鎂,促釋層 羧甲基纖維素鈉 氯化鈉 HPMC 氧化鐵 硬脂酸鎂,半透膜 醋酸纖維素 P

10、EG 丙酮：水,（三）植入型給藥新劑型,可完全避免首過效應 作用時間長，不需頻繁給藥 應用控釋給藥方式，血藥水平平穩(wěn) 植入藥物后刺激、疼痛較小，一旦取出，機體可以恢復 缺點：植入時需開一個創(chuàng)口，用特殊的注射器將其推入，在藥效終了仍需手術取出,皮下植入給藥系統(tǒng)分類,（一）管形給藥系統(tǒng),用于避孕方面：主要為孕激素（炔諾酮、甲地孕酮等） 如：左炔諾孕酮植入劑，在婦女臂上植入，有效期5年 抗腫瘤方面：用硅橡膠控釋抗腫瘤藥如環(huán)磷酰胺等 治療關節(jié)炎方面：用硅橡膠控釋抗炎、解熱鎮(zhèn)痛藥,（二）生物降解型給藥系統(tǒng),采用的載體材料為乳酸（PLA）與乙醇酸（PGA）共聚物 本給藥系統(tǒng)為小球形（直徑1.5mm） 例子：避孕方面的炔諾酮、促性腺激素釋放激素的PLA/PGA微球；蛋白質、多肽、抗癌藥、疫苗的微球,（三）骨架型給藥系統(tǒng) 如