1、內分泌系統(tǒng)和營養(yǎng)代謝性疾病總論 Introduction to Endocrine, Nutritional and Metabolic Diseases,山東大學第二醫(yī)院內分泌科 陳詩鴻,內分泌系統(tǒng)疾病,內分泌系統(tǒng),內分泌腺,臟器內分泌組織細胞,激素 體液調節(jié)系統(tǒng)（包括內分泌、旁分泌、自分泌、胞內分泌）,代謝過程,臟器功能,生長發(fā)育,生殖衰老,Endocrine System,內分泌疾病診斷原則,激素概念的發(fā)展,一、內分泌系統(tǒng)概念的發(fā)展和更新,(一) 內分泌系統(tǒng)的擴展 經典的內分泌系統(tǒng)： 垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、性腺、胰島 目前的內分泌系統(tǒng)： 全身無處沒有內分泌細胞、組織：心血管、肺

2、、胃腸道、肝、腎、皮膚、脂肪組織和免疫細胞。,組織內分泌,胰島：胰島素（細胞）、胰高血糖素（細胞） 生長抑素、VIP 胃腸道粘膜：胃泌素、膽囊收縮素、胰泌素、VIP 腎臟: 1,25-(OH)2D3, Renin，EP，PG 肺臟：APUD 心臟：心鈉素 血管內皮細胞：內皮素 ,一、內分泌系統(tǒng)概念的發(fā)展和更新,(二) 內分泌系統(tǒng)的范圍 神經內分泌免疫網(wǎng)絡 精神免疫因素 激素的免疫調節(jié) 細胞因子的神經-內分泌調節(jié) 免疫系統(tǒng)可產生激素和神經肽類物質,一、內分泌系統(tǒng)概念的發(fā)展和更新,(三) 內分泌系統(tǒng)的組成 下丘腦垂體靶腺,下丘腦與垂體的聯(lián)系,(四)內分泌學發(fā)展三階段,腺體內分泌學 Organic

3、Endocrinology 組織內分泌學 Histological Endocrinology 分子內分泌學 Moleculer Endocrinology,二、 激素概念的發(fā)展,(一) 定義： 由內分泌腺或內分泌細胞分泌； 經血液或體液傳遞至遠處或相近靶細胞； 發(fā)揮生物調節(jié)作用的高效能生物活性物質。,二、 激素概念的發(fā)展,(二) 激素分泌方式 內分泌：激素釋放入血，運送到全身發(fā)揮效應； 旁分泌：激素由細胞釋放后，通過細胞外液局部或鄰 近傳遞，作用于周圍細胞； 自分泌：細胞分泌的激素直接作用于細胞本身； 胞內分泌：細胞內的化學物直接作用在自身細胞。,二、 激素概念的發(fā)展,(三) 激素的功能 生

4、殖 生長和發(fā)育 維持內環(huán)境的穩(wěn)定 能量的產生、利用和儲存,二、 激素概念的發(fā)展,(四) 激素的相互作用 一種激素：多種作用 一種功能：多種激素,激素的分類,下丘腦激素,垂體激素,靶腺激素,(五) 激素的分類,1按產生的部位分： 下丘腦的神經激素 ADH，OXT(后葉儲存) 下丘腦釋放激素:TRH, CRH,GnRH (LHRH, FSHRH)，GHRH，PRL-RH 下丘腦釋放抑制激素：GHIH，PRL-IH,(五) 激素的分類,垂體激素 TSH，ACTH, LH，F(xiàn)SH , GH，PRL 靶腺分泌的激素 甲狀腺：T3，T4 甲狀旁腺：PTH 腎上腺：皮質醇、醛固酮、性激素 性腺：T，DHT（

5、二氫睪酮），E ， P 肝臟：IGF 腎臟：1，25(OH)2D3 胰腺：胰高糖素，胰島素，生長激素釋放抑制激素(SS),(五)激素的分類,2. 按化學特性分 肽類/蛋白類激素 （ Peptide or Protein Hormone) TSH, PTH, ACTH, LH, FSH, Insulin, Glucagon, IGFs 氨基酸類激素 （Amino Acid Hormone) T3, T4 胺類激素（Amine Hormone） 兒茶酚胺類（腎上腺素、去甲腎上腺素），5-羥色胺 類固醇激素（ Steroid Hormone） 皮質醇，醛固酮，性激素， 1,25(OH)2,(五) 激

6、素的分類,3.按受體的所在部位分： 作用于膜受體的激素,作用于核受體的激素,(六) 激素的作用機制,與膜受體結合 G蛋白偶聯(lián) 發(fā)揮生物效應,（肽類激素、生物胺、前列腺素）,與膜受體結合 受體自身磷酸化 發(fā)揮生物學效應 （酪氨酸激酶） （生長因子家族、Insulin , IGFs),與核受體結合 與DNA特異序列結合 功能蛋白轉錄 （甾體類激素）,(六) 激素的作用機制,作用于膜受體的激素： 水溶性 肽類激素，胺類激素，細胞因子，前 列腺素 無血漿轉運蛋白 與靶細胞膜受體結合，激活效應器 產生第二信使，調節(jié)靶細胞功能,(六) 激素的作用機制,膜激素作用于細胞膜受體 以cAMP、cGMP為第二信使

7、 以磷脂酰肌醇代謝物和鈣離子為第二信使 受體酪氨酸蛋白激酶級聯(lián)反應,作用于膜受體的激素,cAMP: E,NE, glucagon, LH,FSH,TSH,CT, PTH,ADH Protein kinase activity Insulin, GH, PRL, oxytocin, EPO, Calcium and/or phosphoinositides E, NE, AT II, ADH, GnRH, TRH. Cyclic GMP Atrial naturetic hormone, nitric oxide,作用于膜受體的激素,Extracellular domains： 胞外段，與激素結

8、合，又稱配體結合區(qū) ligand-binding domain Transmembrane domains: 跨膜區(qū) Cytoplasmic or intracellular domains: 胞漿段，與激素作用后，產生第二信使，是分子的效應區(qū),與G蛋白偶聯(lián)的受體,G蛋白循環(huán),G蛋白：由a, b 和g三個亞基組成 (a)失活狀態(tài)：, Ga 與 GDP 結合;(b) Ga 與激動劑-受體相互作用，釋放 GDP. 由于GTP在細胞內濃 度高于GDP，因此GTP進入空位;(c) 結合 Ga 的GTP 與 bg 亞單位親和力低，與其分離;(d) 由于Ga 有GTP ase的活性，因此GTP被分解為GD

9、P.,G蛋白循環(huán)與效應器,(六) 激素的作用機制,作用于核受體的激素 脂溶性 類固醇激素、甲狀腺激素、Vit D, Vit A 與血漿轉運蛋白結合 與胞漿內或核內受體結合 激素-受體在核內調控基因轉錄，發(fā)揮生理效應,(六) 激素的作用機制,核受體結構和功能： 氨基端: 刺激或激活轉錄 DNA 結合區(qū): 與特異的DNA區(qū)域結合 羧基端后配體結合區(qū):與激素結合,激素與細胞內受體的作用,(七) 激素分泌的調節(jié),神經和內分泌系統(tǒng)的相互調節(jié) 內分泌系統(tǒng)的反饋調節(jié) 免疫系統(tǒng)和內分泌功能,(七) 激素分泌的調節(jié),神經和內分泌系統(tǒng)的相互調節(jié) 1神經系統(tǒng)對內分泌系統(tǒng)的調節(jié) 下丘腦直接調控內分泌系統(tǒng)，下丘腦通過垂

10、體柄與垂體腺連接。 垂體在下丘腦底部，前葉腺垂體，后葉神經垂體。 下丘腦通過兩種方式與垂體腺發(fā)生聯(lián)系： (1)下丘腦垂體束直接與神經垂體發(fā)生聯(lián)系 視上核 室旁核 (2)下丘腦通過垂體門脈血管系統(tǒng)與腺垂體發(fā)生聯(lián)系 下丘腦神經核合成、釋放激素和抑制激素（垂體門靜脈系統(tǒng)）腺垂體調節(jié)腺垂體細胞合成、分泌垂體激素,(七) 激素分泌的調節(jié),神經和內分泌系統(tǒng)的相互調節(jié) 下丘腦-垂體-靶腺軸（機體內分泌系統(tǒng)的主要調節(jié)方式） 下丘腦-垂體-甲狀腺軸 下丘腦-垂體-腎上腺軸 下丘腦-垂體-性腺軸,下丘腦-垂體-甲狀腺軸,下丘腦-垂體-腎上腺軸,(七) 激素分泌的調節(jié),神經和內分泌系統(tǒng)的相互調節(jié) 2. 內分泌系統(tǒng)對

11、神經系統(tǒng)的調節(jié) 激素也可作用于神經組織，發(fā)揮作用。 應激情況下，CRH-ACTH-F（皮質醇）分泌。 血糖調節(jié)增強，血管對NE反應性提高； CRH、F直接作用于中樞神經系統(tǒng)、交感神經系統(tǒng)。,下丘腦激素 垂體激素 靶腺 靶腺（組織）激素 血管加壓素（ADH） 后葉儲存 抗利尿作用 （視上核） 輕微升壓作用 催產素（OT） 后葉儲存 促使子宮收縮 (室旁核) 哺乳期乳腺射乳 輕度抗利尿作用 生長素釋放激素 生長素 肝 類胰島素生長因子1（IGF-1） （GHRH） （GH） 促進未成年人生長 促進糖代謝 促進蛋白質合成,下丘腦、垂體激素及其靶器官（組織）,下丘腦激素 垂體激素 靶腺 靶腺（組織）激

12、素 促皮質素釋放激素 促皮質素 腎上腺皮質 皮質醇、醛固酮、T、E、P （CRH） （ACTH） 糖皮質激素，皮質醇 抑制皮膚、脂肪、組織、 肌肉糖利用，促進糖原異生， 肝糖原分解，使血糖升高； 促進脂肪重新分布，四肢脂 肪移到軀干，產生向心性肥胖； 使淋巴細胞和嗜酸性細胞溶解； 分泌胃液，使胃酸分泌增加； 抗過敏、抗休克、抗炎、抗毒。,下丘腦、垂體激素機器靶器官（組織）,下丘腦激素 垂體激素 靶腺 靶腺（組織）激素 促皮質素釋放激素 促皮質素 腎上腺皮質 皮質醇、醛固酮、T、E、P （CRH） （ACTH） 鹽皮質激素，醛固酮 腎小管遠端促進鈉、水重 吸收，儲鈉排鉀，使血液 高鈉低鉀，血容量

13、增加， 血壓升高。 氮皮質激素，睪酮、雌 二醇、孕酮 雄性激素（睪酮）分泌過多： 男：性早熟； 女：男性化，可使痤瘡增多,下丘腦、垂體激素機器靶器官（組織）,下丘腦激素 垂體激素 靶腺 靶腺（組織）激素 促甲狀腺素釋放激素 促甲狀腺激素 甲狀腺 甲狀腺激素（T3、T4） （TRH） （TSH） 甲狀腺素(T4)，三碘甲狀腺原氨酸（T3） 促進細胞內氧化 維持糖、蛋白質、脂肪正常代謝 保持各系統(tǒng)器官生理功能 促性腺激素釋放激素 黃體生成素（LH）性腺 睪酮（男性） （GnRH） 促卵泡素（FSH）（睪丸、 雌二醇、孕酮（女性） 黃體生成素釋放激素（LHRH） 卵巢） 抑制素 卵泡刺激素釋放激素（

14、FSHRH）,下丘腦、垂體激素機器靶器官（組織）,下丘腦激素 垂體激素 靶腺 靶腺（組織）激素 雌二醇（E2）作用為： 促進女性器官發(fā)育排卵； 維持女性特征； 促進子宮內膜增生，形成月經周期； 升高到一定程度對下丘腦垂體正反饋。 孕酮（P）作用為： 子宮內膜增生，使受精卵著床； 促使乳腺發(fā)育、增生，準備哺乳； 未懷孕，使月經來潮； 在雌二醇協(xié)同下，可抑制下丘腦LHRH釋放。 睪酮（TO）作用 : 維持生精作用； 刺激生殖器官的生長發(fā)育，維持男性特征； 維持正常的性欲； 促進蛋白質合成。,下丘腦、垂體激素機器靶器官（組織）,下丘腦激素 垂體激素 靶腺 靶腺（組織）激素 生長抑素 生長激素 多種細

15、胞 抑制垂體GH的分泌； （SS, SRIF） 廣泛存在于胰腺、胃腸 道等，有局部調節(jié)作用。 多巴胺 催乳素 促進乳腺生長、分泌乳汁; (DA) （PRL） 維持黃體分泌。,下丘腦、垂體激素機器靶器官（組織）,(七) 激素分泌的調節(jié),內分泌系統(tǒng)的反饋調節(jié) 1. 下丘腦-垂體-靶腺軸的反饋調節(jié) 負反饋：靶腺分泌激素增加，對垂體、 下丘腦起抑制作用。 正反饋：靶腺分泌激素增加，對垂體、 下丘腦起興奮作用。 長反饋：靶腺垂體 靶腺下丘腦 短反饋：垂體下丘腦,(七) 激素分泌的調節(jié),內分泌系統(tǒng)的反饋調節(jié) 下丘腦-垂體-靶腺軸的反饋調節(jié) 負反饋：以下丘腦-垂體-甲狀腺軸為例。 TRHTSHT4、T3 T

16、4活性更強的T3 T3 與TSH細胞核的T3 受體結合 1)抑制TSH基因轉錄垂體TSH 2)TRH受體合成TSH細胞對TRH 興奮反應 T3 還抑制下丘腦TRH 當血甲狀腺激素水平低，反饋抑制消失，TRHTSHT4 當血甲狀腺激素水平高，反饋抑制加強,TRH、TSHT4, 甲狀腺激素水平恢復正常。 正反饋：女性月經周期 FSHE2FSH、LH促 進排卵、黃體形成。,(七) 激素分泌的調節(jié),內分泌系統(tǒng)的反饋調節(jié) 內分泌腺、體液代謝負反饋調節(jié) 胰島素血糖 甲狀旁腺素血鈣 應激ACTH、GH等分泌增加 全身疾病下丘腦-垂體-甲狀腺系統(tǒng)抑制， 產生低T3、T4綜合征,(七) 激素分泌的調節(jié),免疫系統(tǒng)

17、和內分泌功能 神經內分泌系統(tǒng)調節(jié)機體免疫系統(tǒng) 通過其遞質或激素與淋巴細胞膜表面受體結合，介導免疫系統(tǒng)調節(jié)。 免疫系統(tǒng)可反向調節(jié)神經內分泌系統(tǒng) 免疫系統(tǒng)可通過細胞因子對神經內分泌系統(tǒng)的功能發(fā)生影響。 內分泌系統(tǒng)在自身免疫反應中也起作用。 自身免疫性疾?。簶虮炯谞钕傺住rave病、1型糖尿病、Addison病等。,神經-內分泌-免疫網(wǎng)絡調節(jié) （三大系統(tǒng)的共性）,該網(wǎng)絡在機體全部生命活動中有極其重要的調節(jié)作用 整合作用 維持機體內環(huán)境穩(wěn)定，抵抗外來有害因素； 儲存和記憶信息 神經系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)均有記憶功能； 周期性活動 季節(jié)性、晝夜節(jié)律性； 反饋調節(jié)機制 年齡影響,三、內分泌系統(tǒng)的疾病,病因 遺傳

18、因素 環(huán)境因素 自身免疫因素,內分泌疾病的分類,按病變器官分類：下丘腦、垂體、靶腺 按功能分類：亢進、減退、正常 按病變部位分類：原發(fā)性、繼發(fā)性,激素分泌缺陷 受體基因缺陷-激素抵抗,內分泌疾病的分類,功能亢進 功能減退,內分泌疾病的分類,功能減低 內分泌腺破壞:可因自身免疫病、腫瘤、出血、梗死、炎癥、壞死、手術切除、放射損傷等。 內分泌腺激素合成缺陷：生長激素、胰島素基因突變等。 3.基因突變導致激素缺乏：發(fā)生于激素、激素受體、轉錄因子、酶、離子通路。 4.內分泌腺以外的疾?。耗I臟破壞性疾病。,內分泌疾病的分類,功能亢進 內分泌腺腫瘤：垂體各種腫瘤：ACTH瘤、GH瘤、PRL瘤、TSH瘤、甲

19、狀腺瘤、胰島素瘤、嗜鉻細胞瘤等； 多內分泌腺瘤1型（甲狀旁腺）、2A型（甲狀腺髓樣癌）、2B型（多發(fā)性粘膜神經瘤）； 3.激素受體突變獲取功能：腺苷酸環(huán)化酶自動活化cAMP； 4.異位內分泌綜合癥； 5.激素代謝異常:嚴重肝病雌激素； 6.自身免疫：TSH受體抗體刺激甲功亢進Graves??； 7.醫(yī)源性內分泌紊亂：見于糖皮質激素治療。,內分泌疾病的分類,激素的敏感性缺陷 對激素發(fā)生抵抗，有受體和（或）受體后缺陷，激素不能發(fā)揮正常作用。,巨人癥,肢端肥大癥,甲亢,內分泌疾病典型外貌,呆小癥,Addison病,侏儒癥,皮質醇增多癥,四、內分泌疾病診斷原則,三大原則： 功能診斷 病理診斷（定性、定位

20、） 病因診斷,四、內分泌疾病診斷原則,功能診斷,癥狀、體征 實驗室資料：代謝紊亂的證據(jù)； 激素分泌異常的證據(jù)； 內分泌功能試驗：興奮試驗 抑制試驗 激發(fā)試驗 同位素檢查 細胞學檢查 骨密度檢查,功能診斷,實驗室檢查： 激素水平：激素和激素對 周期性和節(jié)律性 轉運蛋白的影響 尿中激素的量 動態(tài)試驗：興奮試驗：適應于功能不足狀態(tài) 抑制試驗：適應于功能亢進狀態(tài),正常人,2400 0800 1600,庫欣病患者,2400 0800 1600,正常人和庫欣患者的血F晝夜節(jié)律,四、內分泌疾病診斷原則,定位/定性診斷,影像學檢查：有助于診斷和定位 X線，B超，CT ，MRI等 放射性核素檢查：甲狀腺、腎上腺

21、皮質 掃描 細胞學和免疫生化學檢查：定性診斷 靜脈導管檢查：測定激素水平,病因診斷,免疫學檢查 自身抗體： TGAb、TPOAb、ICA、 GADAb T細胞亞群 各種細胞因子 組織病理學檢查 細胞學檢查 白細胞染色體檢查：畸變、缺失、增多 受體測定 分子生物學檢查 HLA鑒定,四、內分泌疾病診斷原則,病因診斷,意義：發(fā)現(xiàn)高危人群 預報疾病的發(fā)生 監(jiān)測病情發(fā)展 評估疾病預后,GD的自身免疫發(fā)病機制,五、內分泌疾病的預防和治療,預防： 治療： 病因治療 內分泌功能紊亂的處理,五、內分泌疾病的預防和治療,預防為主： 地方性甲狀腺腫 甲狀腺危象 腎上腺危象 低血糖反應 黏液性水腫昏迷,五、內分泌疾病

22、的預防和治療,病因治療：垂體瘤、腎上腺腺瘤、嗜鉻細胞瘤、 甲狀旁腺腺瘤等 糾正代謝紊亂：腺體功能亢進的治療 腺體功能減退的治療,五、內分泌疾病的預防和治療,功能亢進的治療： 手術切除 放射治療 藥物阻斷激素的合成與釋放：如PTU 藥物阻斷促激素的合成與釋放：如用甲狀腺激素抑制TSH 神經遞質激活劑或拮抗劑：如溴隱亭治療高泌乳素血癥 激素拮抗劑：如安體舒通對抗醛固酮 化療藥物：治療惡性內分泌腫瘤,隨訪年數(shù),安慰劑,CEE + MPA,0,0.01,0.02,0.03,累計風險,JAMA. 2002;288:321-333.,0,1,2,3,4,5,6,7,26%*,五、內分泌疾病的預防和治療,功

23、能減退的治療： 激素替代 補充生理劑量的激素 甲狀腺激素 腎上腺皮質激素 生長激素 內分泌腺或細胞移植,小 結,內分泌與神經、免疫系統(tǒng)的相互配合和調控，使各器官系統(tǒng)的 活動協(xié)調一致； 激素對整個機體的生長、發(fā)育、代謝和生殖起著重要的調節(jié)作 用，下丘腦-垂體-靶腺軸是內分泌系統(tǒng)的主要組成部分，在生 理機能方面起相互調節(jié)制約的反饋作用； 內分泌系統(tǒng)疾病的分類按病變器官分為下丘腦、垂體、靶腺，按 功能分為亢進、減退、正常，按病變部位分為：原發(fā)性、繼發(fā)性； 內分泌疾病的診斷以臨床癥狀群為主要診斷依據(jù)，診斷內容包 括功能診斷、病理診斷、病因診斷； 內分泌疾病的防治應以預防為主，治療原則可按功能診斷分亢

24、進及減退兩大類，亢進者以手術切除、放療或化療等抑制功能 的療法為主，減退者以補充激素及病因治療為主。,營養(yǎng)代謝性疾病,營養(yǎng)和代謝的生理 病因和發(fā)病機制 分類 臨床特點 診斷原則 防治原則,營養(yǎng)物質,過多、不足、或比例不當,人體,糖原、蛋白質、脂肪,小分子物質,某一環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙,營養(yǎng)疾病,代謝疾病,往往并存，互相影響,代謝和營養(yǎng)疾病概念,新陳代謝,分解代謝,釋能,需能,合成代謝,營養(yǎng)物質的供應及攝取,人體需要的營養(yǎng)物質可歸為6類： 蛋白質、糖類、脂類、無機元素、維生素、水。 由食物供給或體內合成。 原則 1.生物效價為80以上的蛋白質，成人每日每公斤體重約需1g 左右（如生物效價低則需加量）。 2.脂肪所供能量約占總能量的30%，其余能量由蛋白質、糖供給。 3.每日膽固醇攝入量在300mg以下。,每日所需能量=基礎能量消耗+活動能量消耗 活動能量消耗=特殊機能活動能量消耗+體力活動能 量消耗,營養(yǎng)物質的供應及攝取,營養(yǎng)物質的消化、吸收、代謝、排泄,病因和發(fā)病機制,原發(fā)性營養(yǎng)失調：攝入過多、不足、或比例不當,繼發(fā)性營養(yǎng)失調：器質性或功能性疾病,營養(yǎng)病,進食障礙 消化吸收障礙 排泄異常 物質合成障礙 機體需求改