1、,藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),Pharmacodynamics,Chapter 3,一、藥物作用和藥 理效應(yīng) 藥物作用（action)和藥理效應(yīng)(effect) 興奮(excitation)與抑制 (inhibition) 特異性(specificity)：構(gòu)效關(guān)系 選擇性(selectivity)：性質(zhì)和程度上的差異,第一節(jié) 藥物的基本作用,二. 治療效果(therapeutic effect) 指達(dá)到防治疾病的目的 對因治療(etiological treatmen)：針對病因治療，稱對因治療也稱治本。 對癥治療(symptomatic treatment)：用藥物改善疾病癥狀，但不能消除病因，稱對癥

2、治療也稱治標(biāo)。,急則治標(biāo)緩則治本標(biāo)本兼治,三. 不良反應(yīng) (adverse reaction) 副作用(side reaction)：藥物在治療量出現(xiàn)的與治療無關(guān)的不適反應(yīng) 。 毒性反應(yīng)(toxic reaction)：用藥劑量過大或用藥時(shí)間過長而引起的不良反應(yīng)。 急性毒性 ；慢性毒性 ； 致畸、致癌、致突變 .,If something is not a poison , it is not a drug.,后遺效應(yīng)(residual effect) 停藥反應(yīng)(withdrawal reaction) 變態(tài)反應(yīng)(allergic rection)：機(jī)體受藥物刺激，發(fā)生異常的 免疫反應(yīng) 特異質(zhì)

3、反應(yīng)（Idiosyncrasy） ：遺傳因素決定。,在一定劑量范圍內(nèi)，劑量與效應(yīng)間的關(guān)系，稱量效關(guān)系( Dose-effect relationship) 。效應(yīng)-劑量；效應(yīng)-濃度。 藥物劑量的大小血藥濃度高低作用部位藥物濃度藥效的強(qiáng)弱。 以劑量或濃度為橫坐標(biāo)，以效應(yīng)為縱坐標(biāo)， 即得量效曲線。,第二節(jié) 藥物的劑量與效應(yīng)關(guān)系,一、量反應(yīng)：,藥理效應(yīng)強(qiáng)度可用數(shù)字或量的分級表示，如心率、血壓等。,直方雙曲線,S型曲線,最小有效量 最小有效濃度 閾劑量、閾濃度,最大效應(yīng)效能,半最大 效應(yīng)濃度,幾個(gè)特定位點(diǎn),效價(jià)強(qiáng)度或效價(jià)（potency）就是看產(chǎn)生相等效應(yīng)時(shí)藥物劑量的差別 A藥效價(jià)：B藥效價(jià)=B藥劑量

4、：A藥劑量 效能（maximum efficacy）指藥物的最大效應(yīng)，比較效應(yīng)的差別,評價(jià)藥物作用強(qiáng)弱的指標(biāo)：,二.質(zhì)反應(yīng)：,觀察的藥理效應(yīng)是用陽性或陰性，如死亡、睡眠、麻醉、驚厥等 。,半數(shù)有效量ED50 半數(shù)致死量LD50,治療指數(shù)（TI） 用LD50/ED50表示。此數(shù)值越大越安全。 安全指數(shù) 用LD5/ED95表示。 安全界限 用（LD1-ED99）/ED99表示。,評價(jià)藥物的安全性指標(biāo)：,A、B二藥的效應(yīng)和毒性的量效曲線,第三節(jié) 藥物與受體,第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),一、受體研究的由來 英國J.N.Langley(18521926)： 1878年 阿托品 毛果蕓香堿 貓唾液 1905年

5、煙堿 箭毒 骨骼肌 德國Paul Ehrlich(18471915): 1908年提出受體(receptor)的概念,二、受體的概念和特性 (1)受體(receptor)： 受體是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。 受點(diǎn)(binding site); 配體(ligand) 內(nèi)源性配體（遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)） 外源性配體（藥物、毒物）。,受體,效應(yīng)系統(tǒng),生理反應(yīng) 藥理效應(yīng),信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)、 傳遞和放大,受點(diǎn),藥物,第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),靈敏性(sensitivity)： 1pmol1nmol/

6、L 特異性(specificity) ：光學(xué)異構(gòu)體 飽和性(saturability)：數(shù)目一定 可逆性(reversibility)：與酶的區(qū)別 多樣性(multiple-variation)：亞型、分布、動(dòng)態(tài)變化,(2)受體的特性,第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),三、受體與藥物的相互作用,第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),(一）有關(guān)學(xué)說： 受體占領(lǐng)學(xué)說及修正內(nèi)容 二態(tài)模型學(xué)說 速率學(xué)說 誘導(dǎo)契合學(xué)說,D:藥物；R：受體；DR：藥物-受體復(fù)合物；E：效應(yīng)。,（二）受體藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué),設(shè)受體總數(shù)為RT，RT=R+DR，則：,KD為解離常數(shù)，則：,經(jīng)推導(dǎo)得：,即：,1.親和力（affinity） : 藥物與受體的結(jié)合

7、能力. 用kD表示， kD為藥物-受體復(fù)合物的平衡解離常數(shù)，kD=DR/DR ，單位為摩爾，數(shù)值上等于引起最大效應(yīng)一半時(shí)（50%受體被占領(lǐng)）所需的藥物劑量。KD=EC50（半效能濃度）。,（三）親和力和內(nèi)在活性,E=1/2Em,DR=1/2RT時(shí)，,即：,KD=D,用親和力常數(shù)表示K，K=1/KD。 用親和力指數(shù)（pD2）表示， pD2 是KD的負(fù)對數(shù) 。 pD2=-lg(KD)=lg(1/KD)=lg(K) 。 KD小， pD2大，親和力大。,2.內(nèi)在活性（intrinsic activity）：藥物與受體結(jié)合后使受體激動(dòng)并產(chǎn)生效應(yīng)的能力。 用（0 1) 表示。 是同系列藥物效應(yīng)大小之比，

8、越大，效能越大。,（一）激動(dòng)劑（ agonist) 1.完全激動(dòng)劑（full agonist)，有很高的親和力和內(nèi)在活性 ( = 1) ，能與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)（E） 。,四、作用于受體的藥物分類,2.部分激動(dòng)劑(partial agonist)，具有一定的親和力，但內(nèi)在活性低 (0 1) 。如噴他佐新（鎮(zhèn)痛新，pentazocine),布托啡諾(butorphanol)為阿片受體的部分激動(dòng)藥。,激動(dòng)劑對部分激動(dòng)劑的影響,部分激動(dòng)劑對激動(dòng)劑的影響,（三）拮抗劑: 能與受體結(jié)合，具有較強(qiáng)的親和力而無內(nèi)在活性 ( =0) 。 以拮抗作用為主，兼有微弱的內(nèi)在活性（ 0 1），稱為 部分拮抗劑。 如具有

9、內(nèi)在擬交感活性的-受體阻斷藥：吲哚洛爾(pindlol),醋丁洛爾(acebutolol)。先用利血平耗竭內(nèi)源性兒茶酚胺，可表現(xiàn)為-受體激動(dòng)作用。,1.競爭性拮抗劑 （competitive antagonists)： 競爭性拮抗劑 與激動(dòng)劑競爭相同的結(jié)合部位，其結(jié)合是可逆的。激動(dòng)劑的量足夠大時(shí)，仍能達(dá)到原來的最大效應(yīng)。量效曲線平行右移。,B1B2,pA2，表示競爭性拮抗藥的作用強(qiáng)度，其含義：當(dāng)激動(dòng)藥與拮抗藥合用時(shí)，若2倍濃度激動(dòng)藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時(shí)激動(dòng)藥所引起的效應(yīng)，則所加入的拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對數(shù)值為pA2。,拮抗參數(shù) ：,2.非競爭性拮抗劑 非競爭性拮抗劑不與激動(dòng)劑爭奪

10、同一位點(diǎn)，其與受體的結(jié)合相對不可逆，可引起構(gòu)型改變，干擾激動(dòng)劑與受體的結(jié)合。,補(bǔ)充概念了解,儲備受體：藥物僅占領(lǐng)小部分受體即可產(chǎn)生最大效應(yīng)，未被占領(lǐng)的受體稱儲備受體（spare receptor)。 沉默受體：激動(dòng)藥占領(lǐng)受體須達(dá)一定閾值才開始出現(xiàn)效應(yīng)，閾值以下稱為沉默受體(silent receptor)。 反向激動(dòng)劑（inverse agonists),與受體結(jié)合后使其構(gòu)型向靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)變，引起與激動(dòng)劑相反的效應(yīng)。如ethyl -carboline-3-carboxylate(-CCE)引起與地西泮完全相反的焦慮和驚厥。,G蛋白耦聯(lián)受體（Receptor coupled to a G -pro

11、tein ）: Adrenaline、5-HT、dopamine、ACh(M) 、opium、prostaglandin 。,四、受體的類型：,配體門控離子通道受體 （directly gate -controlled ionic channeled receptor）： N型ACH受體，GABA受體。,酪氨酸激酶受體：胰島素樣生長因子Insulin-like growth factor 、上皮生長因子Epithemic growth factor 、淋巴因子Lymphokines 。,細(xì)胞內(nèi)受體：Cortical hormone 、Thyroxine（甲狀腺素） 、Sex hormone（性激素）。,其他酶類受體： Receptor coupled to enzyme,五、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo),配體,受體,信號轉(zhuǎn)導(dǎo),第一信使,第二信使,cAMP,cGMP,IP3,Ca2+,第三信使,核區(qū),第一信使：多肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子等細(xì)胞外的信使物質(zhì)。 第二信使：第一信使作用于靶細(xì)胞后在胞漿內(nèi)產(chǎn)生的信息分子。