1、變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA),定義,變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病，又稱為變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(ABPA)，是一種由煙曲霉誘導(dǎo)，發(fā)生于非免疫受損個(gè)體的超敏性疾病，以機(jī)體對寄生于支氣管內(nèi)的煙曲霉(Af)發(fā)生變態(tài)反應(yīng)為主要特點(diǎn)，其特征為對存在于支氣管分支的煙曲霉抗原呈現(xiàn)免疫應(yīng)答，并引起肺浸潤和近端支氣管擴(kuò)張。ABPA常常成為臨床上哮喘難以控制的因素之一，有研究結(jié)果顯示，重癥哮喘與真菌感染存在著密切的關(guān)系。,流行病學(xué)特征好發(fā)人群：,1.最常見于哮喘和囊性纖維化的患者中，在支氣管哮喘病人中約占1 20%，在難治性哮喘病人占的構(gòu)成比可達(dá)7-14%，在肺囊性纖維化(CF)病人中約占2 15%。 2. 發(fā)

2、病年齡：臨床上以20-40歲多見，性別無明顯差異。 3. 發(fā)病季節(jié)：濕潤、溫暖氣候或冬季室內(nèi)條件下高發(fā)。 4. 多數(shù)患者有特異性體質(zhì)，對多種食物及藥物過敏。,病因和發(fā)病機(jī)制：,1.變應(yīng)原的刺激作用：曲霉是引起ABPA的主要致病菌，尤其以煙曲霉最常見，對曲霉敏感的特應(yīng)質(zhì)個(gè)體吸入高濃度煙曲霉的孢子，進(jìn)入氣道后發(fā)育長出菌絲，菌體釋放出變應(yīng)原和蛋白酶，損害黏液纖毛的清除功能，破壞氣道上皮細(xì)胞，并激活肺的天然免疫，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的浸潤，激發(fā)速發(fā)相和遲發(fā)相的炎癥反應(yīng)。 真菌被證實(shí)可誘發(fā)呼吸道變態(tài)反應(yīng)疾病。世界范圍內(nèi)最常見的致敏真菌為交鏈孢霉、芽枝菌、曲霉和青霉。其中曲霉是導(dǎo)致哮喘發(fā)作的重要因素，曲霉菌為條件

3、致病菌，引起人類感染的曲霉菌中以煙曲霉為最常見，約占80 %90%。、 煙曲霉菌孢子在環(huán)境中廣泛分布并能導(dǎo)致人類各種疾病，可表現(xiàn)為侵襲性支氣管肺曲菌病、過敏性支氣管肺曲霉病，肺曲霉菌球等，以及各種形式的討敏性疾病如哮喘樣反應(yīng)和曲霉菌性哮喘。,2免疫反應(yīng)機(jī)制：上述炎癥反應(yīng)可促進(jìn)細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子的大量釋放，同時(shí)曲霉抗原遞呈給T細(xì)胞，激活Th2細(xì)胞反應(yīng)。釋放的Th2細(xì)胞因子可促進(jìn)曲霉特異性IgE的合成、肥大細(xì)胞脫顆粒及顯著的嗜酸粒細(xì)胞浸潤，從而介導(dǎo)組織損傷以及氣道的修復(fù)、重塑等病理過程。3遺傳易感性：研究結(jié)果顯示，人類白細(xì)胞抗原(HLA)DR-2的存在及HLA-DQ2序列的缺失與ABPA

4、的發(fā)病有相關(guān)性。此外，IL-10啟動子多態(tài)性、表面蛋白A基因多態(tài)性、IL-4鏈?zhǔn)荏w多態(tài)性等也與ABPA的易感性及發(fā)病有關(guān)。,臨床表現(xiàn)：,1. 一般具有特應(yīng)性，有曲霉菌抱子、陰暗、潮濕和通風(fēng)不良環(huán)境接觸史。 2. 首先表現(xiàn)有感冒樣癥狀，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、 頭痛、肌痛、乏力等。典型的發(fā)作常見癥狀有喘息、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、低熱及消瘦等。有31-69的患者可咳出褐色或黑色黏液痰栓。在ABPA加重時(shí)常出現(xiàn)難以控制的哮喘癥狀。,3.查體：輕癥和緩解期ABPA患者可無明顯異常，重癥和發(fā)作期時(shí)可聽到哮鳴音，15患者可聽到粗濕啰音，少數(shù)患者可有杵狀指。重癥患者可出現(xiàn)肺實(shí)變、肺不張、肺動脈高壓、呼吸衰竭等并發(fā)癥

5、的體征。,實(shí)驗(yàn)室檢查,1.外周血象：嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，在未經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療的患者中為10-25%。 2.Af抗原皮內(nèi)試驗(yàn)：雙相反應(yīng)，包括20分鐘內(nèi)見到一典型速發(fā)相的風(fēng)團(tuán)和紅暈，消退后，接著在4-8小時(shí)后出現(xiàn)一紅斑和硬結(jié)，24小時(shí)后消退，這些遲發(fā)相反應(yīng)處活檢報(bào)告有IgG, IgA和C3，提示有III型變態(tài)反應(yīng)存在。,實(shí)驗(yàn)室檢查,3.血清Af沉淀抗體陽性，血清總IgE水平及IgE-Af,IgG-Af升高。其中血清總1gE水平與病情活動密切相關(guān)。 4.痰液檢查：（1）痰的性狀：典型的痰為堅(jiān)實(shí)的棕色粘液痰栓，痰中可檢出嗜酸粒細(xì)胞和夏科結(jié)晶。（2）細(xì)胞學(xué)檢查：痰嗜酸粒細(xì)胞增多，約60%的ABPA患者痰栓

6、中可檢出曲霉。（3）確診的ABPA患者，痰曲霉培養(yǎng)的陽性率不很高，只略高于50%。有痰中分離培養(yǎng)出來的由霉屬不能診斷為體內(nèi)形成的菌落或侵襲性霉菌，因?yàn)楸茄是缓蛯?shí)驗(yàn)室污染經(jīng)常發(fā)生。,影像學(xué)檢查：,胸部X線示：:游走性的浸潤影，均勻?qū)嵶冇?。局限肺不張及“牙膏”樣、“指套”樣陰?多提示中心性支氣管擴(kuò)張)等。 CT示：中心性支氣管擴(kuò)張，表現(xiàn)為病變局限在中線內(nèi)側(cè)2/ 3肺野內(nèi)，可呈串珠樣改變;印戒環(huán)形改變;念珠狀管樣實(shí)變;支氣管壁增厚;雙軌征;支氣管內(nèi)液平面。病變主要發(fā)生于上葉，右側(cè)多于左側(cè)。,肺功能檢查,表現(xiàn)為阻塞性或限制性通氣功能障礙，在疾病初期疾病緩解后肺功能可恢復(fù)到原來水平，但隨著病程延長，一

7、秒用力呼吸容積（FEV1）不斷下降。未經(jīng)治療者，60 %-70%發(fā)生支氣管壁慢性炎癥、管壁增厚、管腔阻塞和廣汗性肺纖維化。,肺活檢：,在臨床、血清學(xué)和胸部影像學(xué)檢查均不能作出ABPA的診斷時(shí)，進(jìn)行肺活檢是必要的。 ABPA病理學(xué)特征：富含嗜酸細(xì)胞的非干酪性肉芽腫和中心性支氣管擴(kuò)張。由于疾病的反復(fù)發(fā)作，常導(dǎo)致受累的段或亞段支氣管呈囊性擴(kuò)張而遠(yuǎn)端支氣管正常的中心性支氣管擴(kuò)張，擴(kuò)張的支氣管內(nèi)充滿粘液和纖維，管腔內(nèi)有曲霉菌絲，但無菌絲侵入氣道壁及肺組織。支氣管及肺組織中可有嗜酸細(xì)胞、單核細(xì)胞的浸潤，但周圍血管炎很輕，血管壁也沒有抗體及免疫復(fù)合物的沉積。,診斷標(biāo)準(zhǔn),(1)哮喘史；(2)Af抗原皮內(nèi)試驗(yàn)即

8、刻反應(yīng)陽性；(3)血清總IgE水平升高 (417 kUL)；(4)Af沉淀抗體陽性；(5)影像學(xué)檢查：發(fā)現(xiàn)固定或游走的肺部浸潤影；（6）在出現(xiàn)肺部浸潤影時(shí)，外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高 (1.0 109L)；(7)血清IgE-Af和或IgG-Af水平升高；(8) 中心型支氣管擴(kuò)張,分類：根據(jù)有無第8項(xiàng)，分為：血清陽性型(ABPA-S)和中心性支氣管擴(kuò)張型(ABPA. CB)。ABPA-S符合第1-7項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，最低的主要標(biāo)準(zhǔn)：(1)哮喘史(2) Af抗原皮內(nèi)試驗(yàn)速發(fā)反應(yīng)陽性;(3)血清總IgE水平升高;(4)與有哮喘而不伴有ABPA的患者比較，血清IgE-Af、IgG-Af水平升高。,診斷流程：

9、(1)對所有哮喘患者都應(yīng)常規(guī)進(jìn)行曲霉過敏原皮試檢查，皮試陰性者繼續(xù)隨訪，每2年重復(fù)皮試檢查；(2)皮試陽性者繼續(xù)查血清總gE水平，按照1000 IVml、5001000 IUml和1000 IUml的患者，應(yīng)通過x線胸片、高分辨率CT、煙曲霉特異性IgGIgE、外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、煙曲霉沉淀抗體以及肺功能檢查等以明確ABPA的診斷，并進(jìn)行相應(yīng)的治療；(4)500 IUml血清總IgE1000 IUml的患者，應(yīng)繼續(xù)檢查煙曲霉特異性IgGIgE，如果明顯增高應(yīng)當(dāng)密切隨訪，每6周復(fù)查一次血清總gE水平，如果其升高至1000 IUml以上可按照ABPA進(jìn)行治療；(5)如果上一步驟中煙曲霉特異性Ig

10、GIgE水平不高，或者血清總IgE500 IUml的患者，則以后每年復(fù)查1次IgE水平以隨訪觀察。,鑒別診斷：,變應(yīng)性肉芽腫性血管炎：本病是一種以哮喘、變應(yīng)性鼻炎、嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身性血管炎為特征的疾病。臨床表現(xiàn)：呼吸系統(tǒng)主要表現(xiàn)：70以上患者有變應(yīng)性鼻炎、鼻息肉、副鼻竇炎和哮喘等，肺外表現(xiàn)即系統(tǒng)性血管炎累及全身各臟器，其中以神經(jīng)、肌肉及皮膚受損為最常見，診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)哮喘；(2)外周血E0S增多，白細(xì)胞分類0.1；(3)除哮喘和藥物過敏反應(yīng)外的過敏史。 肺嗜酸粒細(xì)胞浸潤癥：由變應(yīng)性疾病、寄生蟲感染、腫瘤或藥物等引起大量EOS集聚到肺，造成肺組織EOS的廣泛浸潤，也稱為肺EOS增多綜合征。

11、臨床癥狀有咳嗽、胸悶、氣促和哮喘樣發(fā)作。胸部影像學(xué)表現(xiàn)為肺部片狀或云霧狀浸潤陰影，并以一過性、游走性陰影為多見。,外源性變應(yīng)性肺泡炎：又稱變應(yīng)性肺炎，是一組免疫介導(dǎo)的肺疾病。易感者反復(fù)吸人致敏物質(zhì)引起肺組織過敏反應(yīng)，形成肉芽腫病變，可發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化。診斷EAA的重要依據(jù)是患者的職業(yè)史、家庭史以及環(huán)境中變應(yīng)原接觸史。支氣管肺泡灌洗液中以CD8+為主的淋巴細(xì)胞顯著增多是本病的特征性改變。肺活檢顯示肺間質(zhì)彌漫性淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，可見非壞死性肉芽腫形成。同時(shí)結(jié)合影像學(xué)改變、肺功能及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查可明確診斷。,分期：,I期:急性期。具備本病的各種典型改變，潑尼松治療效果好；

12、II期:緩解期。胸部X線所見和血清總IgE維持正常6個(gè)月以上，患者的哮喘癥狀多數(shù)僅靠支氣管擴(kuò)張劑及吸糖皮質(zhì)激素即可控制； III期:復(fù)發(fā)加重期?？杀憩F(xiàn)為急性發(fā)作癥狀，但約33%的患者復(fù)發(fā)是無癥狀的.僅出現(xiàn)血清總IgG的成倍升高或肺部浸潤影； IV期:激素依賴哮喘期?；颊哌M(jìn)入此期后，哮喘癥狀必須依靠口服糖皮質(zhì)激素來控制，即使癥狀緩解也難以停藥； V期:肺間質(zhì)纖維化期?；颊呔霈F(xiàn)不可逆的肺損害，包括不可逆的肺功能異常、慢性支氣管炎癥狀和肺纖維化，最終多因呼吸衰竭或肺心病而死亡。,臨床表現(xiàn)和胸部影像改變?nèi)狈﹃P(guān)聯(lián)，病人可能前來就診時(shí)就己經(jīng)發(fā)生包括支氣管擴(kuò)張?jiān)趦?nèi)的不可逆肺損傷。而早期診斷和治療急性發(fā)作可

13、能減少不可逆肺損傷的發(fā)生。,治療：,治療目的：保護(hù)氣道和肺組織的正常結(jié)構(gòu)及功能，包括控制急性癥狀、抑制機(jī)體對Af抗原的變態(tài)反應(yīng)、在Af定居于氣道內(nèi)前將其清除等。 治療原則：早期診斷與治療發(fā)作期ABPA，防止支氣管擴(kuò)張的發(fā)生。,治療方法,1. 糖皮質(zhì)激素。 首選口服：既可抑制亢進(jìn)的免疫反應(yīng)，又可有效控制炎癥，為ABPA急性期最有效的常規(guī)治療藥物。 (1)治療方案：目前尚無統(tǒng)一的治療劑量及療程。文獻(xiàn)報(bào)道了2種有效的治療方案，第1種方案為潑尼松0.5mgkg-1d-1，治療l-2周后改為隔日1次再持續(xù)6-8周，然后每2周減量5l0mg至停藥，每68周復(fù)查血清總IgE水平和x線胸片，以觀察療效；第2種

14、方案為潑尼松0.75 mgkg-1d-1，持續(xù)6周，然后05 mgkg-1d-1 持續(xù)6周，之后每隔6周減量5 mg，持續(xù)治療總療程至少6一12個(gè)月，每6-8周復(fù)查1次血清總IgE水平并持續(xù)1年，從而確定患者血清IgE濃度的基線值。對于不能停用激素的期患者應(yīng)盡可能使用最小劑量，可采用隔日給藥的方式維持。,(2)隨訪和監(jiān)測：給予糖皮質(zhì)激素治療后，應(yīng)每6周隨訪1次并檢測血清總IgE水平和x線胸片。治療的目標(biāo)并非使血清總IgE降為正常，因?yàn)榧词笰BPA患者完全緩解，也只有少數(shù)人血清Ig恢復(fù)至正常。治療后患者血清的總IgE水平較治療前降低35一50即提示治療反應(yīng)滿意。治療過程中應(yīng)當(dāng)進(jìn)行監(jiān)測，預(yù)防糖皮質(zhì)

15、激素的不良反應(yīng)。達(dá)到完全緩解的患者應(yīng)每6個(gè)月復(fù)查一次血清IgE，1年后每年復(fù)查1次血清IgE。當(dāng)血清IgE水平升高到基線值的2倍時(shí)提示ABPA復(fù)發(fā)加重。,吸入性皮質(zhì)激素：和其他哮喘患者不同，ABPA對于常規(guī)劑量的吸人性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)并不滿意。目前臨床常用的吸入糖皮質(zhì)激素布地奈德和氟替卡松對ABPA 的療效并不清楚。吸入性糖皮質(zhì)激素具有潛在的增加氣道真菌寄生的可能，同時(shí)也可能會增加機(jī)體對Af的致敏性。,2.抗真菌治療,伊曲康唑?yàn)槭走x藥物。伊曲康唑有糖皮質(zhì)激素減量作用，研究證實(shí)200 mg伊曲康唑每日頓服、16周可以較安慰劑組糖皮質(zhì)激素用量減少50%，血清總IgE降低至少25%，目前多適用于糖皮質(zhì)

16、激素療效不佳者。但是也有研究顯示，應(yīng)用伊曲康唑治療變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病可以提高患者的整體療效，降低血清IgE水平，但對于患者肺功能的改善、減少口服激素的劑量及增加患者運(yùn)動耐量的效果尚不確定，仍需更多高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究證實(shí)。如患者胃酸低，伊曲康唑的吸收將會減少，因而在飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)服用，效果較佳。 一項(xiàng)回顧性分析提示：伏立康唑?qū)Ψ文倚岳w維化合并ABPA有效，可減少糖皮質(zhì)激素用量和降低IgE水平，但對肺功能的影響似乎不明顯。尚未見到卡泊芬凈和米卡芬凈用于ABPA的報(bào)道。,3.其他治療：,一般治療：祛痰劑、抗變態(tài)反應(yīng)類藥物和其它口服或吸入型藥物及體位引流對清除支氣管分泌物也有效；另外

17、，支氣管灌洗治療可清除痰栓。 控制哮喘：ABPA患者很多有哮喘病史，除了之前提到的吸人糖皮質(zhì)激素，支氣管擴(kuò)張劑也常常使用。但無哮喘患者常用的白三烯受體拮抗劑的使用經(jīng)驗(yàn)。 抗IgE單克隆抗體：IgE顯著升高是ABPA的一個(gè)重要特征，抗IgE抗體 (omalizumab)具有潛在治療價(jià)值。個(gè)案報(bào)告顯示在肺囊性纖維化患者合并的ABPA，使用抗 IgE單克隆抗體可明顯改善患者的臨床癥狀和肺功能。,紅霉素：曾有文獻(xiàn)報(bào)道，1例拒絕使用激素的日本ABPA婦女，病情急性惡化時(shí)經(jīng)紅霉素治療后癥狀緩解，后在繼續(xù)使用紅霉素基礎(chǔ)上口服伊曲康唑，共16個(gè)月，痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，且隨訪7年無復(fù)發(fā)。 免疫治療：因曲霉抗原的種類繁多，且尚有其它抗原可參與ABPA的發(fā)病，導(dǎo)致傳統(tǒng)的注射過敏原啟動主動免疫的脫敏治療方法在ABPA的應(yīng)用中受到限制。目前僅研究于動物模型。,病情監(jiān)測,血清總IgE水平、胸部X線及肺功能檢查是