1、異型苯丙酮尿癥的診斷與治療,北京大學第一醫(yī)院兒科楊艷玲Email: ,苯丙酮尿癥（PKU）,新生兒篩查和遺傳代謝病領(lǐng)域最成功、最經(jīng)典的病種,苯丙酮尿癥的發(fā)病率,愛爾蘭1/4,404 西德1/6,971 美國1/10,059 日本1/73,000 我國1/20,000 - 1/5,521 北方多于南方 南方及沿海地區(qū)異性PKU（BH4缺乏）較多 雜合子1/30 1/50,已知人體所需的氨基酸至少有 40種,必需氨基酸：8 種 苯丙氨酸、色氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、 人體自身不能合成或合成量不能滿足人體需要，必須由食物供應。 非必需氨基酸：32 種,蛋白質(zhì) 4-5%

2、苯丙氨酸羥化酶 苯丙氨酸酪氨酸 四氫生物蝶呤 苯丙酮酸多巴 黑色素 苯乙酸腎上腺素,導致高苯丙氨酸血癥的病因苯丙氨酸血濃度 2 mg/dL（120 mol/L）,高苯丙氨酸血癥的鑒別診斷,肝功能、血糖 血液氨基酸分析 尿液有機酸分析 尿液蝶呤譜分析 苯丙氨酸-四氫生物蝶呤負荷試驗 基因分析,遺傳性高苯丙氨酸血癥的傳統(tǒng)分類 1. 苯丙氨酸羥化酶缺乏70 - 95% 1) 經(jīng)典型苯丙酮尿癥PKU 2)高苯丙氨酸血癥HPA 2.四氫生物蝶呤缺乏 5 - 30% BH4缺乏癥,遺傳性高苯丙氨酸血癥的病因及其臨床特點 分 型 原 因 癥 狀 治 療 苯丙酮尿癥 苯丙氨酸羥化酶缺乏 智力低下 飲食控制 高

3、苯丙氨酸血癥 驚厥 黑色素缺乏 BH4缺乏 四氫喋呤合成酶 肌張力異常 BH4 （異型PKU）二氫喋呤還原酶驚厥L-Dopa 三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶智力低下5-HTP 飲食控制,高苯丙氨酸血癥的新分類方法- 按照對BH4的反應性進行分類,苯丙氨酸羥化酶（PAH）缺乏癥 BH4無反應型, 多為經(jīng)典型PKU，血Phe1200 mol/L（20 mg/dl） BH4反應型，多為中度PKU（血Phe 360 - 1200 mol/L）或 輕度HPA（血Phe 360 mol/L） 四氫生物蝶呤（BH4）缺乏癥 6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶(PTPS)缺乏(56%) 二氫蝶啶還原酶(DHPR)缺乏(32%)

4、其他,高苯丙氨酸血癥的鑒別診斷,患者新生兒期多無特異癥狀，依靠臨床表現(xiàn)難以鑒別病因 對所有高苯丙氨酸血癥患者應及早進行病因鑒別，以正確治療、降低誤診率，改善預后。 鑒別診斷方法： 尿蝶呤譜分析 DHPR酶活性測定 BH4負荷試驗 基因診斷,尿蝶呤譜分析（ HPLC ）,N：新蝶呤 B：生物蝶呤,DHPR酶活性測定,外周血2滴（8 mm）至新生兒篩查專用濾紙 島津雙光束分光光度計 在波長為550 nm的雙光束實時比色，測得單位時間內(nèi)產(chǎn)生亞鐵細胞色素C 的nmol數(shù)，間接地反映出DHPR活性（mol/min 5mmdisc）,BH4負荷試驗,血Phe 600 mol/L時，直接進行BH4負荷試驗（

5、20 mg/kg） 血Phe 600 mol/L，進行Phe（100 mg/kg）+ BH4（20 mg/kg）聯(lián)合負荷試驗 服BH4前、服后2、4、6、8、24h測定血Phe濃度 BH4負荷試驗陽性：口服BH4后血Phe下降30以上 苯丙氨酸羥化酶缺乏癥: 20為BH4反應型 經(jīng)典型PKU：大多數(shù)對BH4無反應 中度及輕度HPA：60-70有反應，多在8h-24h PTPSD/GTPCHD：服BH4后2-6h，血Phe下降至正常 DHPRD：反應多在68h后，或無反應,各型HPA對BH4反應示意圖,各類BH4缺乏癥對BH4的反應,在全國HPA患兒中發(fā)病率BH4缺乏癥為10%左右。 PTPS缺

6、乏占98%，DHPR缺乏占1.68 %。 PTPSD發(fā)病率較高的前10位省市： 江西、香港、湖南、福建、廣東、四川、浙江、上海、黑龍江、山東。 長江以北地區(qū)HPA發(fā)病率較高，長江以南地區(qū)BH4D發(fā)病率較高（80%華東及南部）,我國BH4缺乏癥的發(fā)病情況,腦脊液蝶呤及神經(jīng)遞質(zhì)代謝,腦脊液蝶呤譜與尿蝶呤譜一致 測定腦脊液中神經(jīng)遞質(zhì)代謝產(chǎn)物有助于鑒別其他神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙， 高香草酸（HVA）及 5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA) BH4缺乏癥根據(jù)酶缺乏程度分為 嚴重型 伴嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)損害 腦脊液神經(jīng)遞質(zhì)代謝產(chǎn)物水平降低 外周型 僅有HPA，無明顯神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀 腦脊液中神經(jīng)遞質(zhì)代謝產(chǎn)物水平正常,經(jīng)

7、典型苯丙酮尿癥的特點 1)生后數(shù)月起智力運動落后，最終導致中度 - 極重度智力低下; 2)半數(shù)患兒合并癲癇, 1/3表現(xiàn)為嬰兒痙攣癥; 3)多有煩躁、多動、孤獨癥傾向等精神行為異常; 4)黑色素缺乏，毛發(fā)黃，皮膚白，虹膜色淺; 5)鼠尿樣體臭; 6)血苯丙氨酸 20 mg/dL (1200 molL); 7)尿三氯化鐵試驗 半數(shù)陽性; 8)腦影像學改變腦萎縮、髓鞘發(fā)育遲緩.,PKU的治療 - 低苯丙氨酸飲食,限制天然蛋白質(zhì)的攝入， 控制苯丙氨酸攝取量 如：瘦肉、蛋類、魚蝦、奶類、 谷物、豆類、部分零食 添加劑（糖精）,PKU的治療 - 低苯丙氨酸飲食,控制天然蛋白質(zhì)的攝入，使苯丙氨酸攝入量維持

8、在最低生理需要量. 補充奶粉或氨基酸粉,保證蛋白質(zhì). 保證熱量、維生素、礦物質(zhì)、微量元素等營養(yǎng)需求. 定期監(jiān)測血苯丙氨酸濃度與營養(yǎng)狀況，個體化飲食指導，使血苯丙氨酸濃度控制在適當范圍.,四氫蝶呤（BH4 ）缺乏癥 （異型PKU） 病因： 6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶（PTPS）缺乏癥 6-丙酮酰四氫蝶呤還原酶缺乏癥 三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶（GTPch）缺乏癥 墨蝶呤還原酶缺乏癥 二氫蝶啶還原酶（DHPR）缺乏癥 蝶呤-4a-甲醇氨脫水酶缺乏癥,BH4 缺乏癥（異型PKU）的臨床表現(xiàn) 重癥多自嬰兒早期發(fā)病，嬰幼兒期死亡率高 頑固性驚厥，發(fā)育落后 吞咽困難，胃腸功能紊亂 肌張力異常（低下、亢進、或時高時

9、低） 免疫力低下 輕癥（外周型、溫和型）：錐體外系損害 短暫型：因成熟延遲導致新生兒一過性高苯丙氨酸血癥，隨著酶的成熟，臨床癥狀消失。,BH4 缺乏癥的診斷,血苯丙氨酸：波動于220 mg/dl（1201200 mol/L），空腹或低蛋白飲食的狀態(tài)下可低于2 mg/dl，導致漏診。 尿蝶呤分析 各型BH4缺乏癥患者尿蝶呤譜不同,5歲 1歲時被診為PKU 1 - 5歲特殊飲食治療無效 智力低下 癲癇 斜視 痙攣性癱瘓 5歲時診斷為PTPS缺乏,顏*家系,第一胎，男，生后數(shù)日抽搐，發(fā)育落后，癱軟，2歲時死于肺炎。 第2胎，顏*，女，類似，2個月時發(fā)現(xiàn)高苯丙氨酸血癥，被診為“苯丙酮尿癥”，開始飲食治

10、療。血液苯丙氨酸濃度控制良好，但是癥狀進行性加重，每隔2 4天哭鬧，角弓反張樣發(fā)作。 2歲時經(jīng)尿液蝶呤譜分析明確為6丙酮酰四氫生物蝶呤缺乏癥，PTPS基因存在兩個致病突變。放棄治療，3歲時死于呼吸道感染，呼吸衰竭。 第3胎，在胎16周時經(jīng)羊水細胞基因分析證實為患者，引產(chǎn)。 第4胎，在胎17周時經(jīng)羊水細胞基因分析證實不攜帶PTPS基因突變，正常分娩，男，現(xiàn)7歲，健康。,霍*，遼寧籍，男，智力運動正常 1歲起出現(xiàn)“發(fā)作性無力”，被診為“癲癇”,抗癇治療無效； 2歲時發(fā)現(xiàn)高苯丙氨酸血癥（2 15 mg/dl）； 曾經(jīng)服用低苯丙氨酸飲食無效； 10歲時入院檢查，苯丙氨酸-BH4負荷試驗陽性； 尿蝶呤譜

11、分析：生物蝶呤濃度顯著下降； 基因診斷：PTPS基因11q22.3-q23.3兩個突變 診斷： PTPS缺乏所致BH4缺乏癥 發(fā)作性肌張力不全 治療：美多巴 62.5 mg x 2次/日 BH4 10安mg x 3次/日,何*，男，23歲來院 第 1 胎，圍產(chǎn)期正常。 運動發(fā)育落后，“軟”，3歲會走。 智力輕度落后，學習困難。 15 歲后智力運動倒退，痙攣步態(tài)，口齒不清，“絮叨”；無驚厥。 MRI：輕度腦萎縮。 一般生化分析：未見異常。 臨床診斷：腦變性病 ？,特殊生化分析 1.血液苯丙氨酸正常，氨基酸譜正常， 2.尿有機酸分析：3-羥基苯乙酸濃度增高 3.血液酯酰肉堿譜分析：未見異常 4.苯

12、丙氨酸-四氫生物蝶呤聯(lián)合負荷試驗 血液苯丙氨酸濃度 苯丙氨酸負荷前1.8 mg/dl 口服苯丙氨酸后2小時16.4 mg/dl 口服四氫生物蝶呤后2小時 6.1 mg/dl 口服四氫生物蝶呤后4小時3.5 mg/dl 口服四氫生物蝶呤后8小時2.0 mg/dl 提示四氫生物蝶呤缺乏癥,尿蝶呤譜分析 生物蝶呤降低 新蝶呤增高 診斷 6-丙酮酰四氫生物蝶呤合成酶缺乏癥 治療四氫生物蝶呤（BH4） 美多巴 5-羥色氨酸 療效顯著,女，18歲，14歲時確診為BH4 缺乏癥（異型PKU） 自幼智力運動落后，癱瘓，“軟”，發(fā)作性肌張力不全，疲勞時加重。 1歲時被診為“腦癱，癲癇”，抗癲癇、訓練無效。 一般

13、血液/尿液生化檢查未見異常，腦CT、MRI正常。 14歲時來院就診，尿液代謝篩查顯示3-羥基苯乙酸增高，血液苯丙氨酸濃度稍高（3 mg/dl），生物蝶呤比例顯著下降，新蝶呤增高，符合6丙酮酰四氫生物蝶呤缺乏癥。經(jīng)基因診斷進一步確認。 四氫生物蝶呤、美多巴、5羥色氨酸療效顯著，運動功能逐漸恢復，半年后入學，現(xiàn)在6年級畢業(yè)。,BH4缺乏癥的治療,治療越早效果越好，生后1個月內(nèi)治療最好 補充BH4，使血Phe濃度降至正常 PTPSD： 25 mg/Kg/d，分次口服 補充神經(jīng)遞質(zhì)前質(zhì)，改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 L-DOPA/ 5-15 mg/Kg/d，分次口服 Carbidopa 1-4 mg/Kg/d，分

14、次口服 注意“ ON-Off”現(xiàn)象，多巴劑量分4-6次可改善 5-HTP： 5-10m/Kg/d，分3次口服 DHPRD： 低苯丙氨酸飲食聯(lián)合亞葉酸（10-20 mg/d）治療,重視患者的生活管理與營養(yǎng)支持,預防疲勞 注意營養(yǎng)監(jiān)測，合理干預，保證熱量、蛋白質(zhì)、氨基酸、脂肪酸、維生素的攝入 病情控制良好狀態(tài)下預防接種,預 防,避免出生，減少出生1）遺傳咨詢：明確先癥者的診斷，避免近親結(jié)婚。 2）產(chǎn)前診斷：孕8-12周胎盤絨毛細胞酶活性測定胎盤絨毛細胞基因分析孕16-20周羊水生化檢測羊水細胞的酶活性測定羊水細胞基因分析,第三胎女 10個月 BH4缺乏癥家系 （PTPS癥家族史） 經(jīng)產(chǎn)前診斷出生,

15、山東，1個月發(fā)病，低苯丙氨酸奶粉治療2年無效，3歲時死于肺炎,IVS3+1GA,C259T,IVS3+1GAC259T,IVS3+1GA C259T,正常,早期篩查 新生兒篩查 2) 高危篩查 血氨基酸分析 尿有機酸分析 尿蝶呤譜分析 酶學診斷 基因篩查,關(guān)于苯丙酮尿癥依然有很多待解的課題,四氫生物蝶呤反應性苯丙氨酸羥化酶缺陷 30%以上的苯丙氨酸羥化酶缺陷患者對四氫生物蝶呤反應良好 待解釋的病例 部分多巴反應性肌張力不全 腦生物蝶呤缺乏 更多的治療方法，飲食治療不再是唯一的方法 苯丙氨酸裂解酶 大中性氨基酸 細胞治療,四氫生物蝶呤反應良好的新生兒驚厥？,男嬰，足月分娩，Apgar評分良好。父母健康。 生后數(shù)小時出現(xiàn)嚴重驚厥，腦電圖異常，血液白細胞增高，其余常規(guī)檢查未見異常。顱腦B超“缺血缺氧性腦??？”，臨床初步診斷“新生