1、華法林的正確使用及腎病患者使用華法林,1,主要內(nèi)容,一、華法林是什么樣的藥物？ 二、哪些因素影響華法林藥效? 三、如何選擇華法林的劑量？ 四、如何監(jiān)測(cè)華法林？ 五、哪些患者需要華法林？ 六、特殊情況的使用,2,一、華法林是什么樣的藥物？ 二、哪些因素影響華法林藥效? 三、如何選擇華法林的劑量？ 四、如何監(jiān)測(cè)華法林？ 五、哪些患者需要華法林？ 六、特殊情況的使用,主要內(nèi)容,3,4,華法林曾經(jīng)的“毒藥”,5,凝血因子 ,藥理作用機(jī)制,活性 結(jié)合于磷脂表面,1.KO-reductase- warfarin 敏感 2.K-reductase -warfarin 相對(duì)抵抗,對(duì)抗維生素K,6,華法林療效的

2、個(gè)體差異大,7,主要內(nèi)容,一、華法林是什么樣的藥物？ 二、哪些因素影響華法林藥效? 三、如何選擇華法林的劑量？ 四、如何監(jiān)測(cè)華法林？ 五、哪些患者需要華法林？ 六、特殊情況的使用,8,與華法林相互作用的食物和藥物,9,與華法林相互作用的食物和藥物,10,華法林的個(gè)體差異,基因多態(tài)性 已經(jīng)商品化的CYP2C9和 VKORC1 藥物和食物 不是禁忌證 需要調(diào)整劑量和加強(qiáng)監(jiān)測(cè),11,主要內(nèi)容,一、華法林是什么樣的藥物？ 二、哪些因素影響華法林藥效? 三、如何選擇華法林的劑量？ 四、如何監(jiān)測(cè)華法林？ 五、哪些患者需要華法林？ 六、特殊情況的使用,12,初始劑量,13,治療過(guò)程中劑量調(diào)整應(yīng)謹(jǐn)慎，頻繁調(diào)整

3、劑量會(huì)使INR波動(dòng)。 如果INR連續(xù)測(cè)得結(jié)果位于目標(biāo)范圍之外再開(kāi)始調(diào)整劑量，一次升高或降低可以不急于改變劑量而尋找原因。 華法林劑量調(diào)整幅度較小時(shí)，可以采用計(jì)算每周劑量，比調(diào)整每日的劑量更為精確。 INR如超過(guò)目標(biāo)范圍，可升高或降低原劑量的5-20%，調(diào)整劑量后注意加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。,劑量調(diào)整,14,主要內(nèi)容,一、華法林是什么樣的藥物？ 二、哪些因素影響華法林藥效? 三、如何選擇華法林的劑量？ 四、如何監(jiān)測(cè)華法林？ 五、哪些患者需要華法林？ 六、特殊情況的使用,15,抗凝強(qiáng)度的監(jiān)測(cè),INR = 病人PT值（積）/正常PT均值（積） ISI 經(jīng)過(guò)ISI校正后，不同實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果可比 ISI代表當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室凝

4、血活酶的國(guó)際敏感指數(shù)，ISI反應(yīng)了某一凝血活酶對(duì)維生素K依賴蛋白凝血因子降低的反應(yīng)性。反應(yīng)越高，ISI越低。,16,INR最佳范圍,INR,臨床事件,抗凝,出血,藥物,藥物,2.0 to 3.0,治療窗,17,ACCP華法林治療和管理指南,華法林的監(jiān)測(cè)頻率,18,華法林的禁忌證,下列情況下暫不宜應(yīng)用華法林治療： 圍手術(shù)期（含眼科與口腔科手術(shù)）或外傷 明顯肝腎功能損害 中重度高血壓（血壓160/100 mmHg） 凝血功能障礙伴有出血傾向 活動(dòng)性消化性潰瘍 妊娠 其他出血性疾病,19,如何處理出血？,較輕出血:如牙齦出血、皮膚淤點(diǎn) 可根據(jù)化驗(yàn)結(jié)果減少華法林用量1/4-1/ 8。 明顯出血：如鼻衄

5、、血尿可停用華法林1一2天。 嚴(yán)重出血：如咯血、嘔血、顱內(nèi)出血、眼底出血，必須停藥并立即靜注維生素K1，待出血停止后觀察，在選擇時(shí)機(jī)重新抗凝。 危重病例應(yīng)使用新鮮冰凍血漿或凝血因子濃縮劑，以補(bǔ)充凝血因子。,20,INR異常升高的處理建議,21,華法林基因檢測(cè)技術(shù),22,華法林基因檢測(cè)技術(shù),23,項(xiàng)目?jī)?yōu)點(diǎn)： 快速調(diào)整劑量，減少初次用藥過(guò)于頻繁的抽血,主要內(nèi)容,一、華法林是什么樣的藥物？ 二、哪些因素影響華法林藥效? 三、如何選擇華法林的劑量？ 四、如何監(jiān)測(cè)華法林？ 五、哪些患者需要華法林？ 六、特殊情況的使用,24,靜脈血栓栓塞癥 （VTE）,深靜脈血栓 （DVT）,肺栓塞 （PE）,動(dòng)脈血栓,

6、腎病綜合征并發(fā)血栓,80%的PE有DVT,50%DVT有無(wú)癥狀PE,NS血栓的發(fā)生率,薈萃19751994年16個(gè)研究，NS合并腎靜脈血栓（RVT）為21.4%，肺栓塞為14.0% 膜性腎病并發(fā)RVT：30% 45%,Cuy Rostoker,et al. Nephron 1995, 69: 20-28,最新研究：膜性腎病VTE發(fā)生率,100例MN伴NS，CT血管成像 36例（36%）并發(fā)VTE；D-二聚體+：94.4%,李世軍等，CNDT,2012;21:29,平均每例2.2處血栓,不同病因NS血栓的部位,張慶燕等，CNDT,2010;19:413； 張炯，CNDT,2010;19:401,

7、并發(fā)VTE的常見(jiàn)腎臟病,原發(fā)性 膜性腎?。∕N） 局性節(jié)段腎小球硬化（FSGS） 微小病變（MCN） 膜增殖性腎炎（MPGN） IgA腎病（IgAN）,繼發(fā)性 抗磷酯抗體綜合征 狼瘡性腎炎 糖尿病腎臟 腎臟淀粉樣變 溶血尿毒癥綜合征 壞死性血管炎,NS血栓的診斷：提高警惕,NS患者均需評(píng)估血栓風(fēng)險(xiǎn)和可能性 血栓高風(fēng)險(xiǎn)患者： 超過(guò)8周NS不緩解，尤其原發(fā)病為MN 嚴(yán)重NS：Alb16g/dl)、纖維蛋白原和血小板升高、高脂血癥 NS復(fù)發(fā)，尤其復(fù)發(fā)初期，并伴有超大量蛋白尿 血漿AT III低下（20ug/dl） 磷脂抗體陽(yáng)性或有血栓史 應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)D-二聚體，如升高應(yīng)作血栓篩查,NS伴以下癥狀應(yīng)高度

8、考慮血栓： 一側(cè)腎臟明顯增大，腰痛，血尿，Scr升高（RVT） 雙側(cè)肢體周徑不對(duì)稱（深靜脈血栓） 不能解釋的胸悶、胸痛和昏厥、呼吸困難、心動(dòng)過(guò)速、低血壓、休克、咯血等（PE） 動(dòng)脈缺血癥狀 D-二聚體升高（0.5mg/L）,NS并發(fā)血栓的抗凝治療原則,抗凝是VTE最基本的治療，嚴(yán)重病例才溶栓 疑診VTE，即應(yīng)給予抗凝 首選LMWH（如擬溶栓，應(yīng)選普通肝素） 推薦24h內(nèi)開(kāi)始口服華法林 監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，確?？鼓行?足夠療程：至少3-6m，直至NS緩解 去除誘因及原發(fā)病的治療,內(nèi)科住院患者VTE預(yù)防的中國(guó)專家建議 American College of Chest Physician Eviden

9、ce-based Clinical Practice Guideline(8th Ed),低分子肝素抗凝治療方案,那曲肝素(速碧林)86U/Kg bid; 或達(dá)肝素100U/kg/d,每日2次皮下注射 使用4h,抗Xa因子 0.6-1.0 IU/ml 手術(shù)或腎活檢24h后可使用LMWH 推薦24h內(nèi)開(kāi)始口服華法令,肝素抗凝方案,肝素靜脈注射：80U/Kg,或5000U IV,后續(xù)以18U/Kg/h或1300U/h速度持續(xù)靜脈泵入 APTT延長(zhǎng)1.5-2.5倍,肝素類藥物的局限性,需皮下或靜脈注射給藥 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT） 長(zhǎng)期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn) NS時(shí)血ATIII明顯下降時(shí)，

10、抗凝療效降低,華法林使用方案,指南推薦起始劑量5mg，但國(guó)內(nèi)一般從3mg開(kāi)始，視INR值調(diào)整劑量 治療初始聯(lián)合應(yīng)用LMWH至少5天，在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)穩(wěn)定并大于2.0后（連續(xù)2天），可停用LMWH CYP2C9和V KORC1的多態(tài)性造成華法林劑量個(gè)體差異大 可以基因型為依據(jù)實(shí)現(xiàn)華法林的個(gè)體化治療,華法林治療凝血功能監(jiān)測(cè),INR未達(dá)標(biāo)前應(yīng)每天監(jiān)測(cè)INR，連續(xù)2天INR穩(wěn)定在23后，每周監(jiān)測(cè)2-3次持續(xù)1-2周 如果結(jié)果穩(wěn)定可再減少監(jiān)測(cè)次數(shù) INR值持續(xù)穩(wěn)定，監(jiān)測(cè)次數(shù)可減少到1次/4周。如果需要調(diào)節(jié)劑量時(shí)，仍需重新密切監(jiān)測(cè)INR,一些抗生素增加華法林使用者的嚴(yán)重出血事件風(fēng)險(xiǎn),2014年7

11、月，發(fā)表在Am J Med的一項(xiàng)研究證實(shí)，同時(shí)使用高風(fēng)險(xiǎn)抗生素的華法林使用者，其嚴(yán)重出血事件的風(fēng)險(xiǎn)較高。早期進(jìn)行INR評(píng)估能夠降低出血風(fēng)險(xiǎn)。 方法：2002年10月1日2008年9月1日期間有不間斷接受華法林治療30天的情況。應(yīng)用Cox成比例風(fēng)險(xiǎn)回歸測(cè)量了抗生素使用30天內(nèi)的出血事件的風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)人口特征、并發(fā)癥和使用的其他能與華法林產(chǎn)生相互作用的藥物進(jìn)行了校正。 結(jié)果：總共22272名患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)，其中的14078人使用高風(fēng)險(xiǎn)抗生素，8194人使用低風(fēng)險(xiǎn)抗生素。高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)抗生素中分別出現(xiàn)了93個(gè)和36個(gè)出血事件。使用高風(fēng)險(xiǎn)抗生素（風(fēng)險(xiǎn)比HR，1.48；95% CI，1.002.19）和

12、阿奇霉素（HR，1.93；95% CI，1.133.30）與首要診斷為出血事件風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。首要診斷或次要診斷中，TMP/SMX（HR，2.09；95% CI，1.453.02）、環(huán)丙沙星（HR，1.87；95% CI，1.422.50）、左氧氟沙星（HR，1.77；95% CI，1.222.50）、阿奇霉素（HR，1.64；95% CI，1.162.33）、克拉霉素（HR，2.40；95% CI，1.164.94）與嚴(yán)重出血事件相關(guān)。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）改變常見(jiàn)；9.7%的接受氟康唑的患者的INR大于6。在合并處方的314天內(nèi)進(jìn)行INR監(jiān)測(cè)的患者的嚴(yán)重出血事件風(fēng)險(xiǎn)降低（HR，0.61；

13、95% CI，0.420.88）。 結(jié)論：同時(shí)使用高風(fēng)險(xiǎn)抗生素的華法林使用者，其嚴(yán)重出血事件的風(fēng)險(xiǎn)較高。早期進(jìn)行INR評(píng)估能夠降低該風(fēng)險(xiǎn)。,38,結(jié) 論,華法林通過(guò)抑制凝血因子的活化發(fā)揮抗凝作用 小劑量起始，逐漸增加劑量 規(guī)律監(jiān)測(cè)INR保證抗凝治療有效且安全 抗凝治療同時(shí)應(yīng)避免出血并發(fā)癥 華法林是血栓栓塞性疾病長(zhǎng)期治療的首選 新型口服抗凝藥物可以部分替代華法林,39,40,警惕華法林易導(dǎo)致腎損害,慢性腎臟疾病(CKD)患者具有一個(gè)相對(duì)較高的血栓栓塞性疾病風(fēng)險(xiǎn)。此外，長(zhǎng)期服用華法林患者在往往有多種合并癥，使他們具有患腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，華法林是CKD患者的常用藥物。過(guò)度抗凝有明顯的風(fēng)險(xiǎn)，最多見(jiàn)、

14、最嚴(yán)重的是出血，出血并發(fā)癥在CKD患者中更常見(jiàn)，CKD患者抗凝發(fā)生出血的幾率通常是普通患者的2倍。 在CKD患者中，嚴(yán)格遵循華法林狹窄的適應(yīng)癥更加困難。很明顯，過(guò)度抗凝造成的容量性失血可以導(dǎo)致急性腎損傷(AKI)。傳統(tǒng)上認(rèn)為單獨(dú)使用華法林并非是引起的腎損傷的原因。然而，最近一些華法林導(dǎo)致AKI的報(bào)道改變了這種觀點(diǎn)，這種現(xiàn)象被稱為“華法林相關(guān)腎病”(WRN)。,41,美國(guó)一項(xiàng)研究顯示，在高?；颊咧校A法林相關(guān)腎病(WRN)是使用華法林治療中的常見(jiàn)并發(fā)癥，慢性腎臟病(CKD)可使WRN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)加倍。論文發(fā)表于國(guó)際腎臟kidney International, 2011, 80(2):181雜志。

15、研究納入接受華法林治療的患者15258例，其中凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)3（有研究表明，CKD患者使用華法林是，INR3與血清肌酐快速升高級(jí)CKD快速進(jìn)展相關(guān))者4006例，檢測(cè)患者的血清肌酐水平，以評(píng)估華法林是否亦可引起非CKD患者發(fā)生WRN、相關(guān)危險(xiǎn)因素及轉(zhuǎn)歸。若INR3后的1周內(nèi)血清肌酐水平升高超過(guò)26.5 umol/L，則可定義為WRN。 結(jié)果為，在上述隊(duì)列中，WRN的總發(fā)生率為20.5%；其中，在CKD和非CKD患者中的發(fā)生率分別為33.0%和16.5%。除CKD外，已發(fā)生WRN的危險(xiǎn)因素有年齡、糖尿病、高血壓和心血管疾病。WRN患者的1年死亡風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)WRN者增加65.1%(兩組死亡率分別為31.1%和18.9%)。,慢性腎病患者使用華法林,2015年5月，發(fā)表于Am J Kidney Dis的一篇文章 背景：慢性腎疾病患者中，抗凝管理非常困難，頻繁的超過(guò)治療范圍的