1、內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院 張寶捷,溶瘤綜合征,溶瘤綜合征,腫瘤溶解綜合征（TLS）是一種比較常見的腫瘤急癥，TLS 的發(fā)生是惡性細(xì)胞短時間內(nèi)大量破壞、細(xì)胞內(nèi)容物釋放所致，特征是三高一低：高鉀、高磷、高尿酸和低鈣，可導(dǎo)致腎損傷、心律失常、抽搐、甚至危脅生命。,TLS 是腫瘤細(xì)胞內(nèi)容物大量、快速釋放入血液，機(jī)體又不能及時排出代謝產(chǎn)物引起的, 因此凡能引起腫瘤細(xì)胞凋亡的因素都可促發(fā)TLS TLS嚴(yán)重程度和持續(xù)時間取決于腫瘤溶解速度和腎功能的好壞。 文獻(xiàn)報道最常見的促發(fā)因素是化療, 幾乎涉及所有化療方案, 但以強(qiáng)烈化療或敏感的細(xì)胞毒藥物更易發(fā)生TLS,腫瘤溶解綜合征（TLS）,TLS好發(fā)腫瘤,1、淋巴瘤 基特淋

2、巴瘤或母細(xì)胞淋巴瘤多見，偶爾也發(fā)生在低度惡性，中度惡性NHL。 2、血液病 急性淋巴細(xì)胞白血病最常見，偶爾發(fā)生于慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤和漿細(xì)胞瘤。 3、實體瘤 較少見，可發(fā)生在小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌，神經(jīng)母細(xì)胞瘤和睪丸癌。,1. 高腫瘤負(fù)荷； 2. 高級別腫瘤且細(xì)胞轉(zhuǎn)換速度快； 3. 存在腎功能受損或腫瘤侵犯腎臟； 4. 年齡增加； 5. 高活性、細(xì)胞周期特異性藥物治療； 6. 同時使用增加尿酸的藥物如酒精、阿斯匹林、咖啡因、維生素 C、順鉑、二氮嗪、氫氯噻嗪類利尿藥、腎上腺素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左旋多巴、甲基多巴、煙酸、吩噻嗪類藥物或茶堿類藥

3、物。,TLS風(fēng)險因素,TLS風(fēng)險因素,腫瘤細(xì)胞溶解后釋放 DNA、磷酸、鉀和細(xì)胞因子。DNA 代謝轉(zhuǎn)化為腺苷和鳥苷，二者再進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為黃嘌呤，然后經(jīng)黃嘌呤氧化酶轉(zhuǎn)化為尿酸，經(jīng)腎排出體外。如果磷、鉀、黃嘌呤或尿酸累積的速度超過了排出速度，TLS 發(fā)生。 釋放的細(xì)胞因子導(dǎo)致低血壓、炎癥和急性腎損傷，增加 TLS 發(fā)生風(fēng)險，腎損傷后排尿酸、黃嘌呤、磷酸和鉀作用減低，進(jìn)一步增加 TLS 風(fēng)險，而 TLS 后尿酸、黃嘌呤、磷酸鈣晶體腎內(nèi)沉積進(jìn)一步加重腎損傷。別嘌呤醇抑制黃嘌呤和次黃嘌呤氧化酶阻止黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸，但不能去除已形成尿酸，而拉布立酶能使尿酸轉(zhuǎn)化為尿囊素，后者高度可溶且對健康無損。,腫瘤負(fù)荷增

4、加，氧消耗增加，微循環(huán)障礙而形成低氧血癥；糖代謝中間產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為乳酸 高熱、感染分解代謝亢進(jìn)產(chǎn)生酸性物質(zhì) 腫瘤細(xì)胞溶解釋放大量磷酸，同時排泄受阻，體內(nèi)非揮發(fā)性酸增多 腎功能不全，腎臟排出非揮發(fā)性酸性能力不足而在體內(nèi)潴留,代謝性酸中毒,TLS診斷,TLS 分為化驗指標(biāo)和臨床表現(xiàn)二方面的異常,典型表現(xiàn)為三高一低，可伴有代謝性酸中毒、急性腎功能衰竭等。一般發(fā)生于化療后第1 7 天。 1 高鉀血征：手足感覺異常、四肢軟弱無力、腔反射消失、呼吸肌麻痹。心律失常甚至停搏。 2 高磷血征及低鈣血征：口周、指尖麻木及針刺感,面部肌肉手足痙攣、搐溺以及意識障礙。 3 高尿酸血征：惡心、嘔吐、嗜睡, 有的可有尿結(jié)石

5、, 發(fā)生腎絞痛、血尿、尿酸性腎病、腎功能損害 4 急性腎功能衰竭: 當(dāng)腎臟不能清除過多的尿酸時,尿酸即可在腎小管、腎盂、腎盞中形成結(jié)晶、沉淀和尿酸鹽結(jié)石,引起急性腎功能衰竭。,臨床表現(xiàn),TLS分層,國際專家共識委員會將發(fā)生 TLS 風(fēng)險分為三類：低危、中危和高危，低危組需動態(tài)監(jiān)測、水化別嘌醇預(yù)防，中危組需動態(tài)監(jiān)測、水化和別嘌醇預(yù)防，高危組需動態(tài)監(jiān)測、水化和拉布立酶（不適用 6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏）預(yù)防。計劃接受強(qiáng)化療且具有如下指標(biāo)者屬于最高危： 1. 急性淋巴細(xì)胞白血病或髓系白血病 WBC100109/L； 2. 伯基特淋巴瘤或母細(xì)胞淋巴瘤； 3. 高級別淋巴瘤（彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤、T

6、細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）大包塊（LDH2ULN 或 CT 證實腫瘤直徑超過 10 cm）； 4. 診斷血液系統(tǒng)惡性疾病伴腎功損害或?qū)e嘌醇過敏需接受拉布立酶治療。,TLS 的風(fēng)險評估,1. 水化 成人每天液體量要達(dá)到 3L，因堿性環(huán)境影響 UA 前體溶解度，因此不推薦堿化尿液。（堿化尿液，口服或靜脈滴注碳酸氫鈉，維持尿PH 值大于6.57，以促進(jìn)尿酸的溶解及腎臟的排。） 2. 別嘌醇 標(biāo)準(zhǔn)劑量 200-400 mg/m2/d，最大 800 mg，通常給予 300 mg/d，用于中低危 TLS 發(fā)生的預(yù)防，預(yù)防過程中如果生化或臨床指標(biāo)惡化可增加劑量，但最好是轉(zhuǎn)為拉布立酶治療。別嘌醇的劑量需根據(jù)腎功調(diào)

7、整，化療開始后至少要服用 7 天。 3. 拉布立酶 主要用于高危 TLS 的預(yù)防，但不適用于 6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏，使用方法為 0.2 mg/kg/d，并持續(xù) 5-7 天。,預(yù)防 TLS,1. 水化、促進(jìn)排尿 每天液體量保證 3L/m2，尿液 100 ml/m2/h，保證電解質(zhì)平衡，不補(bǔ)鉀。如果尿量不達(dá)標(biāo)，需評估補(bǔ)液量，并注意有無尿路阻塞（需緊急干預(yù)），尿量減少是腎功惡化的先兆，給予速尿 0.5 mg/kg，不推薦堿化尿液。 2. 高尿酸血癥 別嘌醇主要用于預(yù)防，但不適合已出現(xiàn)的 TLS，應(yīng)給予拉布立酶 0.2 mg/kg/d，靜脈輸注，持續(xù) 3-7 天。 3. 高磷低鈣 如果水化和拉布立

8、酶都不能預(yù)防高磷發(fā)生，最好的辦法就是透析，氫氧化鋁 50-150 mg/kg/d 雖可使用，但起效慢、耐受差，不常規(guī)推薦，P 1.62 mmol/L 時可不處理。無癥狀的低鈣無需處理，Ca 1.75 mmol/L 或較基線減少 25% 需監(jiān)測心臟，如果出現(xiàn)癥狀如心律失常、驚厥、強(qiáng)直等給予葡萄糖酸鈣 50-100 mg/kg 治療，但無需達(dá)正?；?治療 TLS,4. 高鉀 當(dāng) K 6.0 mmol/L 或較基線增加 25% 需監(jiān)測心臟，出現(xiàn)心臟毒性時可葡萄糖酸鈣治療。葡萄糖酸鈣可拮抗鉀對心肌的毒性，K 7.0 mmol/L 時為急癥，需血液透析治療，降低血鉀的其它方法包括給予舒喘靈吸入，也可給予葡萄糖和胰島素治療，高滲糖和胰島素可以促使鉀離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),給予利尿劑,以利鉀的