1、生物醫(yī)用高分子材料,專題三,1. 生物醫(yī)用材料的發(fā)展概況,公元前5000年， 20世紀 30年代, 50年代， 60至 80年代,人工牙齒 少數(shù)醫(yī)用材料，有機玻璃 硝酸纖維素透析膜用于血液透析，有機硅聚合物被廣泛應用。 生物醫(yī)用材料的生物相容性研究,90年代，,組織工程材料的出現(xiàn) 標志著醫(yī)學將走出組織器官移植的范疇，步入制造組織和器官的新時代 在美國，器官衰竭和組織缺損的治療費用占年醫(yī)療費用的一半。美國每年等待心臟移植的人有近五萬，可一年至多有兩千二百人可以享受到換心，因為沒有心臟來源，每年至少有二萬多人在等待 納米粒子藥物，納米微囊藥物的提出,20世紀90至21世紀初,人工替代或 修復用高分

2、子材料 (狹義),藥用高分子,2. 生物醫(yī)用高分子材料分類,高分子醫(yī)療器材和制品,功能修復材料,人工器官材料,醫(yī)藥包裝用高分子材料,高分子薄膜包衣和控釋膜材料,高分子藥物的載體材料,藥理活性的高分子藥物,組織工程材料,醫(yī)用黏合和縫合高分子材料,3. 醫(yī)用材料的基本要求,人體環(huán)境對高分子材料的作用，主要有以下幾種形式： 1)體液引起聚合物的降解、交聯(lián)和相變化； 2)體內的自由基引起高分子材料的氧化降解反應； 3)生物酶引起的聚合物分解反應； 4)在體液作用下，高分子材料中的添加劑溶出，引起性質的變化； 5)血液、體液中的類脂質、類固醇及脂肪等物質滲入高分子材料，使材料增塑，強度下降。,“老化”在

3、醫(yī)用高分子材料中的特殊含義。,(1)在化學上是隋性的，不會因與體液接觸而發(fā)生反應。,(2)對人體組織不會引起炎癥或異物反應,(3)不會致癌,(4)縣有良好的血液相容性，不會在材料表面凝血,(5)長期植入體內，不會減小機械強度,(6)能經受必要的清潔消毒措施而不產生變性。,(7)易于加工成需要的復雜形狀,基本要求,醫(yī)用材料,體外使用醫(yī)用材料,體內使用醫(yī)用材料,一般只同皮膚接觸，要求無毒、無刺激，不會引起皮膚過敏、癌變等，此外，在日光、化學試劑的消毒過程中不會變質。,會與體內組織、細胞、血液和體液等長期接觸，除了要滿足以上條件，還要具備組織相容性、耐生物降解性和血液適應性,組織相容性,機體與外來物

4、的相容程度，要求材料不會被生物體排異；體內組織不會受材料影響而發(fā)生變?；瘜W惰性高分子材料如聚四氟乙烯、聚硅酮等；類似氨基酸高分子如聚乳酸、聚羥基乙酸等,1） 高分子材料植入對組織反應的影響,a 材料中滲出的化學成分對生物反應的影響 添加劑、雜質、單體、低聚物以及降解產物等，聚氨酯和聚氯乙烯中可能存在的殘余單體有較強毒性，硅橡膠、聚丙烯、聚四氟乙烯等毒性滲出物較少。,b 高分子的生物降解對生物反應的影響,c 材料的物理形狀等因素對組織反應的影響,2） 高分子材料在體內的表面鈣化,3） 高分子材料的致癌性,材料的大小、形狀、孔度、表面平滑等因素，一般來說，植入物體積越大、表描越平滑，造成的組織反應

5、越嚴重；當植入材料是大體積薄片時，容易出現(xiàn)腫瘤，比薄片上穿孔要高出一倍，而海綿狀、纖維狀和粉末狀，幾乎不產生腫瘤。,出現(xiàn)鈣化合物的表面沉積的現(xiàn)象，是導致高分子材料失效的原因之一。一般被植個體越年輕，越容易發(fā)生鈣化；多孔材料比無孔材料鈣化嚴重。,固體致癌性（異物致癌性），只要植入的材料是固體材料而且面積大于1cm2，無論材料種類、形狀以及本身性質， 都有致癌的可能性。,耐生物降解性,同人體的特殊環(huán)境相關。 人體的不同器官和組織有不同酸堿度：胸腔和腸道是堿性的，血液是微堿性的，而胃是酸性的。此外，還有多種生物酶、蛋白質和類固醇等具有生物、化學活性的物質。這些都會導致材料老化、分解變脆。 如，硅橡膠

6、是化學性能穩(wěn)定的材料，但是用做人工心臟瓣膜，長期與血液接觸后能吸附有機脂而變脆，會在血壓作用下破裂。還有一部分材料希望被體內分解吸收，如手術縫合線，醫(yī)用膠粘劑和接骨材料，如聚羥基乙酸、聚乳酸、殼聚糖等。,血液適應性,凝血問題往往是高分子植入失敗的關鍵因素，也是醫(yī)用高分子材料首要解決的問題。 當材料表面同血液接觸后，不會導致血液結構和成分改變，產生溶血和凝血現(xiàn)象。 可能發(fā)生血栓的原因：1. 血管壁特性和狀態(tài)發(fā)生變化；2. 血液的性質發(fā)生變化；3. 血液的流動狀態(tài)發(fā)生變化。,血栓的形成,防止血小板粘附： 與表面能有關；與材料的含水率有關；與材料表面的疏水親水平衡有關；與材料的表面電荷有關；與材料的

7、光滑程度有關。,人工替代或修復用高分子材料,1. 人工心臟,一個成年人的心臟每分鐘搏出的血液有4L-5L，運動時最多可14L-15L。心臟移植已超過千例，存活一年達47%，二年達37%，五年以上的達20%。但可供移植的心臟數(shù)量有限。,人工心臟研究有近40年，1977，在小牛體內植入人工心臟，存活184天；1979年，在小牛中植入Jarvik-7型人工心臟，存活221天；1982年，植入在61歲老人體內，存活112天；1981年以來使用抗排斥功能藥物（環(huán)孢霉素），使手術成活率提高。,人工心臟是由微機電動機帶動的機械泵。人工心臟的泵體材料的選擇是關鍵，硅橡膠容易老化，其他如聚氟乙烯、聚氯乙烯、聚烯

8、烴等高分子材料易造成凝血現(xiàn)象。,增加材料表面的光潔度，減小血小板等血液成分在表面凝聚，防止血栓生成。 使材料表面帶有負電荷，通過靜電排斥作用防止帶負電荷的血小板凝集。 適當提高高分子材料的親水性，以提高材料的血液相容性 通過化學反應，在材料中引入具有抗凝血效果的肝素結構。 制備微相分離結構的高分子材料。（聚醚型聚氨酯）,微相分離材料就是相分離的尺寸在微米的數(shù)量級以下。生物膜就是微相分離材料，主要成分是一種磷脂，由親水和疏水兩部分組成，親水在表面，疏水朝向膜，蛋白質鑲嵌在中間。這種生物膜的血液相容性很好。,特點是分子結構部是由軟鏈段和硬鏈段兩部分組成的，在分子間有較強的氫鍵和范德華力。聚醚軟段聚

9、集形成連續(xù)相，而由聚氨酯組成的硬鏈段聚集而成的分散相微區(qū)，分散在連續(xù)相中。,多相材料抗凝血機理：覆蓋控制模型 血漿蛋白質的吸附為材料表面的微相結構所控制，親/疏水性不同的蛋白質被選擇性地吸附在不同的微區(qū)。這種特定的蛋白吸附層結構不會激活血小板表面的糖蛋白，血小板的異體識別功能就體現(xiàn)不出來，從而不會發(fā)生凝血。,6. 聚離子絡合物(Polyion Complex)是另一類具有抗血栓性的高分子材料。它們是由帶有相反電荷的兩種水溶性聚電解質制成的。,例如美國Amicon公司研制的離子型水凝膠Ioplex101是由聚乙烯基芐基基三甲基銨氯化物與聚苯乙烯磺酸鈉，通過離子鍵結合得到的。這種聚合物水凝膠的含水

10、量與正常血管相似，并可調節(jié)兩種聚電解質的比例，制得中性的、正離子型的或負離子型的產品。其中負離子型的材料可以排斥帶負電荷的血小板，有利于抗凝血。,2. 人工腎（血液滲析器）,血流,透析液,腎的主要功能是過濾和排泄血液中的代謝產物和有毒物質，調節(jié)體內水分和電解質的平衡。,所謂人工腎主要就是通過體外滲析的方法治療。滲析是一種用濃度差為動力進行分離的膜過程。血液滲析要求，只能讓血液中分子量為500-50000之間的尿毒素透過，但不會讓分子量更大的血液成分流失。,血液滲析膜的高分子材料主要有銅氨纖維素（87%）、醋酸纖維素、聚砜和聚丙烯腈等。銅氨纖維素用量最大，性能也最好。,人工腎的中空纖維滲析膜間的

11、空隙較小，表面積大，在進行血液體外流轉時，血球損傷較嚴重。兩次治療必須間隔至少一周。,3. 人工肺,人工肺又稱氧合器，是血液體外循環(huán)時氣體交換的器械。,早期的氧合器是鼓泡型的，是將氧氣在血液中鼓泡的方法來進行氣體交換的。但是弊端很大，損傷紅細胞，大量微氣泡會造成氣栓。此后，20世紀70年代，發(fā)展了膜式氧合器，類似人工腎。血液中的二氧化碳通過特質的膜同氧氣交換。,目前使用的都是微孔聚丙烯中空纖維制成的人工肺。纖維管壁有100nm的微孔，聚丙烯是疏水的，血液不會從微孔留出。操作時，血液在纖維膜外流動，氧氣在纖維館內流動，在壓力下，擴散到血液，進行氧合作用。,4.人工角膜和接觸眼鏡 (修復性醫(yī)用高分

12、子材料),角膜上沒有血管組織，在進行新陳代謝時需要通過淚液從空氣中直接得到氧氣。因此，對人工角膜材料和隱形眼鏡要求透氧氣，和較好親水性。,主要硬性接觸鏡和軟性接觸鏡。,硬性接觸鏡是用透光性好的聚丙烯酸酯類樹脂制成，如有機玻璃（聚甲基丙烯酸甲酯）等。通過在角膜和鏡片間的眼淚保證氧氣供應，但透氧性和吸濕性都還是較差。,軟質接觸鏡是用親水高分子的水凝膠制成。常用的有聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚乙烯基吡啶、N-乙烯基吡咯烷酮與甲基丙烯酸酯的共聚物。,這類材料的含水率40-70%，比硬質鏡片舒適，但是氧氣透過性仍不高，如果含水率超過70%，就與角膜接近，但是強度變很差。目前有種硅樹脂做的鏡片，透氧性高，可以保

13、持水分在材料中并不流失，非拋棄型隱形眼鏡。,PHEMA,5. 人工骨,治療骨折時用的內固定材料常用金屬材料，但是與骨質不相容。因此，需要再做手術取出。,常用的高分子接骨材料是骨水泥。是一種在常溫下固化的以聚甲基丙烯酸為主體的骨凝固材料，又出現(xiàn)了有機硅的接骨材料。但仍不是理想的接骨材料，主要是因為單體毒性、異物反應等組織反應。,最近發(fā)明使用可降解高分子材料作為骨骼粘結材料。例如，高強度聚乳酸，相容性好，而且可以緩慢水解成羥基乙酸和乳酸，并最終生成水和CO2排出。降解留下的孔道可以生長血管，并被骨質填充，可以達到完全愈合的效果。,6. 齒科材料,牙冠充填材料要求對周圍組織無刺激，固化時間短，機械強

14、度高，熱膨脹系數(shù)與牙齒的牙釉接近。銀汞合金是常用的材料，但70年代后受到限制。,聚丙烯酸酯樹脂，熱膨脹系數(shù)與牙齒相差大，耐磨差，用于制作假牙或牙拖,聚丙烯酸酯樹脂的改性： 引入親水基，提高與牙齒的粘結性 引入芳香基或含磷基團，提高耐磨性，同時聚合時放熱小，樹脂的體系收縮小。,用于制牙拖粉的甲基丙烯酸甲酯原料,用于補牙的含羥基和萘基的甲基丙烯酸酯原料,含磷酸酯的甲基丙烯酸酯原料,7. 高分子繃帶材料 (高分子醫(yī)療器材),骨折需要用繃帶和夾板把骨折部位包扎，然后用石膏固定，需要一個月時間愈合。然而石膏不透氣，會引起炎癥。,高分子繃帶材料是由紗布浸了由異氰酸酯封端的聚氨酯預聚體制成的。使用時，先在水

15、中浸潤，然后包扎。在水作用下的預聚體能很快反應，生成聚氨基甲酸酯，并形成交聯(lián)。柔軟的紗布會變得很硬，同時，紗布較疏松，易于透氣。,8. 一次性高分子醫(yī)療用品,一次性醫(yī)用器材有很多，有注射器、輸液袋、輸液管、引流器、各種插管等。使用的塑料都是醫(yī)用級的，不含添加劑。,一次性針筒是由聚丙烯樹脂制備，耐溫性比聚乙烯和聚氯乙烯樹脂都好，可在115度短時間高溫消毒，是制備硬質醫(yī)用材料的首選高分子原料。,輸液袋和輸液管大多都是PVC樹脂制備，柔軟、透明、強度高。,塑料針頭，同輸液用金屬針頭配套使用，形狀如針頭的套管。使用時，塑料針頭同金屬針頭一起插入靜脈血管，然后拔出金屬針頭，讓塑料針頭留在血管內，出口同輸

16、液瓶相接。每次輸液后，不用把塑料針頭拔出，封住出口即可。這種塑料針頭在體內可保留一月左右。塑料針頭是用聚氨酯制備的。,超強吸水藥棉,超強吸水性樹脂是一種特殊的功能高分子材料。對純水的吸附量可達自身重量的幾十倍至幾千倍。吸水后無論加多大的壓力也不脫水，又叫高保水劑。,超強吸水劑的原理,制備超強吸水性高分子材料必須具備兩個條件: 要含有親水基團，如羧基、羥基、酰胺基、氨基等。這些基團能同水形成氫鍵。 要適度交聯(lián)或含有結晶結構。交聯(lián)就是使線性的聚合物分子用化學鍵連接形成三維的網狀結構。吸水時，交聯(lián)網張開，樹脂膨脹，進一步凝膠化，成為高吸水樹脂。,交聯(lián)度不能太低，否則樹脂會溶解，或形成的水凝膠強度差。吸水量低。交聯(lián)度也不能太高，否則交聯(lián)網無法張開。,在醫(yī)療保健方面的應用,超強吸水性樹脂在其他方面的應用,超強吸水樹脂主要用于代替棉花、紗布等材料，用于制備婦女兒童的衛(wèi)生用品。還可用于制作床褥、接觸性眼鏡、緩釋藥物等醫(yī)用材料。,超強吸水樹脂可用于農業(yè)和園林。保持土壤的吸水和保水性，吸收肥料農藥等。也可用于水果和蔬菜的保鮮和森林滅火。,在建筑方面超強吸水樹脂用于止水堵漏。同橡膠混合，可制成堵漏劑，抗洪器材。還可用于地基的加固劑。,超強吸水樹脂還可以做成涂料和墻紙，用于浴室等