1、銅綠假單胞菌下呼吸道感染的治療,臨床特點(diǎn),銅綠假單胞菌（PA)是一種革蘭陰性桿菌，也是臨床最常見的非發(fā)酵菌，在自然界廣泛分布，可作為正常菌群在人體皮膚表面分離到，還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導(dǎo)致醫(yī)源性感染，是醫(yī)院獲得性感染重要的條件致病菌，具有易定植、易變異和多耐藥的特點(diǎn)。,微生物學(xué)特點(diǎn),假單胞菌屬為需氧、有鞭毛、無芽孢及無莢膜的 非發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌，是常見的條件致病菌。 PA是假單胞菌的代表菌株，占所有假單胞菌感染的 70以上。,流行病學(xué),近年來，PA感染的流行病學(xué)特點(diǎn)突出地表現(xiàn)在兩個(gè)方面： 一是院內(nèi)感染，尤其是肺部感染的發(fā)病率不斷增加。 二是PA的耐藥率居高不下，全球細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)

2、(SENTRY)顯示，PA在HAP致病原中居前幾位，同時(shí)對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率逐年升高。,流行病學(xué),PA導(dǎo)致的社區(qū)獲得性肺炎(CAP)非常少見。 一項(xiàng)包括127項(xiàng)研究、涉及33148例患者的薈萃分析結(jié)果提示，由PA引起的CAP患者只有18例，但是總病死率高達(dá)611，說明需要入住ICU、有結(jié)構(gòu)性肺病變的CAP中PA也是不可忽視的致病原。 結(jié)構(gòu)性肺病變?nèi)缰夤軘U(kuò)張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化患者是PA感染的高發(fā)人群。,PA感染的危險(xiǎn)因素,常見的包括： (1)皮膚黏膜屏障發(fā)生破壞，如氣管插管、機(jī)械通氣、嚴(yán)重?zé)齻?、留置中心靜脈導(dǎo)管或胃管 (2)免疫功能低下，如中性粒細(xì)胞缺乏、實(shí)體腫瘤放化療、糖皮質(zhì)激素治療

3、及獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS) (3)慢性結(jié)構(gòu)性肺病，如支氣管擴(kuò)張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化 (4)長(zhǎng)期住院，尤其是長(zhǎng)期住ICU (5)曾經(jīng)長(zhǎng)期使用第三代頭孢菌素、碳青霉烯類或者含酶抑制劑青霉素等抗菌藥物，致菌群失調(diào)。,PA感染的危險(xiǎn)因素,在呼吸系統(tǒng)疾病中，慢阻肺是最常見的容易發(fā)生PA感染的基礎(chǔ)疾病之一，當(dāng)慢阻肺急性加重患者出現(xiàn)以下4項(xiàng)中的2項(xiàng)時(shí)應(yīng)考慮PA感染的可能： (1)近期住院史； (2)有經(jīng)常(4個(gè)療程年)或近期(近3個(gè)月內(nèi))抗菌藥物應(yīng)用史 (3)病情嚴(yán)重(FEV110 mg天）,PA感染的臨床表現(xiàn),患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳黃色或黃綠色膿性痰、痰液黏稠且伴有氣急等呼吸道癥狀時(shí)，應(yīng)考慮P

4、A感染的可能； 原有肺部慢性疾病的患者，平時(shí)常伴慢性咳嗽、咳痰，當(dāng)出現(xiàn)黃綠色膿痰、呼吸困難加重及肺功能進(jìn)行性減退時(shí)，應(yīng)考慮PA感染的可能。 PA下呼吸道感染的影像學(xué)無特異性，可表現(xiàn)為彌漫性支氣管肺炎，伴有小結(jié)節(jié)和小的透亮區(qū)“微膿腫”(其病理改變基礎(chǔ)類似體表感染，為特征性壞疽性深膿皰，周圍有紅斑環(huán)繞),PA感染的臨床表現(xiàn),PA菌血癥多繼發(fā)于大面積燒傷、靜脈導(dǎo)管、心瓣膜置換術(shù)及各種嚴(yán)重慢性疾病等的過程中，病死率高，可有高熱，常伴休克、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)或彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)等。 在嚴(yán)重全身感染時(shí)炎癥標(biāo)志物，如內(nèi)毒素和降鈣素原(PCT)可以出現(xiàn)升高。,耐藥機(jī)制,（1）產(chǎn)生滅活酶 （

5、2）膜通透性下降 主動(dòng)外排系統(tǒng)過度表達(dá) 膜孔蛋白丟失或表達(dá)下降 （3）靶位改變 拓?fù)洚悩?gòu)酶突變 16s核糖體RNA甲基酶是氨基糖苷類抗菌藥物耐 藥的原因之一 （4）細(xì)菌生物被膜形成,治療,呼吸道標(biāo)本分離到PA的患者是否需要藥 物治療應(yīng)參考以下幾點(diǎn)： (1)有與下呼吸道感染相符合的臨床癥狀、體征和影像學(xué)上出現(xiàn)新的、或持續(xù)的、或加重的肺部滲出、浸潤、實(shí)變； (2)宿主因素，如基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)、先期抗菌藥物治療、其他與發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素如機(jī)械通氣與否及時(shí)間等； (3)正在接受非抗PA抗菌藥物治療的患者如果病情一度好轉(zhuǎn)，復(fù)又加重，在時(shí)間上與PA的出現(xiàn)相符合，并排除其他因素引起的病情加重； (4)從標(biāo)

6、本采集方法、標(biāo)本質(zhì)量、細(xì)菌濃度(定量或半定量培養(yǎng))、涂片所見等，綜合評(píng)價(jià)陽性培養(yǎng)結(jié)果的臨床意義，如痰培養(yǎng)多次提示PA優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)則具有較大的臨床意義”。 一旦決定針對(duì)PA進(jìn)行治療后，應(yīng)在72 h內(nèi)評(píng)價(jià)療效，判定是否繼續(xù)原治療方案。,治療原則,PA下呼吸道感染的治療應(yīng)該遵循以下原則： (1)選擇有抗PA活性的抗菌藥物，通常需要聯(lián)合治療； (2)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)藥效學(xué)(PD)理論選擇正確的給藥劑量和用藥方式； (3)充分的療程； (4)消除危險(xiǎn)因素； (5)重視抗感染外的綜合治療。,藥物選擇,（一）青霉素類及其與-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑 替卡西林、哌拉西林/他唑巴坦（他唑仙）、美洛西林、阿洛西林

7、等 （2012年CHINET細(xì)菌耐藥性檢測(cè)結(jié)果示：PA對(duì)哌拉西林/他唑巴坦的敏感度為68.4%；在HAP中PA對(duì)哌拉西林/他唑巴坦的敏感度仍可達(dá)78%，是治療PA感染的基礎(chǔ)用藥之一。）,藥物選擇,（二）頭孢菌素類及其與-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑,藥物選擇,（三）碳青霉烯類,注：在教學(xué)醫(yī)院HAP患者痰中分離到的PA對(duì)這兩種藥物的敏感度只有30%左右。,厄他培南對(duì)PA無抗菌活性,我國HAP臨床調(diào)查結(jié)果顯示，PA對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別高達(dá)70.7%和48.8%，遠(yuǎn)高于CHINET監(jiān)測(cè)中各種標(biāo)本分離菌中PA對(duì)碳青霉烯類的耐藥率。,文獻(xiàn),美羅培南與亞胺培南/西司他汀治療中、重度肺部感染療效與安全

8、性的薈萃分析,肖紅麗，曹邦偉，荷歡，等.美羅培南與亞胺培南/西司他汀治療中、重度肺部感染療效與安全性的薈萃分析,中國感染與化療雜志，2010,10（4）:264-269,結(jié)論 美羅培南在中、重度肺部感染的治療中其細(xì)菌清除率、臨床治愈率略優(yōu)于亞胺培南，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于亞胺培南。,藥物選擇,（四）噻肟單酰胺菌素類 氨曲南 PA對(duì)其敏感度為49.9%； 可試用于對(duì)青霉素及頭孢菌素過敏者以及產(chǎn)金屬酶的G-菌感染者; 一般不單獨(dú)用于抗PA感染， 需聯(lián)合，發(fā)揮協(xié)同作用。 （五）喹諾酮類,藥物選擇,注： 1.環(huán)丙沙星的抗PA活性更強(qiáng)； 2.左氧氟沙星口服吸收率高，肺組織濃度高； 3.左氧氟

9、沙星通常不用于PA的肺外感染； 4.該類藥物為濃度依賴性，給藥方法：,藥物選擇,（六）氨基糖苷類 阿米卡星（82.3%）、慶大霉素（71.3%）和妥布霉素、 奈替米星、依替米星等； 通常不單獨(dú)應(yīng)用于肺部感染； 濃度依賴性，推薦日劑量單次給藥； 建議療程通常不超過1周。,藥物選擇,（七）多黏菌素 多黏菌素B（敏感度99%）、多黏菌素E 應(yīng)用于XDR-PA菌株或聯(lián)合治療用于PDR-PA菌株感染 腎毒性明顯，劑量選擇必須根據(jù)肌酐清除率調(diào)整 異質(zhì)性耐藥，常需聯(lián)合其他抗菌藥物,異質(zhì)性耐藥是指在體外的藥敏試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的大部分亞群屬于敏感，但有一小部分亞群屬于耐藥，極少數(shù)的亞群甚至出現(xiàn)高水平耐藥，這部分

10、耐藥亞群可以導(dǎo)致臨床應(yīng)用抗生素的失效。,藥物選擇,（八）磷霉素 PA對(duì)磷霉素的敏感度為53.6% 一般不單獨(dú)應(yīng)用 作為針對(duì)MDR菌聯(lián)合治療的藥物之一，可提高療效。,說明：以上所有藥物敏感度數(shù)據(jù)均來自2012年CHINET資料，PA分離自各系統(tǒng)標(biāo)本，應(yīng)強(qiáng)調(diào)單純呼吸道標(biāo)本來源PA菌群的耐藥性要更高；多數(shù)抗菌藥物(如-內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類)的建議療程為1014d，特殊情況下可以適當(dāng)延長(zhǎng)。氨基糖苷類和多黏菌素類由于腎毒性大，建議療程不超過1周。,關(guān)于MDR、XDR、PDR MDR：多重耐藥，是指細(xì)菌對(duì)于常見抗菌藥物中3類或3類 以上的藥物耐藥； XDR：廣泛耐藥，是指細(xì)菌僅對(duì)12種抗菌藥物敏感（通常指

11、黏菌素和替加環(huán)素）； PDR：全耐藥，是指對(duì)目前所有臨床應(yīng)用的有代表性的各類抗菌藥物均耐藥的菌株。,PA是臨床最常見的MDR和PDR致病菌之一,抗菌藥物的合理使用,對(duì)于非MDR-PA的輕癥患者，可單藥治療 對(duì)于非MDR-PA的重癥患者或耐藥PA感染者應(yīng)采用聯(lián)合治療 （協(xié)同、降低病死率） 聯(lián)合用藥(主要用于MDR-PA下呼吸道感染患者)包括：,抗PA -內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類,抗PA -內(nèi)酰胺類+抗PA喹諾酮類,抗PA喹諾酮類+氨基糖苷類,雙-內(nèi)酰胺類 （哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南）,抗菌藥物的合理使用,說明： 對(duì)碳青霉烯類耐藥尤其是PDR-PA肺部感染，推薦在上述聯(lián)合的基礎(chǔ)上加多黏菌素（國外）。

12、 抗PA有效藥物聯(lián)合14、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)PA生物被膜相關(guān)感染有協(xié)同作用。 磷霉素與抗PA有效藥物聯(lián)合，對(duì)PA感染有協(xié)同或相加作用。,時(shí)間差治療學(xué)（1h）方案,減輕氨基糖苷類藥物的耳和腎毒性,抗菌藥物的合理使用,據(jù)PK/PD理論確定給藥方法：,青霉素類及頭孢菌素類（及其酶抑制劑復(fù)合制劑）,時(shí)間依賴性 3 4次/日,碳青霉烯類,時(shí)間依賴性（較長(zhǎng)PAE） 3 4次/日 緩慢持續(xù)靜脈輸注2 3h（嚴(yán)重感染）,抗菌藥物的合理使用,氨基糖苷類藥物,1次/日,副作用為時(shí)間依賴,耳、腎對(duì)其攝取具有“飽和”現(xiàn)象,藥效為濃度依賴,抗菌藥物的合理使用,氟喹諾酮類藥物,左氧氟沙星 t1/2 較長(zhǎng) 1次/日,

13、藥效為濃度依賴,毒性為濃度依賴,環(huán)丙沙星 t1/2 較短 ADR 23次/日,抗菌藥物的合理使用,多黏菌素,濃度依賴性 34次/日,磷霉素,時(shí)間依賴性 34次/日,局部抗菌藥物的霧化治療,氨基糖苷類、多肽類、喹諾酮類,有結(jié)構(gòu)性肺病變的PA感染,建議在全身應(yīng)用的基礎(chǔ)上應(yīng)用/靜脈治療的補(bǔ)充,一般不建議-內(nèi)酰胺類抗生素霧化吸入,霧化吸入劑型國外正積極開發(fā)，國內(nèi)尚待獲得批準(zhǔn),綜合治療,氣道分泌物的引流和廓清,免疫治療,營養(yǎng)支持,抑制細(xì)菌生物被膜的形成（慢性PA感染） 大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素； 氟喹諾酮類也有類似的抑制PA生物被膜形成的作用。,楊新云等人對(duì)大環(huán)內(nèi)酯聯(lián)用喹諾酮類藥

14、抑制銅綠假單胞菌生物被膜Meta分析，,楊新云，黎毅敏，魏理等.對(duì)大環(huán)內(nèi)酯聯(lián)用喹諾酮類藥抑制銅綠假單胞菌生物被膜Meta分析J,藥物流行病學(xué)雜志，2011,20(6):288-290.,結(jié)果,結(jié)果顯示大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)用喹諾酮類抗菌藥對(duì)銅綠假單胞菌生物被膜的作用效果優(yōu)于單獨(dú)使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物，聯(lián)合應(yīng)用可以增強(qiáng)對(duì)銅綠假單胞菌生物被膜的抑制作用。 雖然其自身沒有對(duì)抗PA的作用，但能抑制生物被膜的形成，同時(shí)具有調(diào)節(jié)免疫及增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，其中紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉素均可有效抑制生物被膜的形成，可與抗PA藥物聯(lián)合應(yīng)用治療PA生物被膜相關(guān)感染,方法：選取2011年1月至2013年2月浙江大學(xué)

15、醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院住院的銅綠假單胞菌肺炎患者,共211例作為研究對(duì)象。根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果,把銅綠假單胞菌株分為非多重耐藥、多重耐藥菌株,分別探討非多重耐藥、多重耐藥銅綠假單胞菌所致肺炎的治療和預(yù)后。 結(jié)果：非多重耐藥、多重耐藥銅綠假單胞菌肺炎治療有效率分別為91.0%(144/155)、35.7%(20/56),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),死亡率分別為2.6%(4/155)、32.1%(18/56),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。抗菌藥單藥或聯(lián)合治療方案對(duì)非多重耐藥銅綠假單胞菌肺炎的臨床有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),單藥治療方案中,亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、莫西沙星對(duì)非多重耐藥銅綠假單胞菌肺炎有效率分別為85%(34/40)、74%(37/50)、55.6%(15/27)、52.2%(12/23),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。聯(lián)合治療方案能縮短非多重耐藥銅綠假單胞菌肺炎的平均住院天數(shù)(P0.05)。 結(jié)論：非多重耐藥銅綠假單胞菌肺炎治療療效好,死亡率低,聯(lián)合治療方案可縮短非多重耐藥銅綠假單胞菌肺炎的平均住院天數(shù)。多重耐藥銅綠假單胞菌肺炎治療療效差,死亡率高。,鐘皓成，銅綠假單胞菌肺炎治療和預(yù)后的臨床研究,參考文獻(xiàn)： 1.銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(shí)。 2.抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則