1、一例藥物性肝損害患者的病例分析,臨床藥學(xué)室 鄧嬌 2013-11-14,病情簡(jiǎn)介,患者，男，55歲，2013-10-21入院。 主 訴：肝功異常1周。 現(xiàn)病史：患者于2013-10-15復(fù)查肝功時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功異常，TBIL107.9umol/L，DBIL76umol/L，IDBIL31.9umol/L，ALT206U/L，AST87U/L，ALP788U/L，GGT1367U/L，TBA130.7umol/L，CYS C1.2mg/L，同時(shí)，口甜明顯，進(jìn)食后自覺喉部甜，為進(jìn)一步診治而來我院。自病來患者自覺周身瘙癢，尿黃，大便正常，近期體重?zé)o下降。,既往史： 2013-4診斷腎病綜合征，急性糜爛性出

2、血性胃炎，十二指腸潰瘍，胃多發(fā)潰瘍，給予激素，保腎，保肝，抑酸等對(duì)癥治療 2013-7診斷雙側(cè)肺炎，I型呼吸衰竭，肝功能異常，給予抗炎，抗病毒，抗結(jié)核等治療，隨后口服利福噴丁膠囊，乙胺丁醇，異煙肼抗結(jié)核治療，2013-9復(fù)查肝功正常。近5天停藥。否認(rèn)藥物、食物過敏史。 個(gè)人史：吸煙30年，10支/日，適量飲酒。 家族史：母親死于肝癌。,初步診斷： 藥物性肝損害？,病情簡(jiǎn)介,主要治療藥物,藥物性肝損害（drug-induced liver injury, DILI ）,藥物性肝損害是指由于藥物或/及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。可以發(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重肝病的病人，在使用某種藥物

3、后發(fā)生程度不同的肝臟損害，均稱為藥物性肝損害1。 藥物性肝損害均有一定的潛伏期，一般為4-8周。 主要表現(xiàn)為乏力、食欲不振及黃疸，有些患者可同時(shí)出現(xiàn)皮疹、腎損害等其他臟器的表現(xiàn)。,藥物性肝損害,1.定義 使用正常劑量藥物過程中，出現(xiàn)： （1）連續(xù)2次檢測(cè)ALT40U/L (ULN) 或/和TB1ULN； （2）或單次檢測(cè)ALT2ULN 或TB2ULN； *符合上述2項(xiàng)內(nèi)容之一的即可定義為肝損害。 2.嚴(yán)重程度分級(jí) （1）輕度肝損害：ALT異常伴1ULNTB5ULN；病人無癥狀或僅有輕微癥狀。 （2）重度肝損害：ALT10ULN，伴5ULNTB10ULN（正常值上限），病人出現(xiàn)明顯肝損害癥狀和體

4、征。 （3）肝衰竭：為必須條件。膽紅素平均每天上升17mol/L或總數(shù)大于10倍正常值上限；凝血酶原活動(dòng)度40%；癥狀進(jìn)行性加重，極度乏力、厭食、嘔吐；出現(xiàn)各種嚴(yán)重并發(fā)癥，包括腹水、上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等。,DILI分型： 肝細(xì)胞損傷型：ALT2ULN或R5(R為ALT/ULN與ALP/ULN的比值)； 膽汁淤積型：ALP2ULN或R2； 混合型：ALT(2ULN)和ALP均升高，或2R5。,關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 1合理的時(shí)間關(guān)系：首次用藥服藥開始后5-90天內(nèi)及離最后一次用藥15天以內(nèi)、再次用藥服藥1-15天內(nèi)出現(xiàn)肝功能障礙；但用藥期間5天內(nèi)或停藥后4周內(nèi)出現(xiàn)藥物性肝損害，也不能完全排除

5、時(shí)間關(guān)系。 2懷疑的藥品類型：已知對(duì)肝臟有損害的藥物，包括藥品說明書、文獻(xiàn)資料或數(shù)據(jù)庫(kù)資料等。 3停藥或減量后，不良反應(yīng)消失或減輕的標(biāo)準(zhǔn)：停藥后30天內(nèi)ALT或/和TB降低50%。 4再次使用后再次激發(fā)肝損害。 5反應(yīng)不可用并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來解釋，這些因素常包括：原患有各類型病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝損傷等其他肝臟疾患；在相關(guān)時(shí)間內(nèi)服用其他有肝損害的藥物；可能累及肝臟的原發(fā)性疾??；以往有無藥物過敏史、過敏性疾病史或飲酒史。,病例分析,診斷：混合型、重度肝損傷,患者肝功能指標(biāo)變化,回顧病史與用藥,亞胺培南西司他丁 莫西沙星 更昔洛韋注射液 奧司他

6、韋 替考拉寧 復(fù)方磺胺甲惡唑 異煙肼300mg,qd（7-29） 乙胺丁醇750mg,qd 利福噴丁膠囊450mg,2/周 卡泊芬凈 利奈唑胺,4-265-10腎內(nèi)科 5-6，AST:60U/L,阿托伐他汀鈣,5-316-13腎內(nèi)科 在院肝功正常,7-249-6呼吸科 ALT：98 AST：62 ALP：133,潑尼松60mg、雷公藤多苷60mg （5-31-）；阿托伐他汀鈣,異甘草酸鎂 谷胱甘肽,出院后繼續(xù)服用抗結(jié)核藥、 復(fù)方甘草酸苷膠囊 10-15復(fù)查明顯異常,復(fù)方二氯醋酸二異丙胺片,1.糖皮質(zhì)激素及雷公藤多苷 減量； 潑尼松甲潑尼龍 【依據(jù)】 超生理劑量糖皮質(zhì)激素可增加肝微粒體超氧陰離子

7、的產(chǎn)生，可引起膜脂質(zhì)過氧化損傷2。 肝功能不全（含肝硬化）可能增強(qiáng)皮質(zhì)類固醇的作用，長(zhǎng)期用藥可造成體液潴留?？梢娕c臨床癥狀無關(guān)的天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶暫時(shí)升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶暫時(shí)升高、堿性磷酸酶暫時(shí)升高。 藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第46期）關(guān)注雷公藤制劑的用藥安全：涉及雷公藤多苷片的病例報(bào)告633例，其中嚴(yán)重者53例（占8.4%），主要表現(xiàn)為藥物性肝炎、腎功能不全、粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少、閉經(jīng)、精子數(shù)量減少、心律失常等；嚴(yán)重病例平均用藥時(shí)間為40天。,病例分析,2.抗菌藥 已停用； 避免再次使用肝損傷藥物,病例分析,3.抗結(jié)核藥 停用抗結(jié)核藥； 加用維生素B6 【依據(jù)】 抗結(jié)核用藥原

8、則：早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)合 診斷性抗結(jié)核治療，目前已停藥5日 抗結(jié)核藥為致肝損傷藥物第一位 VB6用于異煙肼過量時(shí)的解救，每1mg異煙肼使用1mgVB6。如服用異煙肼的劑量不明，可給予VB6 5g，每30分鐘1次，直至抽搐停止，患者恢復(fù)清醒。,病例分析,4.保肝藥 簡(jiǎn)化用藥：減少聯(lián)合用藥。機(jī)制可能雷同；加重肝臟負(fù)擔(dān)。 療效確切：腺苷蛋氨酸用于DILI療效確切，熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿等可用于膽汁淤積型3。,異煙肼導(dǎo)致的肝毒性與線粒體功能受損及TAC中能量代謝異常、葡萄糖代謝紊亂有關(guān)4。,5.建議 維生素B6減量至100mg,qd 其他可能有效藥物：白頭翁、山莨菪堿、銀杏葉醇提取物5、 N.乙酰半胱氨酸等。 監(jiān)測(cè)癥狀、膽紅素、血氨、血漿凝血酶原活動(dòng)度等，防止出現(xiàn)肝衰。 【依據(jù)】 用于異煙肼導(dǎo)致的VB6缺乏：一日100mg，連用3周，然后改為口服維持劑量，一日30mg。 VB6：一日使用200mg，持續(xù)30日以上，可致維生素B6依賴綜合征。藥學(xué)會(huì)規(guī)定每天服用最低安全上線為100mg。大劑量（如500mg/日）該類維生素可影響神經(jīng)感覺傳導(dǎo)。 N.乙酰半胱氨酸(NAC)對(duì)藥物性肝損傷所致急性肝衰竭有益。對(duì)于非APAP引起的急性肝衰竭患者，