1、Company Logo,甲狀腺功能亢進(jìn)癥 (Hyperthyroidism),上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科 李連喜 ,目的及要求,掌握甲狀腺激素過(guò)多時(shí)的病理生理改變及甲亢的病因分類和發(fā)病機(jī)制。,掌握甲亢臨床表現(xiàn)（包括特殊臨床表現(xiàn)）、診斷和鑒別診斷、藥物治療原則及甲狀腺危象的診斷和處理原則。,熟悉浸潤(rùn)性突眼的治療。了解甲亢放射性碘治療和外科手術(shù)治療的適應(yīng)證、并發(fā)癥。,主要內(nèi)容,概述 病因及發(fā)病機(jī)制 病理 臨床表現(xiàn) 實(shí)驗(yàn)室和其他檢查 診斷標(biāo)準(zhǔn) 鑒別診斷 治療,概述,概 述 甲狀腺解剖及細(xì)胞,概 述 下丘腦-垂體-甲狀腺軸,1.刺激TH合成、分泌 2.刺激甲狀腺細(xì)胞增殖,概 述 區(qū)分

2、兩個(gè)概念,甲狀腺毒癥(thyrotoxicosis)： 甲狀腺功能亢進(jìn)癥(hyperthyroidism):,組織暴露于過(guò)多的甲狀腺激素條件下產(chǎn)生的高代謝綜合征。可分為甲亢類型和非甲亢類型。機(jī)制：激素合成分泌過(guò)多、釋放過(guò)多、其他如外源性攝入。,狹義的甲狀腺毒癥。指甲狀腺本身合成并分泌過(guò)多的甲狀腺激素,釋放到血液,產(chǎn)生甲狀腺毒癥。,一.甲狀腺功能亢進(jìn)癥類型,1.彌漫性毒性甲狀腺腫(toxic diffuse goiter, Graves disease) 2.橋本甲狀腺毒癥(Hashitoxicosis) 3.新生兒甲亢(neonatal hyperthyroidism) 4.多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺

3、腫(toxic multinodular goiter) 5.甲狀腺自主高功能腺瘤(Plummer disease, toxic adenoma) 6.濾泡狀甲狀腺癌(Follicular thyroid cancer) 7.碘甲亢（IIH） 8.HCG相關(guān)甲亢 (絨毛膜癌、妊娠一過(guò)性甲狀腺毒癥) 9.垂體性甲亢,概 述 甲狀腺毒癥病因,二.非甲狀腺功能亢進(jìn)類型,1.亞急性甲狀腺炎 2.無(wú)癥狀性甲狀腺炎 3.橋本甲狀腺炎癥 4.產(chǎn)后甲狀腺炎 5.外源甲狀腺激素替代 6.異位甲狀腺激素產(chǎn)生,概 述 甲狀腺毒癥病因,新生兒甲亢,兒童甲亢,毒性腺瘤,在各種原因引起的甲亢中以彌漫性甲狀腺腫伴甲亢(Gr

4、aves disease)最常見(jiàn)，占甲亢的80%85%。,講授主要內(nèi)容,概述 病因及發(fā)病機(jī)制 病理 臨床表現(xiàn) 實(shí)驗(yàn)室和其他檢查 診斷標(biāo)準(zhǔn) 鑒別診斷 治療,病因及發(fā)病機(jī)制,Graves病(GD)的發(fā)病機(jī)制,Graves病是一種器官特異性自身免疫性疾病,甲狀腺內(nèi)TSH受體特異性的T細(xì)胞浸潤(rùn)-細(xì)胞免疫。 T細(xì)胞激活后釋放細(xì)胞因子,刺激B細(xì)胞分泌TSH受體抗體(TRAb)-體液免疫。 TRAb有3種(classification by biologic effects) 1) TSAb:thyroid-stimulating antibody 2) TSBAb:TSH-stimulating bloc

5、king antibody 3) TGI:thyroid growth immunoglobulin,(一)自身免疫,GD 免疫異常發(fā)生機(jī)制： 1.免疫耐受異常:自身反應(yīng)的T細(xì)胞攻擊甲狀腺組織 2.甲狀腺細(xì)胞表面的免疫相關(guān)蛋白(HLA-DR,B7,ICAM-1)異常表達(dá)，使其成為抗原呈遞細(xì)胞(APC)，誘發(fā)加重針對(duì)甲狀腺的自身免疫反應(yīng) 3.遺傳決定的抑制性T細(xì)胞功能缺陷，輔助性T細(xì)胞和B細(xì)胞功能增強(qiáng)。GD是Th2細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫反應(yīng),Graves眼病(GO)的發(fā)病機(jī)制,眼眶后脂肪細(xì)胞表達(dá) TSHR,T淋巴細(xì)胞,識(shí)別,浸潤(rùn)眼眶,細(xì)胞因子,球后軟組織炎癥,成纖維細(xì)胞,糖胺聚糖,球后眼外肌水腫,脂

6、肪細(xì)胞,球后脂肪浸潤(rùn),分泌,釋放,刺激,轉(zhuǎn)化,（二）環(huán)境因素 （1）感染：如細(xì)菌感染 （2）應(yīng)激:誘發(fā)自身免疫反應(yīng) （3）性激素:女性多見(jiàn),（三）遺傳傾向 是一種多基因的復(fù)雜遺傳病，與HLA相關(guān) 單卵雙生子的共顯率30%76%,遺傳易感個(gè)體,Graves病的發(fā)生,甲狀腺自身免疫反應(yīng),講授主要內(nèi)容,概述 病因及發(fā)病機(jī)制 病理 臨床表現(xiàn) 實(shí)驗(yàn)室和其他檢查 診斷標(biāo)準(zhǔn) 鑒別診斷 治療,病理,講授主要內(nèi)容,概述 病因及發(fā)病機(jī)制 病理 臨床表現(xiàn) 實(shí)驗(yàn)室和其他檢查 診斷標(biāo)準(zhǔn) 鑒別診斷 治療,臨床表現(xiàn),Da Mo, who lived at Shaolin Monastery at the time of E

7、mperor Wu, 500 A.D. Earliest reported Graves ophthalmopathy,Graves病臨床表現(xiàn),甲狀腺毒癥表現(xiàn) 甲狀腺腫大 眼征 脛前粘液性水腫及指端粗厚,甲狀腺毒癥表現(xiàn),由于甲狀腺激素分泌過(guò)多所致 影響全身各系統(tǒng),甲狀腺毒癥表現(xiàn),1.高代謝癥狀群 2.神經(jīng)精神系統(tǒng) 3.心血管系統(tǒng) 4.消化系統(tǒng) 5.肌肉骨骼系統(tǒng) 6.生殖系統(tǒng) 7.造血系統(tǒng),甲狀腺左葉、右葉 和峽部彌漫性腫大,甲狀腺腫大,甲狀腺腫大,彌漫性、多數(shù)質(zhì)軟、無(wú)壓痛，可伴血管雜音,上眼瞼攣縮,眼征,眼球突出,眼瞼下垂,眶周水腫,眼肌麻痹,結(jié)膜充血,非浸潤(rùn)性（單純性、良性突眼） 上瞼攣縮

8、上瞼遲滯（von Graefer征） 瞬目減少（Stellwag征） 雙眼向上看時(shí)，前額皮膚不能皺起（Joffroy征） 輻輳不良（Mobius征） 一般突眼度18mm,突 眼,單純性突眼,浸潤(rùn)性(惡性突眼): 是Graves病的自身免疫反應(yīng)在眼眶的表現(xiàn) 可單側(cè)突眼 和甲亢的發(fā)生不同步,可見(jiàn)于其他AITD. 眼局部癥狀和體征明顯 需要免疫抑制治療,突眼分類,GO活動(dòng)度及嚴(yán)重度評(píng)估,Werner（1969年）NOSPECS標(biāo)準(zhǔn) Mouritis（1989年）臨床活動(dòng)度評(píng)分（clinical activity score , CAS） 1992年美國(guó)、歐洲、亞洲和拉丁美洲等18國(guó)推薦了新的GO活動(dòng)

9、性的臨床評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。 2008年歐洲GO組(European Group on Graves Orbitopathy,EUGOGO)推薦評(píng)估方法。,分級(jí) 眼部癥狀和體征 0 (N) 無(wú)癥狀和體征(No signs or symptoms) 1 (O) 僅有體征,無(wú)癥狀(Only signs, no symptoms) 2 (S) 軟組織受累(Soft tissue involvement) (既有體征又有癥狀,signs and symptoms） 3 (P) 突眼(Proptosis,18mm) 4 (E) 眼外肌受累 Extaocular muscle involvement 5 (C） 角

10、膜受累(Corneal involvement) 6 (S) 視力喪失Sight loss(optic nerve involvement） 注：01為單純性突眼，26為浸潤(rùn)性突眼,美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)Graves眼病的分級(jí) (ATA, NOSPECS),Mouritis(1989年)活動(dòng)指數(shù),1、疼痛 （1）眼球或球后的疼痛感或壓迫感 （2）眼球運(yùn)動(dòng)時(shí)感疼痛 2、充血 （1）眼瞼充血 （2）結(jié)膜彌漫性充血 3、水腫 （1）球結(jié)膜水腫 （2）眼阜水腫 （3）眼瞼水腫 4、突眼度變化 （1）在13月內(nèi)眼球突出度增加2mm以上 5、功能損害 （1） 13月內(nèi)在斯內(nèi)倫視力表上視力下降1行以上 （2） 13

11、月內(nèi)眼球運(yùn)動(dòng)下降在5度或以上 以上每點(diǎn)1分，共10分，3分激素治療有效。,1992年18個(gè)國(guó)家確定的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) （臨床活動(dòng)度評(píng)分CAS）,1、自發(fā)性眼球后疼痛感 2、眼球運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛 3、眼瞼充血 4、眼瞼水腫 5、結(jié)膜充血 6、結(jié)膜水腫 7、眼阜水腫 以上每點(diǎn)各1分，共7分，3時(shí)GO活動(dòng)度較高,2008年歐洲GO組推薦方法,Activity measures:clinical activity score (CAS) Spontaneous retrobulbar pain Pain on attempted up- or down gaze Redness of the eyelids Red

12、ness of the conjunctiva Swelling of the eyelids Inflammation of the caruncle and/or plica Conjunctival oedema A CAS = 3/7 indicates active GO,2006年歐洲GO組分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),1. 脛前粘液性水腫 見(jiàn)于Graves病，病因不明 好發(fā)于脛前區(qū)，亦可見(jiàn)于足背、趾、踝 局部皮膚增厚，突出表面 無(wú)壓痛，淡紅色或淡紫色 毛孔粗，內(nèi)陷明顯，壓之無(wú)凹陷切跡 2.指端粗厚,其他表現(xiàn),杵狀指,Graves病有指端皮下組織增厚，還可有手指骨膜增生,甲亢特殊臨床表現(xiàn)和類型,1.甲

13、狀腺危象(thyroid crisis) 是甲狀腺毒癥急性加重的一個(gè)綜合征 機(jī)制 血液中甲狀腺激素(FT3,FT4)急劇增高 應(yīng)激因素使機(jī)體對(duì)兒茶酚胺的敏感性急劇增高 誘因:感染、手術(shù)、創(chuàng)傷、放射性碘治療等,臨床表現(xiàn) 高熱，體溫超過(guò)39，大汗 心血管系統(tǒng)：心動(dòng)過(guò)速，心率超過(guò)140次/分，房顫，房撲，心衰，肺水腫，循環(huán)衰竭，休克 神經(jīng)系統(tǒng)：神志障礙，躁動(dòng)，昏迷 消化系統(tǒng)：惡心，嘔吐，腹瀉，偶有黃疸,由于甲亢長(zhǎng)時(shí)間未控制所并發(fā)的心臟并發(fā)癥 臨床特點(diǎn): 心律失常：房顫最常見(jiàn)。 心臟擴(kuò)大：心房和心室均可擴(kuò)大 心力衰竭：右心衰或者全心衰 甲亢治療后心衰可明顯好轉(zhuǎn),2.甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病,3.淡漠型甲

14、亢,多見(jiàn)于老年患者 高代謝癥和甲狀腺腫大以及眼征不明顯 消瘦,腹瀉 房顫,易患甲亢性心臟病 表情淡漠 易發(fā)生甲亢危象,T3型甲亢： T3升高，T4正常，TSH降低。 見(jiàn)于缺碘地區(qū)和老年患者 病因可為GD、毒性結(jié)節(jié)和腺瘤 T4型甲亢： T4升高，T3正常，TSH降低。 見(jiàn)于碘甲亢和伴全身嚴(yán)重疾病患者,4.T3和T4型甲亢,定義：TSH低于正常而FT3、FT4正常 多見(jiàn)于疾病的早期和恢復(fù)期間 T4正常，T3正常,TSH降低 常見(jiàn)于外源性甲狀腺激素替代過(guò)量、自主高功 能腺瘤、多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、Graves 病等。 主要后果：臨床甲亢、影響心血管系統(tǒng)如房顫 發(fā)生、骨質(zhì)疏松。,5.亞臨床型甲亢,6.妊娠

15、期甲亢,因?yàn)榧谞钕偌に亟Y(jié)合球蛋白增加,所以妊娠期甲狀腺功能異常的診斷主要根據(jù)FT4和FT3以及TSH。 妊娠一過(guò)性甲狀腺毒癥：與HCG有關(guān)。 新生兒甲亢。 產(chǎn)后甲亢。 甲亢控制后懷孕，應(yīng)用最小劑量藥物，,7.脛前粘液性水腫,8.Graves 眼?。℅O,TAO),實(shí)驗(yàn)室和其他檢查,甲狀腺激素測(cè)定 甲狀腺自身抗體測(cè)定 影像學(xué)檢查,直接反映甲狀腺毒癥的指標(biāo)： 1. TT4、 FT4 2. TT3、 FT3 綜合反映甲狀腺合成和分泌甲狀腺激素的指標(biāo) 1.131I攝取率 2.甲狀腺SPECT,1、甲狀腺激素測(cè)定,反映垂體-甲狀腺軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)的指標(biāo),TSH測(cè)定 TRH興奮試驗(yàn) T3抑制試驗(yàn),甲狀腺吸13

16、1I率：正常值為3小時(shí)5%25%，24小時(shí)為1545，高峰在24小時(shí)出現(xiàn). 甲亢患者各時(shí)相值均大于正常上限，攝131速度加快，部分患者高峰可前移至3小時(shí)。 此方法診斷甲亢的符合率可達(dá)90，但沒(méi)有觀察療效的意義,T3抑制試驗(yàn),方法：口服甲狀腺素片60mg，tid14d或T3 20g,tid6d，前后分別測(cè)定一次甲狀腺吸碘 率，計(jì)算抑制率。 抑制率（）=（第一次24h攝131I率-第二次24h攝 131I率）/第一次24h攝131I率）100%,2.甲狀腺自身抗體,TRAb 檢測(cè)原理:抗原-抗體反應(yīng),不反映生物活性,因此包括了TSAb 和TSBAb。 TSAb:采用轉(zhuǎn)染了人類TSH受體的中國(guó)倉(cāng)鼠卵

17、巢細(xì)胞為效應(yīng)細(xì)胞,測(cè)定cAMP水平,陽(yáng)性率85%100%,TGAb TPOAb,3.影像學(xué),核素掃描（SPECT） 甲狀腺超聲 甲狀腺CT 眼部CT/MRI,甲亢患者SPECT，雙側(cè)甲狀腺呈熱結(jié)節(jié)顯像,甲狀腺核素掃描,二維超聲圖像顯示腫大的甲狀腺,甲狀腺超聲（1）,甲狀腺超聲（2）,CDFI顯示甲狀腺內(nèi)“火焰樣”血流,甲狀腺CT,氣管兩側(cè)較高密度的軟組織影為甲狀腺,眼球CT,雙側(cè)內(nèi)直肌梭形腫脹,講授主要內(nèi)容,概述 病因及發(fā)病機(jī)制 病理 臨床表現(xiàn) 實(shí)驗(yàn)室和其他檢查 診斷標(biāo)準(zhǔn) 鑒別診斷 治療,診斷標(biāo)準(zhǔn),診斷標(biāo)準(zhǔn),1、功能診斷 確定甲狀腺毒癥(thyrotoxicosis) 高代謝臨床表現(xiàn) 甲狀腺激

18、素水平增高的依據(jù):FT4、FT3增高及TSH降低 反映垂體甲狀腺軸調(diào)節(jié)異常（多用于病因診斷） TRH興奮試驗(yàn), 已經(jīng)被高敏感的TSH測(cè)定所替代 T3抑制試驗(yàn),2.病因診斷 GD的診斷 .甲狀腺?gòu)浡阅[大 .浸潤(rùn)性突眼/脛前黏液性水腫/指端粗厚 .TRAb/TSAb,講授主要內(nèi)容,概述 病因及發(fā)病機(jī)制 病理 臨床表現(xiàn) 實(shí)驗(yàn)室和其他檢查 診斷標(biāo)準(zhǔn) 鑒別診斷 治療,鑒別診斷,鑒別診斷,是否為甲亢 單純性甲狀腺腫、神經(jīng)癥 甲亢病因的鑒別診斷 甲狀腺炎癥和hyperthyroidism的鑒別:病史,體檢和I131攝取率和甲狀腺SPECT hyperthyroidism病因的鑒別 GD/結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫

19、/毒性腺瘤,講授主要內(nèi)容,概述 病因及發(fā)病機(jī)制 病理 臨床表現(xiàn) 實(shí)驗(yàn)室和其他檢查 診斷標(biāo)準(zhǔn) 鑒別診斷 治療,治療,治 療,治療的理論基礎(chǔ) Graves病是一種自身免疫性疾病，有發(fā)作與自發(fā)緩解的傾向。 在疾病發(fā)作期間將甲狀腺功能維持在正常范圍 等待自身免疫反應(yīng)消退，除非存在嚴(yán)重的有可能威脅到視力的Graves眼病，一般不用免疫抑制劑 Graves病的治療主要牽涉到甲亢和Graves眼病兩方面的治療,一般治療： 飲食 營(yíng)養(yǎng) 休息 禁用高碘食物或藥物,抗甲狀腺藥物(ATD) 放射性碘治療 手術(shù)治療,甲亢三大治療方法,藥物分類：硫脲類和咪唑類 藥理：通過(guò)抑制過(guò)氧化物酶抑制甲狀腺素合成 用途：主要治療/

20、輔助治療 療程：12年 主要藥物:甲巰咪唑、丙基硫氧嘧啶(PTU),抗甲狀腺藥物治療,適應(yīng)證： 病情輕、甲狀腺輕中度腫大 年齡在20歲以下，孕婦、年邁體弱或合并嚴(yán)重心、肝、腎等病而不宜手術(shù)者 術(shù)前準(zhǔn)備，或手術(shù)后復(fù)發(fā)不宜用放射性碘治療 作為放射性131I治療前后的輔助治療,評(píng)價(jià)： 應(yīng)用最廣，療效肯定，一般不會(huì)引起永久性的甲狀腺功能減退。 但僅能獲得40%60%治愈率，且療程較長(zhǎng)，需12年或更長(zhǎng)，停藥后復(fù)發(fā)率較高。 藥物的副作用時(shí)有發(fā)生。,不良反應(yīng)(前3月多見(jiàn))： 嚴(yán)重的(必須停藥） -粒細(xì)胞缺乏癥 -剝脫性皮炎 -中毒性肝炎（黃疸） 一般的（對(duì)癥處理） -皮疹 -白細(xì)胞減少 -轉(zhuǎn)氨酶輕度升高,停

21、藥與復(fù)發(fā)問(wèn)題 復(fù)發(fā)系指甲亢完全緩解，停藥半年以后再度發(fā)生甲亢者。主要在第1年。3年后則明顯減少 停藥指證： 停藥前除臨床表現(xiàn)及T3、T4、rT3和TSH正常外，如T3抑制試驗(yàn)和TRH興奮試驗(yàn)正常，血TSAb濃度明顯下降或陰轉(zhuǎn)者復(fù)發(fā)的可能性較小,改善交感神經(jīng)興奮性增高的癥狀 與碘劑等合用于術(shù)前準(zhǔn)備 131I治療前后及甲狀腺危象 哮喘、喘息型支氣管炎患者禁用 心衰患者慎用,受體阻滯劑,作用機(jī)制 抑制T4的釋放 抑制T4的合成（Wolff-Chaikoff effect) 抑制T4向T3的轉(zhuǎn)化 適應(yīng)證 甲狀腺危象 手術(shù)前準(zhǔn)備,碘劑治療,原理 適應(yīng)證 中度甲亢、年齡在25歲以上的患者 對(duì)抗甲狀腺藥有過(guò)

22、敏等反應(yīng)而不能繼續(xù)使用，或長(zhǎng)期治療無(wú)效，或治療后復(fù)發(fā)者 不宜手術(shù)，或術(shù)后復(fù)發(fā)或不愿手術(shù)者,放射性131I治療,禁忌證 妊娠、哺乳期婦女(131I可進(jìn)入胎盤(pán)和乳汁) 年齡在25歲以下者 有嚴(yán)重心、肝、腎等功能衰竭或活動(dòng)性肺結(jié)核者 白細(xì)胞在3109/L以下或中性粒細(xì)胞低于1.5109L 重癥浸潤(rùn)性突眼癥 甲狀腺危象,劑量及療效 劑量根據(jù)甲狀腺估計(jì)重量及最高攝131I率推算 病情較重者特別是合并甲亢性心臟病伴心衰者先 用抗甲狀腺藥物治療3個(gè)月，待癥狀減輕后，停 藥35d，然后服131I 治療后24周癥狀減輕，甲狀腺縮小，體重增加， 34個(gè)月后60%以上可治愈。 如半年后仍末緩解可進(jìn)行第2次治療,并發(fā)

23、癥 放射性甲狀腺炎：見(jiàn)于治后7l0d，個(gè)別可誘發(fā)危象 突眼的變化：不同的患者結(jié)果不一致 甲減：暫時(shí)和永久性,適應(yīng)證 中、重度甲亢，長(zhǎng)期服藥無(wú)效，停藥后復(fù)發(fā)，或不愿長(zhǎng)期服藥者 甲狀腺巨大，有壓迫癥狀者 胸骨后甲狀腺腫伴甲亢者 結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢者,手術(shù)治療,禁忌癥 較重或發(fā)展較快的浸潤(rùn)性突眼 有較重心、肝、腎、肺等合并癥，全身狀況差而不能耐受手術(shù)者 妊娠早期(前3月)及晚期(第6月以后),術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前必需用抗甲狀腺藥物充分治療至癥狀控制、心率80次分，T3、T4在正常范圍。 于術(shù)前2周開(kāi)始加服復(fù)方碘溶液，每次35滴，每日13次，以減少術(shù)中出血 手術(shù)的并發(fā)癥 出血、感染、喉返神經(jīng)損傷 甲減、甲旁減、突眼惡化、甲狀腺危象 、,防治感染和充分的術(shù)前準(zhǔn)備是防治危象發(fā)生的關(guān)鍵。 治療 抑制TH合成:首選PTU,首劑600mg,后200mg,tid 抑制TH釋放:服PT