1、吳傳斌教授中山大學藥學院E-mail: chuanbin_Phone #:十九章緩控遲釋制劑我國藥物制劑產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀低水平重復(fù)仿制制劑怎么辦？低端制劑產(chǎn)品國際化市場產(chǎn)品創(chuàng)新性新藥開發(fā)的代價v 平均每5,000種藥物中有5種藥可以申報進行人體臨床試驗，而僅有一種可以被批準。v市場上開發(fā)的新藥的平均花費是八億美元。v發(fā)現(xiàn)和開發(fā)一種新藥耗時12-15 年。制劑的創(chuàng)新u由于新藥投入風險愈來愈大，技術(shù)要求顯著提高，化合物新藥開發(fā)相對放緩u藥物研發(fā)進入了制劑創(chuàng)新時代u新型釋藥系統(tǒng)的研究已成為藥物創(chuàng)新的前沿藥物釋放系統(tǒng)市場其它2%透皮制劑8%植入型10%口服緩控

2、釋制劑60%吸入型20%緩控釋制劑的研發(fā)研究周期較短，成功率較高經(jīng)濟風險小，投資回報率高技術(shù)含量高，便于市場宣傳緩控釋制劑學習要求掌握緩控釋制劑概念掌握緩控釋制劑釋藥原理 熟悉緩控釋制劑的設(shè)計要求熟悉緩控釋制劑體內(nèi)外評價了解國內(nèi)緩控釋制劑的動態(tài)了解新型緩控釋制劑技術(shù)第一節(jié)緩釋及控釋制劑概述緩釋及控釋制劑的概念v緩釋制劑(Sustained緩慢地非恒速釋放Release)：給藥頻率,患者順應(yīng)性通常每24小時用藥次數(shù)為1-2次的制劑v 控釋制劑(Controlled Release)：恒速或接近恒速釋放血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍給藥頻率, 患者順應(yīng)性USP24版的緩控釋制劑的定義v緩釋(

3、sustained release)、控釋(controlled release) 長效（prolonged release）視同延釋(extended release)，比普通速釋制劑的給藥次數(shù)至少減少1/2或者顯著提高病人服藥順應(yīng)性或治療效果的制劑。v調(diào)釋(modified release)制劑是藥物釋放時間或釋放部位適合治療需要或與普通制劑相比較更方便用藥的制劑。調(diào)釋制劑包括延釋制劑或遲釋制劑（delayed release），后者即通常意義上的腸溶制劑?？诜徔蒯尳o藥系統(tǒng)v緩控釋技術(shù)的目的:保持長時間的在作用部位較穩(wěn)定的血藥濃度，確保治療安全，達到節(jié) 奏或定時釋藥，或者是靶向定位藥物到

4、特定的胃腸部位。v 研究重點:每日一次的緩控釋制劑，復(fù)方緩控釋制劑，液體緩控釋制劑v 慎重考慮:半衰期很短的藥物，作用強的藥物，抗生素藥物，成癮性藥物等制成的緩控釋制劑,緩釋制劑的血藥濃度和時間的關(guān)系 最低毒性濃度 治療范圍 最低有效濃度 時間理想血液或組織中藥物的持續(xù)濃度和時間的關(guān)系藥物濃度常規(guī)制劑、緩釋制劑與零級控釋制劑的血藥濃度-時間曲線緩控釋制劑毒性范圍 最低毒性濃度 最低有效濃度 緩控釋制劑的優(yōu)點在作用部位較穩(wěn)定的血藥濃度血藥濃度的峰值和谷值差最小, 確保治療安全避免由于劑量過大和服藥頻率過高而導(dǎo)致的不良反應(yīng)減少劑量, 減少藥物治療中的失誤減少用藥頻率, 方便患者服用提高患者順應(yīng)性緩

5、控釋制劑的缺點劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低給藥方案無法靈活調(diào)節(jié)價格較貴第二節(jié)緩釋控釋制劑的制備和評價緩控釋制劑釋藥原理與方法緩控釋制劑的基本分類1）骨架型或基質(zhì)型（水凝膠型、蠟質(zhì)型等）2）貯庫型、膜控型或包衣型（微孔膜、半透膜等）3）其它（滲透泵、植入型、透皮、脈沖式和自調(diào)式等）緩控釋制劑的類型微丸，膠囊劑，骨架片，包衣小丸, 包衣骨架片，薄膜包衣藥物樹脂控釋制劑，微孔膜包衣控釋制劑，胃內(nèi)滯留漂浮型控釋片，滲透泵控釋片，定位控釋制劑，控釋液體制劑，控釋干混懸劑口服緩釋膜劑等。，緩控釋制劑的常用輔料v阻滯劑(Retardant)：是一大類疏水性強的脂肪類或蠟類材料。如動物脂肪，蜂蠟，巴西棕櫚蠟，單硬脂酸

6、甘油脂等v骨架材料（skeletal material): 是用于載體骨架的材料v包衣材料（Coating material）：是能成膜的高分子材料，對于藥物的釋放起膜控作用v增稠劑（Thickening agents）：是一類水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液的粘度隨濃度而增大緩控釋制劑釋藥原理溶出原理: 藥物的釋放受溶出速度的限制1擴散原理: 藥物先溶解成溶液后再從制劑中擴散出來進入體液2溶蝕與擴散, 溶出結(jié)合3滲透壓原理4離子交換作用5不同的緩控釋制劑具有不同釋藥原理不溶性骨架型緩控釋片v以不溶于水的高分子聚合物或無毒塑料為材料制成的片劑。v常用的不溶性骨架材料有乙基纖維素(EC) 、聚

7、乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物(methyl acrylate-methacrylate copolymer) 等制備工藝：材料粉末與藥物混合后直接壓片溶蝕性骨架緩控釋片由水不溶但可水溶蝕(erodible)的蠟質(zhì)材料制成，借助蠟質(zhì)類材料的逐漸溶蝕而釋放藥物其釋藥過程是一種磨蝕-擴散-溶出過程，呈一級速率釋藥。常用的蠟質(zhì)骨架材料有巴西棕櫚蠟(carnaubawax)、硬脂醇、硬脂酸、甘油三酯等制備工藝：溶劑蒸發(fā)技術(shù)；熔融技術(shù)；藥物與十六醇在60混合，團塊用玉米朊醇溶液制粒。親水性凝膠骨架緩控釋片 其釋藥過程是骨架溶蝕和藥物擴散的綜合過程 藥物的水溶性不同，其釋放機制也不同：對難溶

8、性藥物則以骨架溶蝕為主對于水溶性藥物，主要以藥物的擴散為主 很多親水性高分子材料都可作為骨架材料, 如HPMC骨架片的緩釋機理：溶蝕 骨架片 藥物 高聚物骨架釋藥技術(shù)是通過單一或混合型親水高分子來控制骨架藥片的溶蝕以達到控釋藥物的效果薄膜包衣型緩控釋制劑v通過薄膜包衣技術(shù)也可以制備口服緩釋制劑（包括片劑、膠囊、顆粒、小丸等），此類制劑在釋藥機理上屬于擴散控制v常用的薄膜包衣材料有醋酸纖維素、EC、聚丙烯酸酯、PVA等；隨著包衣技術(shù)的發(fā)展，水分散體型包衣材料及品種不斷增多，如聚丙烯酸樹脂水分散體、EC水分散體（Surlease和Aquacoat兩種商品）、醋酸纖維 素膠乳等。包衣微丸 包衣微丸包

9、衣材料可以是水溶性的, pH 依賴性或不依賴性，也可以是水不溶性的，取決于化合物的個體需要。藥物緩釋的機理: 溶出 無藥顆粒 包含藥物 非緩釋成份 膠囊 片劑蠟或聚合體包衣藥物緩釋的機理: 擴散膜藥庫藥庫膜小孔由高分子膜上可溶性的部分產(chǎn)生不溶性高分子膜擴散釋溶性高分子膜擴散釋藥包衣片釋藥機理: 擴散 包衣片或包衣微丸 液體通過小孔進入 藥物核心釋放速率控制膜藥物通過擴散或溶蝕釋放滲透泵釋藥系統(tǒng)以膜內(nèi)外的滲透壓差為釋藥動力、以零級釋藥為基本特征的一種新型釋藥系統(tǒng)物恒定的零級釋藥速率釋藥原理:利用滲透壓在可控制的速度內(nèi)釋放藥，使得釋放時間超過24小時 目前控釋效果最為理想的控釋制劑藥物緩釋的機理:

10、 滲透滲透泵控釋片內(nèi)的滲透壓一般比釋藥環(huán)境的滲透壓高56倍 滲透釋藥小孔半透膜厚度10100m釋藥孔徑4001000m 半透膜 基本的滲透泵界面圖高滲透核心中含有藥物常見的滲透泵釋藥系統(tǒng)u雙層片心是由含有藥物和賦形劑的藥物層和由含有能增大滲透壓的活性物質(zhì)的推動層組成u在水性環(huán)境中, 如胃腸道中, 水通過膜滲透進入藥片心, 導(dǎo)致藥物的混懸和推動層的膨脹u膨脹引起的推力將混懸的藥物從小孔中釋放出來滲透泵釋藥系統(tǒng) 半透膜激光鉆出釋藥小孔聚合體吸水后借助滲透壓的推動隔膜藥芯 增大的滲透壓推動層滲透泵片釋藥機理滲透泵釋藥系統(tǒng)優(yōu)點Release Rates are Independent ofAgent

11、PropertiesCan Deliver MacromoleculesRelease Rates are not Dependent onEnvironmental Conditions滲透泵釋藥系統(tǒng)的缺點 Subject to dose dumping if membrane breakse.g. someone chews it Slightly more expensive to formulate than coating tablets Possible hole plugging利用滲透泵OROS技術(shù)的產(chǎn)品產(chǎn)品相關(guān)描述Appress LP (Prazosin)一天一次, 法國出售

12、, 治療高血壓Cardura XL(Doxazosin mesylate)德國出售，治療高血壓Concerta (Methylphenidate HCl) CII一天一次，治療6歲以上注意力不能集中和多動癥兒童。Covera-HS (Verapamil)一天一次，治療高血壓和心絞痛Ditropan XL(oxybutynin chloride)一天一次，治療尿頻，尿急DynaCir CR (Isradipine)一天一次，治療高血壓Efidac 24 (Chlorpheniramine)OTC釋放時間達24 小時，治療過敏癥和鼻塞離子交換作用 離子交換樹脂控釋制劑是將可解離的藥物與樹脂結(jié)合得到

13、藥物-樹脂復(fù)合物（還需包衣），該復(fù)合物進入人體后，胃腸道中的離子可將藥物交換下來，去發(fā)揮療效。樹脂+藥物-X-樹脂+X-+ 藥物-+樹脂-藥物+Y+樹脂-Y+藥物+X-和Y+為消化道中的離子,樹脂中擴散出來交換后,游離的藥物從離子交換技術(shù)的應(yīng)用 只有解離型的藥物才適用于制成藥樹脂 劑量大的藥物不適用于制成藥樹脂 成熟的上市產(chǎn)品的是美國Pennwalt公司的Pennkinetic系統(tǒng)。以Amberlite GC120型樹脂為載體的氫溴酸美沙芬控釋混懸劑（商品名為Delsym）和以Amberlite IRP69型樹脂為載體的雙氫可待因控釋混懸劑（商品名為Histions）。緩控釋制劑的設(shè)計緩控釋制

14、劑的設(shè)計要求v 設(shè)計總體要求：生物利用度應(yīng)是普通制劑的80-120%。峰/谷（Cmax/Cmin）普通制劑若藥物吸收在胃或小腸，可設(shè)計成每12小時一次若藥物吸收在結(jié)腸或大腸，可設(shè)計成每24小時一次半衰期較短，治療指數(shù)窄的藥物，可設(shè)計成每12小時一次半衰期較長，治療指數(shù)寬的藥物，可設(shè)計成每24小時一次藥物的選擇（1）半衰期小于1小時或大于12小時的藥物，一般不宜制成緩釋、控釋制劑（2）劑量很大、藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜制成緩釋或控釋制劑（3）抗生素類藥物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，故一般不宜制成普通緩釋、控釋制劑影響制劑設(shè)計的藥物理化性質(zhì)（一）溶解度

15、：（一般應(yīng)0.01mg/ml），溶解度愈小，溶出、吸收愈慢，起效愈慢，療效愈差（生物利用度愈低）。緩控釋制劑處方中一般應(yīng)加入適量的高分子緩釋材料，作為阻滯藥物釋放的屏障，這些緩釋材料對固體藥物溶解度有較大影響。若溶解度太小，應(yīng)首先增加其溶出速度（微粉化、固體分散體、包合物等）。影響制劑設(shè)計的藥物理化性質(zhì)（二）粒度（難溶性藥物）：藥物的溶解度和溶出速度與固體粒徑有直接關(guān)系。粒徑與其比表面積的關(guān)系：S=W/D6/d其中：W、D分別為藥物質(zhì)量、密度，d為粒徑劑量：一般最大劑量為產(chǎn)生安全問題0.5-1.0g，劑量太大可能影響制劑設(shè)計的藥物理化性質(zhì)（三） pKa、解離度：弱酸弱堿型藥物在胃腸道吸收存在差異，分子型易吸收，離子型難吸收 （油/水）分配系數(shù)1（較佳）藥物分配系數(shù)高，脂溶性大（與細胞膜親和），但 水溶性?。ㄎ改c液中濃度低）；脂溶性過小，水溶性過大，較難透過細胞膜。吸收差，生物利用度低； 穩(wěn)定性：注意胃腸道破壞影響制劑設(shè)計的生物因素 生物半衰期（評估消除速度）t1/224h藥物一般不宜（一般口服24h） 吸收全胃腸道吸收藥物較合適主動吸收藥物不宜（但胃內(nèi)滯留型、生物粘附型可解決） 代謝胃腸道首過效應(yīng)生物利用度（增加劑量）影響制劑設(shè)計的生理因素（一）許多生理因素對緩控