1、EB病毒相關(guān)NK/T淋巴細(xì)胞增殖性疾病的診斷和治療,1,1958年Burkitt根據(jù)烏干達(dá)兒童淋巴瘤流行特點(diǎn)，提出Burkitt淋巴瘤的病毒病因假說(shuō)。1964年Epstein、Barr和Achong在Burkitt淋巴瘤細(xì)胞系觀察到病毒顆粒，稱為Epstein-Barr病毒（EBV），又名人類皰疹病毒4型（HHV-4）。,2,EB病毒在世界各地正常人群中感染非常普遍，約90%以上的成人血清EBV抗體陽(yáng)性，大多數(shù)人在兒童時(shí)感染并終身攜帶，是多種人類疾病的病原因素。 已知EBV是一種親人B淋巴細(xì)胞的皰疹病毒，常使淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞兩者受染，并誘導(dǎo)具復(fù)制性的和潛伏性的（持續(xù)性的）感染，導(dǎo)致多種疾病。

2、,3,感染性疾病,急性類型,1.傳染性單核細(xì)胞增多癥（IM） 2.致死性IM/X聯(lián)淋巴增殖綜合征 3.EBV相關(guān)的噬血細(xì)胞綜合征（HPS） 4.Gianotti-Crosti綜合征,慢性類型,慢性活動(dòng)性EBV感染（CAEBV）,血液學(xué)惡性疾病,： B細(xì)胞淋巴瘤,1.伯基特（Burkitts）淋巴瘤 2.移植后淋巴瘤 3.獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)的淋巴瘤 4.膿胸相關(guān)的淋巴瘤 5.T/NK細(xì)胞淋巴瘤 6.白血病 7.霍奇金病,非血液學(xué)惡性疾?。?未分化的鼻咽癌、胃癌、平滑肌瘤等,4,淋巴細(xì)胞潛伏EBV感染引發(fā)異質(zhì)性淋巴增殖性疾?。╨ymphopro-liferative disease,LPD）

3、，如B細(xì)胞LPD和T/NK細(xì)胞LPD。 80年代后期EBV-NK/T-LPD分為三個(gè)不同的亞組，包括EBV相關(guān)的NK細(xì)胞LPD、T細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞LPD，后者包括EBVDNA陽(yáng)性的CAEBV。后相繼報(bào)道EBV-NK/T-LPD相關(guān)的病例如淋巴細(xì)胞性LPD(GLPD)、CAEBV、鼻和鼻型淋巴瘤、侵襲性NK白血病和蚊咬過(guò)敏。,5,EBV相關(guān)的NK細(xì)胞LPD,1.顆粒淋巴細(xì)胞性LPD 2.慢性活動(dòng)性EBV感染 3.鼻和鼻型NK細(xì)胞淋巴瘤 4.侵襲性NK細(xì)胞白血病/淋巴瘤 5.蚊咬變態(tài)反應(yīng),6,1.顆粒淋巴細(xì)胞性LPD（GLPD） 特征為胞漿內(nèi)存在嗜苯胺蘭顆粒，涉及保護(hù)宿主抵抗感染和腫瘤生長(zhǎng)。在表

4、面標(biāo)型和TCR基因構(gòu)象的基礎(chǔ)上，1/3的GLPD為NK-GLPD，近半數(shù)的NK-GLPD病例與EBV相關(guān)。,7,2.慢性活動(dòng)性EBV感染 慢性或復(fù)發(fā)性IM樣癥狀（如發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大和肝功能異常），抗EBV抗體的類型異常（抗病毒殼抗原和早期抗原增加，抗EBNA缺如）， 無(wú)先前免疫學(xué)異?；蜃罱腥镜淖C據(jù)可以解釋。 感染EBV的外周血細(xì)胞外觀像成熟的淋巴細(xì)胞。,8,可以發(fā)生在兩性的任何年齡。 無(wú)明顯的家族遺傳背景。 預(yù)后差，如未獲恰當(dāng)治療起病后4-5年內(nèi)半數(shù)患者死亡。主要死亡原因?yàn)楦魏托呐K衰竭、各種LPD（或淋巴瘤）、機(jī)會(huì)感染和EBV相關(guān)的HPS。 目前CAEBV可分為感染單或寡克隆EBV的NK細(xì)胞

5、型和T細(xì)胞型兩種類型。,9,3.鼻和鼻型NK細(xì)胞淋巴瘤 主要罹患及男性； 多見于某些亞洲和拉美國(guó)家； 是一種鼻破環(huán)性病變，常波及上顎，通常伴鼻堵塞、紅斑和眼眶腫脹； 亦可累及喉、上呼吸道和食道； 組織學(xué)特征是存在多形性淋巴細(xì)胞、缺血壞死和損害部位呈血管中心性和侵入血管的浸潤(rùn)。 重復(fù)活檢和CD56、TIA-1、顆粒酶B測(cè)定及EBER特殊染色有助于正確診斷。,10,4.侵襲性NK細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ANKL） 臨床特征為全身淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大。外周血中含嗜天青顆粒的非典型大淋巴細(xì)胞和部分累及骨髓。 具有鼻和鼻型NK細(xì)胞淋巴瘤的許多特征，如形態(tài)學(xué)可見嗜天青顆粒、免疫表型（CD2+、CD3-、CD5

6、6+）和基因型，更流行于亞洲國(guó)家。,11,但二者也存在有區(qū)別： 1.ANKL是一種侵襲性疾病，不論治療如何預(yù)后不良。相反，局限性鼻和鼻型淋巴瘤的某些疾病對(duì)化療和放療有反應(yīng)。 2.ANKL主要罹患及年輕成人。 3.在鼻和鼻型淋巴瘤罕見累及外周血和淋巴結(jié)。 EBV感染的ANKL和鼻/鼻型淋巴瘤代表同一種疾病實(shí)體的不同臨床表現(xiàn)。,12,5.蚊咬變態(tài)反應(yīng)（mosquito allergy） 特征為局部皮膚癥狀增強(qiáng)，表現(xiàn)為皮膚紅斑、水皰、潰瘍或疤痕和系統(tǒng)癥狀如發(fā)熱等。 大多數(shù)報(bào)道病例來(lái)自東亞，在癥狀發(fā)生后10-20年死于HPS或LPD。,13,EBV相關(guān)的NK細(xì)胞LPD包括多種疾病，治療之前應(yīng)作潛在的疾病分類。,14,1.淋巴瘤型NK-LPD的治療 局部淋巴瘤的病例進(jìn)行常規(guī)手術(shù)治療、局部放療和系統(tǒng)化療，如CHOP（長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素和潑尼松）是首選治療。 有報(bào)道在耐藥或復(fù)發(fā)的患者采用左旋-門冬酰胺酶（L-asparaginase）和大劑量阿糖胞苷治療。,15,2.系統(tǒng)型NK-LPD的治療 免疫化療包括如潑尼松龍1-2mg/kg/d+環(huán)孢素A 3mg/kg/d+依托泊苷（ VP16）150mgm2，1次/w，目前應(yīng)用于HPS和CAEBV的治療。 本病治療的最后目標(biāo)是清除感染EBV的NK細(xì)胞。然而目前尚沒有特異的細(xì)胞毒藥物可選用于針對(duì)EBV誘導(dǎo)的LPD，常