1、樣本含量估計(jì)及等效性檢驗(yàn),臨床流行病學(xué)應(yīng)用研究室,1,樣本含量估計(jì),2,樣本含量的估計(jì)原則是指在研究結(jié)論具有一定可靠性（檢驗(yàn)效能）的基礎(chǔ)上確定最少的樣本例數(shù)。,3,估計(jì)樣本含量，目的是在保證一定精確度的前提下，確定最少的觀察單位數(shù)。,4,隨著試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型不同其樣本含量估計(jì)的方法也不同,5,一、計(jì)數(shù)資料樣本含量估計(jì),單組樣本率的檢驗(yàn) 兩樣本率的檢驗(yàn) 多樣本率的檢驗(yàn),6,二、計(jì)量資料樣本含量估計(jì),單組樣本均數(shù)的檢驗(yàn) 兩樣本均數(shù)的檢驗(yàn) 多樣本均數(shù)的檢驗(yàn),7,確定樣本含量的前提條件,8,1、確定檢驗(yàn)水平 確定犯第一類錯(cuò)誤的概率，即顯著性水平，一般取=0.05，同時(shí)還應(yīng)明確是單側(cè)檢驗(yàn)或是雙側(cè)檢驗(yàn),這里

2、越小，估計(jì)樣本含量越大。,9,2、確定檢驗(yàn)效能(1) 為犯第二類錯(cuò)誤的概率，要求檢驗(yàn)效能越大，所需樣本含量也越大，一般取=0.10，檢驗(yàn)效能1=1-0.10=0.90，在臨床研究設(shè)計(jì)時(shí)，檢驗(yàn)效能不宜低于0.75，若低于0.75，有可能研究結(jié)果不能反映出總體的真實(shí)差異，可能出現(xiàn)非真實(shí)的陰性結(jié)果。,10,3、確定容許誤差（即處理組間的差別） 比較兩總體均數(shù)或率的差異時(shí)，應(yīng)當(dāng)了解總體參數(shù)間差值的信息。如兩總體均數(shù)間的差值=1-2的信息，兩總體率間的差值=1-2的信息。,11,4、實(shí)驗(yàn)單位的標(biāo)準(zhǔn)差,12,關(guān)于和的估計(jì)其他原則 有時(shí)研究者很難得到總體參數(shù)的信息，可根據(jù)研究的目的人為給出，或用臨床專業(yè)上認(rèn)

3、為有意義的差值來(lái)代替，也有人主張用0.25倍或0.50倍的標(biāo)準(zhǔn)差估計(jì)總體均數(shù)間的差值，或規(guī)定試驗(yàn)的新藥有效率必須超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)（或?qū)φ账帲┧幬镉行实?0%才有推廣意義。這些信息可以通過(guò)查閱文獻(xiàn)資料，借鑒前人的經(jīng)驗(yàn)或預(yù)試驗(yàn)尋找參考值。,13,5、樣本含量估計(jì)的其他依據(jù),GCP的規(guī)定,14,例1、某醫(yī)生采用中藥治療慢性盆腔炎患者，觀察復(fù)發(fā)率為15% ，根據(jù)文獻(xiàn)檢索用西藥治療的復(fù)發(fā)率為45% ，擬進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，問(wèn)需要多少病例數(shù)？,15,兩樣本率比較樣本含量的估計(jì)公式（一）,16,取=0.05,=0.1，雙側(cè)檢驗(yàn), P1 、P2分別為治療組與對(duì)照組的樣本率的估計(jì)值 將數(shù)據(jù)代入公式：,17,兩樣本率比較

4、樣本含量的估計(jì)公式（二） 同樣，取=0.05,=0.1，雙側(cè)檢驗(yàn), P1 、P2分別為治療組與對(duì)照組的樣本率的估計(jì)值,18,取=0.05,=0.1，采用雙側(cè)檢驗(yàn)，將試驗(yàn)組估計(jì)樣本復(fù)發(fā)率P1=15%及西藥對(duì)照組估計(jì)樣本復(fù)發(fā)率為P2 =45% ,代入公式：,19,計(jì)算得每組觀察病例數(shù)為46例，估計(jì)15的失訪率，每組需觀察病例數(shù)53例，兩組共需觀察106例。,20,21,22,兩樣本率比較所需的樣本含量 檢 驗(yàn) 水 = 0.05(雙側(cè)) 檢 驗(yàn) 效 能 1- = 0.9000 第一總體率(估計(jì)值)1 = 0.15 第二總體率(估計(jì)值)2 = 0.45 每組所需樣本例數(shù) n = 47 兩組所需總例數(shù)

5、N = 94 按15%的失訪率估計(jì) N = 108,23,完全隨機(jī)設(shè)計(jì)多個(gè)率樣本比較樣本含量的估計(jì)（公式一）,24,例2、某醫(yī)院觀察三種治療方法治療某病的效果，初步觀察結(jié)果A法有效率54.8%，B法28.46%，C法14.9%，問(wèn)正式試驗(yàn)需要觀察多少例病人？,25,本研究最大樣本率Pmax=0.548,最小樣本率Pmin=0.149, =0.05,=0.1,=k-1=3-1,查表=12.56,注：本公式采用三角函數(shù)的弧度計(jì)算,26,完全隨機(jī)設(shè)計(jì)多個(gè)率樣本比較樣本含量的估計(jì)公式（二）,注意本公式采用三角函數(shù)的角度計(jì)算,27,將數(shù)據(jù)代入公式（二）,28,PEMS3.1統(tǒng)計(jì)軟件包演示,29,30,結(jié)

6、果,多個(gè)樣本率比較所需的樣本含量 樣 本 個(gè) 數(shù) = 3 檢 驗(yàn) 水 準(zhǔn) = 0.05 檢 驗(yàn) 效 能 1- = 0.9000 最小總體率(估計(jì)值)min = 0.149 最大總體率(估計(jì)值)max = 0.548 每組所需樣本例數(shù)為 n = 33,31,成組設(shè)計(jì)兩樣本均數(shù)比較的樣本含量估計(jì)：,32,u、u是根據(jù)所選擇的、值查表得到，u有單雙側(cè)之分，u只取單側(cè)，例如常用0.05，0.1，此時(shí)對(duì)于雙側(cè)檢驗(yàn)，查表得u0.051.96，u0.11.282（只取單側(cè)），為兩總體標(biāo)準(zhǔn)差的估計(jì)值，一般取兩者中大的一個(gè)。,33,例3、某項(xiàng)研究，觀察某中藥治療某病患者，以血沉作為療效指標(biāo)，臨床前該中藥可使病人

7、血沉平均下降3.3mm/h ，標(biāo)準(zhǔn)差為1.94 mm/h，西藥可使病人血沉平均下降4.9 mm/h，標(biāo)準(zhǔn)差為2.97 mm/h，為了進(jìn)一步觀察該中藥的療效，擬申請(qǐng)一項(xiàng)課題，問(wèn)估計(jì)需觀察多少病例數(shù)？,34,取0.05，0.1 檢驗(yàn)效能power = 1 - 0.1 = 0.90， 雙側(cè)檢驗(yàn)，u u0.051.96， u 1.282，= 4.9 - 3.3 = 1.6，取較大的標(biāo)準(zhǔn)差=2.97 ，代入公式： n1 = n2 = 2（1.96 + 1.282）2 2.972）/1.6 2 = 72 每組所需觀察病例數(shù)72，兩組共144，若估計(jì)失訪率為15%，兩組共需觀察166例。,35,利用PEMS

8、3.1統(tǒng)計(jì)軟件包計(jì)算,36,37,結(jié)果,兩樣本均數(shù)比較所需的樣本含量 檢 驗(yàn) 水 準(zhǔn) = 0.05(雙側(cè)) 檢 驗(yàn) 效 能 1- = 0.9000 總體標(biāo)準(zhǔn)差(或估計(jì)值) = 2.97 兩總體均數(shù)之差(估計(jì)值)= 1.6 每組所需樣本例數(shù) n = 73 兩組所需總例數(shù) N = 146 考慮15%的失訪率，估計(jì)N=168,38,完全隨機(jī)設(shè)計(jì)多個(gè)樣本均數(shù)比較樣本含量估計(jì)：,39,式中n為各組樣本所需的例數(shù)， 為各總體的標(biāo)準(zhǔn)差， 為各總體均數(shù)， k為所比較的樣本組數(shù) ， 值是由 查表得出。,40,例4、某中醫(yī)院小兒科醫(yī)生擬進(jìn)行一項(xiàng)研究，采用中醫(yī)辨證加抗菌素的中西醫(yī)結(jié)合治療方案、單純中藥雙黃連粉針劑以

9、及單純抗菌素的三種治療方案治療小兒肺炎，觀察三種治療方案對(duì)退熱的效果，根據(jù)該醫(yī)生以往的臨床治療觀察中醫(yī)辨證加抗菌素治療小兒肺炎的平均退熱天數(shù)為，2.790.26，經(jīng)查閱文獻(xiàn)中藥雙黃連粉針劑的平均退熱天數(shù)為4.010.27、單純抗菌素的平均退熱天數(shù)為5.460.51，問(wèn)該項(xiàng)臨床研究估計(jì)需要觀察多少病例數(shù)？,41,取0.05，0.1，將各組的 的估計(jì)值：2.79、4.01、3.84，及 ：0.26、0.27、1.11代入公式，計(jì)算 = （2.79+4.01+3.84）/3 = 3.55，查表0.05，0.1,1= 3 - 1 = 2，2= ，查表得 2.52 ，代入公式:,42,將有關(guān)數(shù)據(jù)代入公式

10、：,43,每組樣本含量至少為7例，按20%的失訪率，三組共需25例。,44,三、多因素分析樣本含量的估計(jì),n=指標(biāo)數(shù)（或變量數(shù)）（510）倍,45,多因素樣本含量估計(jì)的原則,研究因素的確定 采用何種分析方法？ 是否分層？,46,等效（或等價(jià)）性檢驗(yàn),47,一、等效（或等價(jià)）檢驗(yàn)的應(yīng)用,某藥物劑量大、副作用大，能否用小劑量代替大劑量 能否用國(guó)產(chǎn)藥代替同類進(jìn)口藥 能否用易生產(chǎn)、價(jià)廉的藥品代替同類標(biāo)準(zhǔn)藥品 能否用副作用小的代替同類副作用大的藥品 能否用口服藥代替同類注射藥 能否用短期用藥代替長(zhǎng)期用藥 能否用簡(jiǎn)易的新方法代替標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定某指標(biāo) 能否用新儀器代替舊儀器測(cè)定某指標(biāo)等,48,為什么要進(jìn)行等效

11、性檢驗(yàn)？ 在臨床試驗(yàn)中，當(dāng)兩組療效差異無(wú)顯著性意義時(shí)，尚不能認(rèn)為兩組療效等效，此時(shí)還需考慮該項(xiàng)顯著性檢驗(yàn)的檢驗(yàn)效能是否足夠大？對(duì)判斷其組間療效是否相等或相近，可進(jìn)行等效性檢驗(yàn)。,49,二、等效性檢驗(yàn)的步驟：1、必須規(guī)定一個(gè)有臨床意義且比較合理的等價(jià)差值（注：選擇的不同,等價(jià)檢驗(yàn)的結(jié)果也不同，一般由本專業(yè)的專家結(jié)合成本效應(yīng)來(lái)估計(jì)，一般 值為對(duì)照組樣本率的20%，對(duì)計(jì)量資料，當(dāng) 難確定時(shí)， 可用標(biāo)準(zhǔn)差的1 /2-1/5, 也可用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)的1/10）。,50,2.等效檢驗(yàn)條件：(1).必須（為兩樣本率差值）；(2).應(yīng)先作一般u檢驗(yàn)，當(dāng)P時(shí)，再進(jìn)行等效檢驗(yàn)。,51,三、計(jì)數(shù)資料兩樣本率比較： 兩樣本

12、率比較的等效性檢驗(yàn)可用u檢驗(yàn)。,52,計(jì)數(shù)資料的等效性檢驗(yàn)（公式）：,u=（-|P1-P2|）/Sp SP= uc=（-|P1-P2|-（1/n1-1/n2）/2）/Sp （此式為校正公式）,53,式中為等效差值， P1、P2 為兩樣本率，Sp為兩樣本率合并標(biāo)準(zhǔn)誤。,54,Sp= P為兩樣本合并的率。式中當(dāng)P接近時(shí)應(yīng)考慮校正。校正公式為：uc=（-|P1-P2|-（1/n1-1/n2）/2）/Sp,55,例、復(fù)方婦康I號(hào)治療滴蟲性、霉菌性及非特異性陰道炎總療效比較,56,1、先作一般的u檢驗(yàn)，本例u0.29，P0.05,兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2、可進(jìn)一步作等效性檢驗(yàn)，本例取=0.1（兩樣本率差

13、值），=0.05,57,u=(0.1-|0.83-0.81|)/ =1.28 本例進(jìn)行校正：uc=0.1-|0.83-0.81|-（1/106+1/59）/2）/ =1.07,58,因uc=1.070.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，還不能認(rèn)為復(fù)方婦康I號(hào)治療滴蟲性、霉菌性及非特異性陰道炎的療效等價(jià)于對(duì)照組，建議必要時(shí)增加樣本含量，繼續(xù)觀察。,59,四、計(jì)量資料的等效性檢驗(yàn),公式： ：t=(- |x 1-x 2| ) / Sx1-x2 在臨床試驗(yàn)中，當(dāng)兩組療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，尚不能認(rèn)為兩組療效等效，此時(shí)還需考慮該項(xiàng)顯著性檢驗(yàn)的檢驗(yàn)效能是否足夠大？對(duì)判斷其組間療效是否相等或相近，可進(jìn)行等效性檢驗(yàn)。,60,式中為等效差值， 1 2 分別為試驗(yàn)組與對(duì)照組的均數(shù)，Sx1-x2為兩樣本的差異標(biāo)準(zhǔn)誤。,61,例、不