1、惡性黑色素瘤生物治療進展,xx 天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 生物治療科,1,謝謝觀賞,2019-9-13,惡性黑色素瘤,黑色素細胞的惡性腫瘤。 在美國，每年約有69,000 例新發(fā)病例。 在中國，發(fā)病率為1/10,000,000，每年新診斷患者約20,000例。 近年來，發(fā)病率迅速增長。 具有高死亡風險的皮膚癌。,2,謝謝觀賞,2019-9-13,目前惡黑的治療方法,根據(jù)黑色素瘤的分期來決定治療方式。 多種治療方法可選用： 外科手術(shù) 化學治療 放射治療 免疫治療,3,謝謝觀賞,2019-9-13,免疫治療,應(yīng)用自體來源或人工合成的免疫物質(zhì)刺激患者產(chǎn)生抗腫瘤的天然免疫力。 免疫治療對于惡黑的效果顯

2、著，尤其可降低復(fù)發(fā)風險。 在某些臨床試驗中，免疫治療常與外科手術(shù)和/或化療聯(lián)合應(yīng)用。 對于大多數(shù)IV 期患者來說，系統(tǒng)治療是主要的治療方式。,4,謝謝觀賞,2019-9-13,目前應(yīng)用的免疫治療方法,細胞因子: IL-2 和 IFN alfa-2b 最常用。 分子靶向治療 發(fā)展迅速。 過繼性細胞治療和疫苗 正在研究中。,5,謝謝觀賞,2019-9-13,IL-2,大劑量IL-2 (HD IL-2 ): 1998年FDA批準應(yīng)用于惡性黑色素瘤。 ORR 12-21%。 毒副作用大 發(fā)熱, 寒戰(zhàn), 低血壓等。,6,謝謝觀賞,2019-9-13,Interferon alfa-2b,已被 FDA批準

3、。 用于具有高復(fù)發(fā)風險的術(shù)后患者的輔助治療。,7,謝謝觀賞,2019-9-13,高劑量IFN-alfa-2b（HDI）,ECOG/Intergroup III期隨機試驗,HDI: 較對照組和GMK組RFS和OS延長。 E1684和E1690試驗表明HDI較對照組可顯著延長RFS。 Meta分析表明IFN治療對提高RFS具有顯著優(yōu)勢。(HR=0.84；95% CI=0.77-0.92；P = .0001),8,謝謝觀賞,2019-9-13,生物化療,生物化療指化療與IFN和/或IL-2聯(lián)合應(yīng)用。,9,謝謝觀賞,2019-9-13,生物化療 Vs 化療,Oncology (Williston Pa

4、rk). 2009, 23(6): 488496.,10,謝謝觀賞,2019-9-13,Meta分析: 生物化療是否優(yōu)于化療?,Meta分析：包括2621名患者的18個臨床試驗。,Ives NJ, et al. J Clin Oncol, 25:5426-5434, 2007.,生物化療可提高PRR, 但OS無獲益。,部分反應(yīng)率 (PRR),總生存期 (OS),11,謝謝觀賞,2019-9-13,ASCO 主題 2009: 惡黑治療進入個體化靶向治療的時代。 2010: 靶向藥物顯示出了生存優(yōu)勢。,12,謝謝觀賞,2019-9-13,最新進展,分子靶向治療 B-Raf 抑制劑 索拉非尼, PL

5、X4032 c-Kit 靶向治療 伊馬替尼 血管生成抑制劑 貝伐單抗 抗CTLA-4抗體 Ipilimumab, Tremelimumab Bcl-2反義核苷酸 Oblimersen 過繼性細胞治療 疫苗,13,謝謝觀賞,2019-9-13,索拉非尼,Int J Oncol. 2009 Jun;34(6):1481-9.,一線,二線,14,謝謝觀賞,2019-9-13,期: 索拉非尼+達卡巴嗪 Vs 達卡巴嗪,索拉非尼與達卡巴嗪聯(lián)合可延長PFS，但對延長OS無優(yōu)勢。,15,謝謝觀賞,2019-9-13,J Clin Oncol. 2009 Jun 10;27(17):2823-30,期: 索拉

6、非尼+卡鉑/紫杉醇二線治療,16,謝謝觀賞,2019-9-13,期一線治療(E2603),A組 卡鉑 AUC=6 i.v. 紫杉醇 225mg/m2 i.v. 安慰劑 2 tablets p.o.,bid Q 3 weeks10cycles,B組 卡鉑 AUC=6 i.v. 紫杉醇 225mg/m2 i.v. 索拉非尼 400mg p.o.,bid Q 3 weeks10cycles,紫杉醇+卡鉑 索拉非尼,N=823 C/P/S C/P OS 11.1m 11.3m 中位PFS 4.9m 4.1m RR 18% 16% P0.05 for all comparisons,J Clin Onc

7、ol. 28:15s,2010(suppl;abstr 8511).,17,謝謝觀賞,2019-9-13,PLX4032,PLX4032 期臨床試驗 : V600E BRAF突變?yōu)橹委煱悬c。 PLX4032 顯示了對于V600E BRAF 突變的腫瘤具有抗瘤活性。 9 例達到部分緩解 肝臟、肺臟以及骨轉(zhuǎn)移灶消退 許多患者癥狀緩解 表明V600E BRAF 是一個有效的治療靶點。,ASCO, 2009, abstract # 9000,18,謝謝觀賞,2019-9-13,甲磺酸伊馬替尼的期試驗,21% 的腫瘤存在 KIT的突變或擴增。,ASCO, 2009, abstract # 9001,19

8、,謝謝觀賞,2019-9-13,期: 替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗的一線治療,中位隨訪時間: 14.1個月。 12個月內(nèi)的疾病穩(wěn)定率 (CR,PR,SD): 52%。 RR: 16.1%. 中位反應(yīng)時間: 5個月。 PFS: 4.2個月。 OS: 9.3個月。 BRAF 野生型患者反應(yīng)率和 OS 顯著提高。 毒副作用較小。,ASCO, 2010, abstract # 8521,20,謝謝觀賞,2019-9-13,白蛋白結(jié)合紫杉醇與貝伐單抗聯(lián)合一線治療III期和IV期無法切除的患者,ASCO, 2009, abstract # 9061,初步的結(jié)果表明: 白蛋白結(jié)合紫杉醇與貝伐單抗聯(lián)合治療與過去的研究

9、對比顯示對延長PFS和OS具有優(yōu)勢。 安全性好。 由于病例數(shù)較少以及較短的隨訪時間，無法對安全性和療效做進一步的評價。,21,謝謝觀賞,2019-9-13,期: 貝伐單抗與高劑量IFN聯(lián)合,PR: 61例治療212周 SD: 5 例 (24周) (30122 周) PD: 14例(1220 周) 中位PFS: 4.9 個月 OS: 18.4個月,ASCO, 2010, abstract # 8520,臨床反應(yīng)率: 24%。 疾病長期穩(wěn)定的達到 20%。,22,謝謝觀賞,2019-9-13,抗CTLA-4抗體,Ipilimumab Tremelimumab,23,謝謝觀賞,2019-9-13,I

10、pilimumab,劑量摸索試驗：ipilimumab 治療不可手術(shù)的/期患者。,CR+PR(%) P=0.0015,J Clin Oncol 2008, 26(15s): abstract 9025,24,謝謝觀賞,2019-9-13,Ipilimumab,ASCO, 2009, abstract 9038,Ipilumumab + DTIC Vs DTIC 試驗已經(jīng)結(jié)束，結(jié)果有望在年內(nèi)公布。,25,謝謝觀賞,2019-9-13,期: ipilimumab, gp100肽疫苗(MDX010-20),Ipilimumab vs gp100 Ipilimumab + gp100 vs gp100

11、 Ipilimumab + gp100 vs ipilimumab,結(jié)果: 與單用gp100肽疫苗相比, Ipilimumab gp100 肽疫苗可延長復(fù)治患者的OS 。,N Engl J Med, July 29, 2010,Ipilimumab有望成為下一個FDA批準的用于IV 期惡黑治療的藥物。,26,謝謝觀賞,2019-9-13,期: Tremelimumab + HD IFN,N = 36 (IV期, 2 例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病史, 大多數(shù)患者曾接受過其他治療)。 SD: 12例(36%) PFS (6 個月): 53% 中位PFS: 6.4個月 OS一年: 57.8% 中位OS:

12、15.9 個月,ASCO, 2010, abstract # 8524,與治療效果相關(guān)的預(yù)后指標： 基線CRP 2.5 ULN 發(fā)生自身免疫性病癥,27,謝謝觀賞,2019-9-13,過繼性細胞治療,Nature reviews cancer, 8, 299-308, 2008,28,謝謝觀賞,2019-9-13,T細胞治療,1988,2002,2006,2008,使用自體TIL 治療轉(zhuǎn)移性惡黑,采用淋巴細胞清除性預(yù)處理提高TIL在轉(zhuǎn)移性惡黑中的治療效果,使用MART-1特異性識別TCR基因修飾的正常自體淋巴細胞治療,分選、擴增特異性針對NY-ESO-1的自體 CD4+ T細胞克隆用于惡黑治療

13、,Hunder NN, N Engl J Med,Rosenberg, N Engl J Med,Science, 2006:126,Science, 2002:298,29,謝謝觀賞,2019-9-13,Curr Opin Immunol. 2009:233,30,謝謝觀賞,2019-9-13,疫苗設(shè)計,全細胞 蛋白/肽 DNA,傳統(tǒng)佐劑 細胞因子 DC 負性調(diào)控分子的阻斷,抗原 + 佐劑 = 疫苗,MART-1 gp100 tyrosinase-related protein 1 gangliosides,GM-CSF Incomplete Freund adjuvant IL-2 DC,31