1、現(xiàn)代制藥中的綠色工藝,主講人：傅 彪,西北師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,現(xiàn)代制藥中的綠色工藝,一.制藥工藝學(xué)的研究對象與內(nèi)容 二.現(xiàn)代制藥工業(yè)的特點 三.制藥工程技術(shù)的理解 四、現(xiàn)代制藥中的為什么要綠色工藝？ 五、生產(chǎn)綠色化學(xué)品的典型方法（重點、考點） 六、新高科技綠色工藝技術(shù)與藥品（重點、考點） 七、技術(shù)創(chuàng)新推動綠色制藥 八、各大跨國藥企獲美國總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎一覽表( 制藥工藝),2020年10月7日,2,一.制藥工藝學(xué)的研究對象與內(nèi)容,1.化學(xué)制藥工藝學(xué) 研究對象：化學(xué)類藥物 研究內(nèi)容：化學(xué)藥物的合成原理；工藝路線設(shè)計、選擇、評價與中試放大；生產(chǎn)過程的技術(shù)和管理；“三廢”的防治 2.中藥制藥工藝

2、學(xué) 研究對象：中藥、天然藥物 研究內(nèi)容：前處理、提取、分離純化、濃縮、干燥 理論基礎(chǔ)是傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論 3.生物制藥工藝學(xué) 研究對象：生物技術(shù)藥物(多肽、蛋白質(zhì)、酶、核酸、生物活性代謝產(chǎn)物、天然活性化合物及類似物) 研究內(nèi)容：發(fā)酵、前處理、提取、分離純化、濃縮、干燥,2020年10月7日,3,二.現(xiàn)代制藥工業(yè)的特點,1.高度的科學(xué)性、技術(shù)性 現(xiàn)代化的儀器設(shè)備（精密、連續(xù)、自動）；先進(jìn)的生產(chǎn)技術(shù)；高效的管理手段 2.分工細(xì)致明確、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范 不同工序具有相對固定的人員配置；從藥品的生產(chǎn)到臨床試驗、流通都有嚴(yán)格的質(zhì)量管理規(guī)范 3.生產(chǎn)過程復(fù)雜、品種繁多 原輔料種類繁多，僅輔料就有60多種；產(chǎn)品種

3、類繁多；制造過程多反應(yīng)單元、多反應(yīng)步驟，且經(jīng)常幾個反應(yīng)單元串聯(lián)；具有副反應(yīng)，且反應(yīng)復(fù)雜；溶劑種類多，其中部分是危險品 4.生產(chǎn)過程的連續(xù)性 不同工序間必須協(xié)調(diào)，符合一定的生產(chǎn)比例；不同工序間在時間上必須統(tǒng)籌安排 5.高投入、高產(chǎn)出 研發(fā)資金投入量大，一些國家僅次于國防科研的資金投入，居其他民用工業(yè)之首；高產(chǎn)出和高效益,2020年10月7日,4,三.制藥工程技術(shù)的理解,2020年10月7日,5,1.制藥工程技術(shù)的地位和作用,2.科學(xué)、技術(shù)、工程的區(qū)別和聯(lián)系 （1）科學(xué)以發(fā)現(xiàn)為核心、技術(shù)以發(fā)明為核心、工程以建造為核心 （2）科學(xué)成果：概念、定律、理論、論文等； 技術(shù)成果：發(fā)明、專利、配方等； 工程

4、成果：產(chǎn)品、設(shè)施等 （3）科學(xué)活動主體是科學(xué)家、技術(shù)活動主體是發(fā)明家、工程活動主體是企業(yè)家、工程師和工人,四、現(xiàn)代制藥中的為什么要綠色工藝？,事故悲劇 1984 年12 月2 日午夜到3 日凌晨，美國聯(lián)合碳化公司(Union Carbide) 在印度博帕爾的農(nóng)藥廠，因管理混亂、操作不當(dāng)，致使地下儲罐內(nèi)的劇毒物甲基異氰酸酯因壓力升高而爆炸外泄，造成近兩萬人死亡，20 多萬人受害，5 萬人失明，受害面積40平方公里，數(shù)千頭牲畜被毒死，對環(huán)境造成了難以補救的破壞。該事件是迄今為止世界上最嚴(yán)重的化學(xué)災(zāi)難，對當(dāng)時化學(xué)界造成巨大震撼。,2020年10月7日,6,四、現(xiàn)代制藥中的綠色工藝,綠色化工工藝：在制

5、造和應(yīng)用化學(xué)產(chǎn)品時應(yīng)有效利用(最好可再生)原料,消除廢物和避免使用有毒的和危險的試劑和溶劑。而今天的綠色化工是指能夠保護環(huán)境的化工工藝技術(shù).它可通過使用自然能源,避免給環(huán)境造成負(fù)擔(dān)、避免排放有害物質(zhì).利用太陽能為目的的光觸媒和氫能源的制造和儲藏技術(shù)的開發(fā)，并考慮節(jié)能、節(jié)省資源、減少廢棄物排放量。,2020年10月7日,7,綠色化學(xué)工藝流程,五、生產(chǎn)綠色化學(xué)品的典型方法,（一）重新設(shè)計少污染或無污染的生產(chǎn)工藝 （二）優(yōu)化工藝條件 （三）改進(jìn)操作方法 （四）采用新技術(shù),2020年10月7日,8,（一）重新設(shè)計少污染或無污染的生產(chǎn)工藝,2020年10月7日,9,1.在重新設(shè)計藥品的生產(chǎn)工藝時應(yīng)盡可能

6、選用無毒或低毒的原輔材料來代替有毒或劇毒的原輔材料，以降低或消除污染物的毒性。 氯霉素的合成中，原采用氯化高汞做催化劑制異丙醇鋁，后改用三氯化鋁，減少汞污染,氯霉素的合成,（一）重新設(shè)計少污染或無污染的生產(chǎn)工藝,2.在重新設(shè)計生產(chǎn)工藝時，簡化合成步驟，可以減少污染物的種類和數(shù)量，從而減輕處理系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)，有利于環(huán)境保護。 西他列汀(sitagliptin，) ：從不對稱催化氫化到無金屬催化的生物酶工藝。,2020年10月7日,10,西他列汀,西他列汀的第一代合成方法利用手性輔助合成,西他列汀作用： 西他列汀是默沙東在2006 年獲FDA 批準(zhǔn)上市的一種降糖藥，是二肽基肽酶-4(DPP-4) 抑制

7、劑。 西他列汀的第一代合成方法工藝使用多步反應(yīng)才能制備API，其中包括引入基團的保護和脫保護，以及手性胺的定量使用，對催化劑、手性膦配體以及反應(yīng)條件如溶劑、溫度、壓力、反應(yīng)時間等工藝要求嚴(yán)格，這些都不可避免地增加了試劑種類及溶劑用量，都是違背綠色化學(xué)原則的。,2020年10月7日,11,西他列汀的第一代合成方法利用手性輔助合成,2020年10月7日,12,多么復(fù)雜的過程？ （五步驟）,西他列汀的第二代合成方法不對稱催化合成,在第二代的合成工藝研究中，成功地拋棄了作為輔助試劑的手性胺的引入和手性誘導(dǎo)，可以直接進(jìn)行不對稱催化氫化而高選擇地制備光學(xué)活性的- 氨基酰胺，高度立體選擇性ee 值高達(dá)98，

8、并成功實施了工業(yè)化生產(chǎn)。 為此，默沙東制藥獲得了2006 年的美國總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎。,2020年10月7日,13,（只需要二個步驟）,西他列汀的第三代合成方法生物酶技術(shù)催化合成,更加綠色環(huán)保的生物酶技術(shù)將中間體一步轉(zhuǎn)變?yōu)槭中园罚傻母碑a(chǎn)物為丙酮。經(jīng)過改進(jìn)的轉(zhuǎn)氨酶與原來的酶相比，轉(zhuǎn)化率提高了25000 倍，可在溫和的條件下有效地進(jìn)行不對稱還原胺化，高度立體選擇性(ee值99.95 )。 這一新穎的生物酶催化反應(yīng)消除了高壓氫化、貴金屬的使用以及隨后的純化過程，綠色化程度更高，收率提高了10 13，而廢物減少了19。 為此，默沙東制藥和Codexis 又獲得了2010 年的美國總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎

9、。,2020年10月7日,14,（僅僅一個步驟）,（二）優(yōu)化工藝條件,化學(xué)反應(yīng)的許多工藝條件，如原料純度，投料比，反應(yīng)時間，反應(yīng)溫度，反應(yīng)壓力，溶劑，pH值等，不僅會影響產(chǎn)品收率，而且也會影響污染物的種類和數(shù)量。對化學(xué)反應(yīng)的工藝條件進(jìn)行優(yōu)化，獲得最佳工藝條件，是減少或消除污染的一個重要手段。 乙酰苯胺的硝化：原工藝要求溶于硫酸中，再加混酸進(jìn)行硝化。后研究發(fā)現(xiàn)，乙酰苯胺硫酸溶液中硫酸濃度已經(jīng)夠高，混酸中硫酸可以省去。這樣不但節(jié)省大量硫酸，而且大大減輕污染物的處理負(fù)擔(dān)。,2020年10月7日,15,（三）改進(jìn)操作方法,在生產(chǎn)工藝已經(jīng)確定的前提下，可以從改進(jìn)操作方法入手，減少或消除污染物的形成。 羅

10、氟沙星合成中的對氯硝基苯氟化反應(yīng)，原工藝采用DMSO做溶劑。而DMSO沸點與對氟硝基苯沸點接近，難以直接用精餾分離，需用水蒸汽蒸餾才能獲得對氟硝基苯，產(chǎn)生廢水。 后改用環(huán)丁砜做溶劑，反應(yīng)除無機鹽后，無廢水產(chǎn)生。,2020年10月7日,16,（四）采用新技術(shù),使用新技術(shù)不僅能顯著提高生產(chǎn)技術(shù)水平，而且有時也十分有利于污染物的防治和環(huán)境保護。 藥物中間體4-氨基吡啶：原工藝用鐵粉還原需大量溶劑醋酸，產(chǎn)生廢水廢渣?，F(xiàn)先采用催化加氫還原，簡化工藝操作，消除環(huán)境污染。,2020年10月7日,17,六、新高科技綠色工藝技術(shù)與藥品,2020年10月7日,18,六、新高科技綠色工藝技術(shù)與藥品,1.全新的抗生素

11、 設(shè)計新型化合物的方法可用來對抗耐藥菌 很難想象一個沒有抗生素的世界是什么樣的，不過因為大規(guī)模地濫用抗生素，我們正走近這樣的世界。 美國疾病控制與預(yù)防中心表示，僅在美國，每年就有超過23000人因感染抗生素?zé)o法對付的病菌而死亡。英國政府資助的一項研究估計，到2050年，全世界每年會有1000萬人死于耐藥菌。,2020年10月7日,19,全新的抗生素的合成,科學(xué)家正苦苦尋找能殺死超級病菌的新藥，例如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（macrolide）。大環(huán)內(nèi)酯是抗生素的一大門類，可以治療一般的細(xì)菌感染，包括肺炎、鏈球菌性咽炎、耳部和皮膚感染，以及性傳播等疾病。 哈佛大學(xué)化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)教授安德魯邁爾斯和他的團

12、隊找到了從頭合成大環(huán)內(nèi)酯的方法。為了合成這種化合物，研究人員把大環(huán)內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)分解成8個基本模塊，然后以新的形式把它們組合起來，利用不同的組合方式調(diào)節(jié)其化學(xué)性質(zhì)。邁爾斯團隊在2016年5月發(fā)表于自然雜志的論文中表示，他們已經(jīng)合成了超過300種新型化合物。研究人員使用了14種致病細(xì)菌進(jìn)行實驗，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)化合物可以抑制細(xì)菌，而且有很多可以殺死耐藥菌株。,2020年10月7日,20,1.全新的抗生素,2020年10月7日,21,該研究團隊已經(jīng)研究出另外兩類抗生素：林可酰胺類抗生素（lincosamide）和氨基糖苷類抗生素（aminoglycoside） 這類抗生素對革蘭氏陽性菌作用較強，對厭氧菌效果

13、較好。 林克酰胺類抗生素能夠與核糖體上的50S核糖體亞基結(jié)合，阻止原核翻譯的進(jìn)行，從而使細(xì)菌死亡。,抗生素代表,2.抗病毒終極方案（2016年新發(fā)明技術(shù)）,病毒很擅長躲避人造藥物的攻擊，但它們面對罕見基因突變ISG15時卻很無力。帶有這個突變的人能更好地抵御大多數(shù)可以感染人類的病毒但每1000萬人里只有不到1人攜帶這一突變。 該怎么辦呢？ 抗病毒終極方案（2016年新發(fā)明技術(shù)）,2020年10月7日,22,2.抗病毒終極方案（2016年新發(fā)明技術(shù)）,方案一： 西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的杜贊博古諾維奇（Dusan Bogunovic）認(rèn)為，可以模擬這一突變來研發(fā)藥物。如果他想得沒錯，他找到一種可以臨時對

14、抗所有病毒的藥物，讓人不會因感染病毒而生病。而在服藥期間接觸的病毒，病人還會對它們產(chǎn)生終身免疫力（如果病毒沒有像流感病毒那樣發(fā)生突變）。 方案二： 美國博古諾維奇團隊為了研究突變抑制病毒的機理，并找出模擬這一突變的藥物，找到了6個攜帶這一突變的人做實驗。研究團隊為他們的基因組測序，分離了他們的血液和皮膚細(xì)胞。 研究人員讓這些細(xì)胞接觸多種病毒，包括寨卡病毒、流感病毒和皰疹病毒，24小時后，這些細(xì)胞里的病毒數(shù)量比正常細(xì)胞要低幾個數(shù)量級。,2020年10月7日,23,3.廉價診斷試紙,一個發(fā)著高燒的病人來到了非洲農(nóng)村的一家診所。診斷結(jié)果可能是從輕度傷寒到埃博拉的任何一種疾病。即使這家診所有驗血設(shè)施，

15、也需要幾天時間才能獲得結(jié)果。 那么醫(yī)生該怎么辦呢？是開抗生素處方還是要求隔離病人？ 廉價診斷試紙 對埃博拉、肺結(jié)核等疾病的廉價快速的篩查方法，可以挽救偏遠(yuǎn)貧窮地區(qū)病人的生命，這些測試只需要幾美元，使用前也都不需要特殊訓(xùn)練。,2020年10月7日,24,3.廉價診斷試紙,非營利機構(gòu)Diagnostics For All正在等待監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)他們在非洲使用肝功能血檢測試。比爾及梅琳達(dá)蓋茨基金會資助的高智發(fā)明（Intellectual Ventures，位于美國華盛頓州），正在研究超敏感瘧疾測試和結(jié)核診斷尿檢工具。華盛頓大學(xué)的生物工程教授保羅耶格爾（Paul Yager）也在研發(fā)一套檢測血液中埃博拉病

16、毒蛋白的工具。 這些診斷工具的核心是試紙，上面蝕刻或覆蓋了可以分離、濃縮和混合液體的結(jié)構(gòu)。紙本身就可以吸收血液和尿樣等液體，所以樣本可以不依賴外力就流過檢測設(shè)備。試紙上的結(jié)構(gòu)可以引導(dǎo)液體稀釋，并發(fā)生識別病原體或疾病標(biāo)記物所需的化學(xué)反應(yīng)。,2020年10月7日,25,診 斷 試 紙,七、技術(shù)創(chuàng)新推動綠色制藥,第77屆原料藥會期間，在“2016（第六屆）中國國際工業(yè)生物技術(shù)大會”等以環(huán)保節(jié)能為主題的專題研討會上，國內(nèi)外環(huán)保技術(shù)公司攜帶各自的環(huán)保新技術(shù)悉數(shù)亮相，吸引了制藥企業(yè)的目光。這些技術(shù)包括環(huán)保集成蒸發(fā)脫鹽技術(shù)、高效脫氫技術(shù)和高級氧化技術(shù)、MVR蒸發(fā)器在治理制藥廢水中的應(yīng)用、VTU高級氧化作用技術(shù)等。,2020年10月7日,26,八、各大跨國藥企獲美國總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎一覽表( 制藥工藝),2020年10月7日,27,1999 生物催化法生產(chǎn)抗痙攣候選藥物L(fēng)Y300164 2000 有效生產(chǎn)抗病毒藥物更昔洛韋ganciclovir 2002 重新設(shè)計并實施綠色工藝生產(chǎn)舍取林Sertraline 2004 發(fā)展紫杉醇的綠色合成法paclitaxel 2005 重新設(shè)計并實施環(huán)保新工藝生產(chǎn)阿瑞吡坦aprepitant 2006 新穎綠色新工藝生產(chǎn)糖尿病新藥sitagliptin 20