1、ICH Q3a(R2)新原料藥中的雜質(zhì)Impurities In New Drug Substances 2015.1.23,1,The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH),ICH是國際人用藥注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會議，由美國、日本和歐盟的藥品監(jiān)督管理機構(gòu)和行業(yè)協(xié)會組織發(fā)起的專門針對藥品注冊登記管理的國際性會議組織（類似WTO）。其成員有： 監(jiān)督管理機構(gòu)的： EMEA European Unio

2、n MHLW Japan FDA US 制藥行業(yè)組織的： EFPIA Europe JPMA Japan PHRMA US 目的：在新藥研究和生產(chǎn)期間防止復制以保證質(zhì)量、安全和效能，目前制訂了40多個規(guī)范性文件，提出技術(shù)和管理要求，指導人用藥的登記注冊。其中Q3就是ICH制訂的關(guān)于人用藥的注冊要求中關(guān)于雜質(zhì)的技術(shù)要求。,ICH簡介,2,1.1適用范圍,適用于化學合成的新原料藥（未在任何地區(qū)或成員國注冊）。 不適用于臨床研究期間所用的新原料藥。 不涵蓋生物生物制品、肽、寡聚核苷酸。放射性藥物、發(fā)酵和半合成產(chǎn)品、草藥以及來源于動、植物的粗制品。 對其雜質(zhì)的含量和界定的申報提供指導。,3,1.2對新

3、原料藥中的雜質(zhì)從兩個方面闡述,化學方面 雜質(zhì)的分類、鑒定、檢查方法等 安全性方面 雜質(zhì)的界定,4,2.雜質(zhì)的分類,2.1有機雜質(zhì)：來源于生產(chǎn)過程或儲存過程 起始物 副產(chǎn)物 中間體 降解產(chǎn)物 試劑、配位體、催化劑 通常是確定的或不確定的，揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的,5,2.2無機雜質(zhì)：來源于生產(chǎn)過程 試劑、配位體、催化劑 重金屬或其他殘留金屬 無機鹽 其他物質(zhì)（例如：過濾介質(zhì)、活性炭等） 產(chǎn)生于生產(chǎn)過程，一般是已知的和確定的,6,2.3殘留溶劑：生產(chǎn)過程中使用的溶劑 生產(chǎn)過程中，使用的，通常是已知的，包括毒性，容易控制。 具體參見ICH Q3c,7,這里的雜質(zhì)不包括： （1）外源性污染物（不應該存在于

4、新原料藥中，可以用GMP來控制）； （2）多晶型； （3）對映體雜質(zhì)。,8,3.雜質(zhì)的報告和控制說明,3.1有機雜質(zhì) 對合成、精制、儲存中最可能產(chǎn)生的雜質(zhì)進行概述（雜質(zhì)來源的分析） 匯總實驗結(jié)果，對比分析研制期間的批次和模擬上市的批次的雜質(zhì)概況 對大于鑒定閾值的實際存在的雜質(zhì)進行結(jié)構(gòu)鑒定 對小于等于鑒定閾值的但可能產(chǎn)生毒性的雜質(zhì)要求進行鑒定,9,3.2無機雜質(zhì) 通常按藥典或其他適當?shù)姆椒▉頇z測和定量即可 催化劑對產(chǎn)品質(zhì)量的影響應進行評估 對無機雜質(zhì)的檢測應視工藝而定 根據(jù)藥典標準或已知的安全性數(shù)據(jù)來制定標準,10,3.3溶劑 對使用的任何溶劑進行定量分析。 其限度應按照ICH Q3c和已知的安

5、全性數(shù)據(jù)來制定 。 應特別注意對使用的有毒溶劑進行定量測定。 具體實施按Q3c進行,11,4.分析方法,按照ICH Q2進行分析方法的驗證。若研制期間和模擬上市產(chǎn)品的分析方法有不同，應討論。 分析方法的定量限度應不大于（）報告閾值。 可用各種技術(shù)測定有機雜質(zhì)的含量（對照品、自身對照、加校正因子的對照），只要應用了校正因子或測得的雜質(zhì)量高于實際的雜質(zhì)量，該方法仍是可行的。,12,5.各批次產(chǎn)品雜質(zhì)含量的報告,1.所有批次產(chǎn)品（臨床、安全性研究、穩(wěn)定性試驗、擬上市產(chǎn)品）的分析結(jié)果 2.定量測定結(jié)果數(shù)字化 3.所有大于報告閾值的任何雜質(zhì)及總和，并附分析方法 4.雜質(zhì)含量低于1.0%，結(jié)果應報告至小數(shù)

6、點后兩位（如0.06%，0.13%），若大于或等于1.0%，結(jié)果報告至小數(shù)點后1位（如1.3%）,13,5.各批次產(chǎn)品雜質(zhì)含量的報告,5.各雜質(zhì)均應以編號或合適的描述表示（如保留時間） 6.如果采用較高的報告閾值應充分論證 7.所有大于報告閾值的雜質(zhì)應進行累加，報告為“總雜質(zhì)” 8.若分析方法有變化，應重新論證 9.提供有代表性的色譜圖,14,5.各批次產(chǎn)品雜質(zhì)含量的報告,10.保留從研制開始到模擬上市的所有批次的名單和分析記錄，包括圖譜。 記錄應包括： 批號與批量 生產(chǎn)日期 生產(chǎn)地點 生產(chǎn)工藝 單個雜質(zhì)的含量與總雜質(zhì)含量 批次的用途 所采用分析方法的闡釋,15,6.規(guī)范中所列的雜質(zhì)檢查項目,

7、選擇的原則：根據(jù)模擬上市生產(chǎn)的批次所發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)來選擇 列入和不列入的理由 建立認可的標準（安全、生產(chǎn)工藝和分析能力） 應包括的項目： 每種特定的已鑒定雜質(zhì) 每種特定的未鑒定的雜質(zhì) 任何不大于鑒定閾值認可標準的非特定雜質(zhì) 雜質(zhì)總量 殘留溶劑 無機雜質(zhì),有機雜質(zhì),16,7.雜質(zhì)的界定,從生物安全性來獲得和評估某個或某些雜質(zhì)的水平（安全閾值） 對于一個通過充分的安全性研究和臨床研究的新原料藥，其中任何一個雜質(zhì)的水平即被認為是已經(jīng)通過了界定。 對于是動物或人體的重要代謝物的那些雜質(zhì)，也認為是已經(jīng)通過了界定。,17,7.雜質(zhì)的界定,被界定的雜質(zhì)限量高于藥物本身所含的雜質(zhì)量?？梢愿鶕?jù)對先前的安全性研究中服

8、用的實際雜質(zhì)量的分析來判斷其合理性。 可獲得的數(shù)據(jù)不能界定某一雜質(zhì)擬定的認可標準，而且該限度超過了界定閾值時，則必須進行進一步研究。 降低雜質(zhì)含量使其低于閾值 進一步提供安全性數(shù)據(jù)或文獻資料 增加安全性實驗,18,雖然研發(fā)的臨床研究階段不適用，在研究后期，任何含量大于鑒定閾值的新的雜質(zhì)均需鑒定。同樣，如果雜質(zhì)量大于界定閾值，應考慮雜質(zhì)的界定。界定某雜質(zhì)的安全性評價研究應將含有一定代表量新雜質(zhì)的新原料藥與以前界定過的原料進行比較。也可考慮用已分離出來的雜質(zhì)樣本進行安全性研究。,19,新雜質(zhì),在新藥研制過程中，由于合成路線、工藝優(yōu)化或工藝放大等，可能出現(xiàn)確定或不確定的雜質(zhì)。如果雜質(zhì)含量超過閾值，則

9、應按照安全性研究判斷圖（附件3）的要求進行研究。,20,8.術(shù)語,鑒定閾值：雜質(zhì)應被鑒定的限度值。 界定：是獲得和評價一些數(shù)據(jù)的過程，這些數(shù)據(jù)用于建立安全的閾值（水平），單個的或一些已確定的雜質(zhì)的含量在這個閾值下可以確保生物安全性。 報告閾值：雜質(zhì)應報告的限度，即Q2B中的“報告水平”。 特定雜質(zhì)：在新原料藥規(guī)范（標準）中規(guī)定要檢測并有特定的認可標準的雜質(zhì)。它可以是已鑒定或未鑒定的雜質(zhì)。 非特定雜質(zhì)：在新原料藥規(guī)范（標準）中，其限度在總認可標準中控制而不單獨控制的雜質(zhì)。,21,附件1 閾值,應當對較高的報告閾值進行科學論證 如果雜質(zhì)具有特殊毒性，可以采用較低的閾值,22,附件2 申請表中鑒定或界定的報告雜質(zhì)結(jié)果表,例1：0.5g 最大日劑量 報告閾值0.05% 鑒定閾值0.10% 界定閾值0.15%,23,例2：0.8g 最大日劑量 報告閾值0.05% 鑒定閾值0.10% 界定閾值1.0mg每天總攝入量,24,鹽酸多奈哌