1、急性髓系白血病,的診斷和治療進展 1 1 1,世界衛(wèi)生組織(WHO)AML分類,伴有重現(xiàn)性遺傳學異常AML AML伴有 t(8;21)(q22;q22),(AML1/ETO) AML伴有骨髓異常嗜酸粒細胞，inv(16)(p13;q22)或t(16;16) (p13;q22),(CBF/MYH11) APLAML伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RAR)及變異型 AML伴有11q23(MLL)異常 伴有多系病態(tài)造血AML 繼發(fā)于MDS或MDS/MPD 無先期MDS或MDS/MPD 治療相關性AML和MDS 烷化劑相關型 拓撲異構酶抑制劑相關型(某些可為淋巴細胞型) 其他型 2,

2、不另做分類的AML,AML 微分化型 AML 無成熟型 AML 有成熟型 急性粒單核細胞白血病 急性原始單核細胞 / 急性單核細胞白血病 急性紅白血?。t系 / 粒單核系和純紅系白血?。?急性巨核細胞白血病 急性嗜堿粒細胞白血病 急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化 髓系肉瘤 AML: 急性髓系白血??； APL: 急性早幼粒細胞白血病 MDS: 骨髓增生異常綜合征； MPD:骨髓增殖性疾病 3,AML: WHO分類的特點 與FAB分類的區(qū)別,1. WHO分類綜合白血病形態(tài)學、免疫表型、遺傳學和患者臨床特征作為分類診斷標準，盡可能使每一亞類 成為具有不同實驗、臨床、預后特點的特定病種。 而FAB分類是簡單

3、的形態(tài)學分類。 2. WHO分類中診斷AML的血或骨髓原始細胞下限從FAB的30%，降為20%。 4,3. 當患者被證實有克隆性重現(xiàn)性細胞遺傳學 異常t(8;21) (q22;q22)、inv(16) (p13;q22)或,t(16;16) (p13;q22)以及t(15;17) (q22;q12)時， 即使原始細胞20%,也應診斷為AML。 4. 將伴有多細胞系病態(tài)造血的AML及治療 相關性AML和MDS,分別單獨劃分為WHO- AML分類的一個獨立亞型。 5,伴有重現(xiàn)性遺傳學異常AML,約占AML的30% 伴t(8;21), inv(16)或t(16;16), t(15;17) 兒童、年輕

4、成人多見； 常為原發(fā)(無MDS病史); 細胞形態(tài)學和遺傳學異常高度相關； 染色體核型：易位、倒位； 常有獨特臨床表現(xiàn)，治療效果好。 伴11q23(MLL)異常 細胞形態(tài)學和遺傳學異常缺乏相關性； 多為原發(fā)，少數(shù)屬治療相關性(Topo抑制劑)。6,伴有多系病態(tài)造血AML,老年人多見； 又分為： 有先期MDS或MDS/MPD; 無先期MDS或MDS/MPD; 診斷標準： a.治療前血或骨髓原始細胞20%； b.髓細胞系中至少兩系50%的細 胞呈現(xiàn)病態(tài)造血； 染色體核型：缺失、復雜核型； 治療反應差。 7,治療相關性AML和MDS,發(fā)病年齡偏高 又分：烷化劑相關性接受致突變劑56年內(nèi)發(fā)病，患者2/3

5、為MDS(常為RCMD),1/3為有多系病態(tài)造血的AML或RAEB, 細胞遺傳學異常類似MDS(5、7號異常多見),預后很差。 Topo抑制劑相關性常 在使用 鬼臼毒素、阿霉素者發(fā)生，潛伏期23年，通常無先期MDS階段，細 胞遺 傳學有 11q23 異常、 t(8;21)、inv(16)、t(15;17)等，預后與原發(fā)病者 相似。 8,不另做分類的AML,包括不符合前述三種亞群中任一診斷標 準的AML; 無法獲得遺傳學結果的AML。 其多數(shù)亞型的定義、命名與FAB分類的 相應病種相同，但關于急性紅白血病和急 性全髓增殖癥伴骨髓纖維化需做些說明。 9,急性紅白血?。悍謨尚?紅系/粒單核系白血病

6、a.較多見，約占 AML的56%； b.骨髓紅系前體細胞50%(ANC),原?；蛟瓎?0% (NEC); c.紅系細胞有明顯的不成熟和病態(tài)造血； d.“伴多系病態(tài)造血AML,急性紅系/粒單核系白血病”。 純紅系白血病(FAB無此型) a.很少見； b.骨髓紅系前體細胞80%(ANC),原?；蛟瓎螛O少或缺 如； c.紅系形態(tài)極原始，甚至難以鑒分系別。 10,急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化(APMF),又稱急性骨髓纖維化、急性骨髓硬化癥、急性 骨髓增生異常癥伴骨髓纖維化。 罕見，占AL1-2%,預后極差，診斷困難； 急性病程，明顯全血細胞減少，無或有輕度 脾大，進展迅速； 粒、紅、巨核三系增生，原始細

7、胞顯著增多， ，常伴多系病態(tài)造血； 原巨和巨核細胞顯著增多，伴骨髓纖維化； 應與急性巨核細胞白血病伴骨髓纖維化鑒別。 11,目前成人AML的治療水平,成人AML的誘導緩解治療,蒽環(huán)類(DNR、Ida為主)聯(lián)合AraC仍是一線方案 用法：DNR45mg/m2 3天 (Ida 1012mg/m2 3天) AraC 100200mg/m2,連續(xù)靜輸 7天 (AraC 100200mg/m2,日分兩次靜注 10天) 說明：50歲患者的一療程CR率、CR期，IA 方案優(yōu)于DA方案； AraC的上述兩種用法，療效相同； 方案中還可加用VP16、6TG等。 13,DNR與Ida誘導治療療效的比較,IA方案治

8、療AML的特點(與DA方案比較),CR率 更高 稍高(差異無顯著性) 因耐藥治療失敗 明顯減少 明顯減少 誘導期死亡率 稍增加 明顯增加 DFS和OS率 提高 不提高,老年AML的治療：IDA和MTZ與DNR的療效比較,Arlin 60 48 MA 46 32 22 10 3.3 51 DA 37 41 22 8 2 Mandelli 62 124 IA 40 21.7 37.9 10 3.3 125 DA 38 39.2 21.6 9.5 5.5 Wiernik 60 38 IA 50 - - - 3.4 45 DA 44 - - - 3.2 Reiffers 55 112 IA 68 11

9、.6 20.5 14 10.5 75 108 DA 61 24 14.9 11 9 Lowenberg 68 247 MA 47 30.2 21.1 9 10 242 DA 38 47.1 14.9 9 9,誘導緩解采用蒽環(huán)類聯(lián)合 HD AraC(13g/m2,q12h46天),通常不提高CR率，有人認為可延長 緩解生存，但尚有爭議。 ALSG資料：誘導緩解采用HD和SDAraC(HD AraC3g/m2/12h,d1、3、5、7 ;SDAraC100mg/m2， d1-7;兩組均聯(lián)合DNR和VP16)的中位緩解期分別 為45個月和12個月。 目前HD、ID AraC并非誘導緩解的常規(guī)治療，

10、更多還是用于緩解后鞏固治療。 17,成人AML的緩解后鞏固強化治療,緩解后若不予鞏固治療，患者的中位CR期僅4月。 方法： 常用蒽環(huán)類+AraC24療程； 其中包括HD、ID AraC(1-3g/m2/12h6-12 次)聯(lián)合方案，至少1（1-4）療 程； HD、ID AraC 的最佳用藥劑量、天數(shù)、療 程數(shù)，仍有不同意見。 18,原發(fā)初治AML標準劑量和大劑量AraC治療效果的比較,Outcome in AML With t(8;21) by numberof high-dose Ara-C consolidations*,成人AML的緩解后維持治療,采用劑量較小，療程較短，不引起嚴重骨髓

11、抑制的低弱化療方案。 如Ara C 短療程，皮下注射 6MP、VP16 口服，歷時23年 可有延長緩解作用，但不改善OS率，適用于 老年，不耐強烈誘導、鞏固化療的患者。 21,AML的雙誘導治療,誘導方案 DCTER:4天一療程 DNR:20mg/m2/d AraC:200mg/m2/d 混合于同一輸液袋中 VP16:100mg/m2/d 持續(xù)靜脈點滴96小時 Dex:6mg/m2/d 6-TG:100mg/m2/d 誘導間隔時間 雙誘導：6天 標準誘導：10天 例數(shù) CR% 3年生存% 3年DFS% 雙誘導 295 75 427 559 標準誘導 294 70 276 379 22,AML的

12、強烈雙誘導治療,第一療程誘導方案 DAT:DNR 60mg/m2,d3-5 AraC 100mg/m2,d1-2,100mg/m2/12h,d3-8 6TG 100mg/m2,d3-9 第二療程誘導方案 DAT或 HAM:HDAraC 2g/m2,d1-3 Mito 10mg/m2,d3-5 誘導間隔時間：11天 23,鞏固治療：DAT， 1療程,維持治療：每月一療程，至緩解后3年 Course 1:DNR 45mg/m2,IV,d3,4 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Course 2: 6TG 100mg/m2/12h,PO,d1-5 AraC 100mg/m2/12h

13、,SC,d1-5 Course 3:CTX 1g/m2,d3 AraC 100mg/m2/12h,SC,d1-5 Course 4: same as course 2 Course 5: same as course 3 24,強烈雙誘導的治療效果,強烈雙誘導對不同預后因素的影響,Cytogenetic Prognostic Groups of AML,SWOG標準 MRC標準 預后良好 t(15;17)-with any other abnormality inv(16)/t(16)/del(16q) -with any other abnormality t(8;21) without d

14、el(9q) or complex t(8;21) with any other abnormality karyotype 預后中等 +8,-Y,+6,del(12p) abn 11q23 normal karyptype del(9q),del(7q) without other abn complex karyotype,3,5 abn All abn of unknown significance 預后不良 -5/del(5q),-7/del(7q) t(8;21) with del(9q) or complex karyotype inv(3q),abn 11q23,20q,21q,

15、del(9q) t(6;9),t(9;22),abn 17p Complex karyotype( 3 abnormalities complex karyotype(5abnormalities) 不明 All other abrrations with abnormalities 27,成人AML誘導治療CR率與細胞遺傳學改變的關系,成人AML的5年生存率與細胞遺傳學改變的關,中國醫(yī)科院血研所 AML研究治療方案,誘導緩解 HAD(HHT+AraC+DNR) HHT 2.5 3mg/m2, d1 7 HAM(HHT+AraC+Mito) DNR 30 40mg/m2, d1 3 HAA(H

16、HT+AraC+Amsa) Mito 8mg/m2, d1- 3 Amsa 50 70mg/m2, d1 5 AraC 70 100mg/m2/12h, d 1 7 鞏固強化 ：12療程，1療程/月 HA2DA2 MA1AA1重復上述6療程 CR% 中位生存 3年DFS 5年DFS 所有上述方案 85-90 鞏固強化6療程 7.1 月 12.9% 11.4% 鞏固強化6療程 35.3 月 43.2% 27.0% 30,緩解及生存情況分析, 243例AML中誘導早期死亡17例(7%)，未緩解55例(22.6%); CR 188 例，總CR率77.4%,CR 188例中80%的患者 僅1療程即達緩

17、解； CR 188 例的中位DFS為29.58 (0.5 153) 個月，3年 DFS 率為 46.21%, 5年DFS 率43.14%, 10年DFS率31.98 %； 243例的中位OS為18.58 (0.5154)個月,3年OS率為37.72%,5年OS率32.73%,10年OS率24.0%。 31,不同染色體核型組患者的CR率比較,不同染色體核型組患者的OS率比,中-censored,好-censored,差-censored,P=0.0033,三組核型OS曲線,不同染色體核型組患者的DFS率比較,中-censored,好-censored,差-censored,P=0.0014,三組

18、核型組DFS曲線,成人AML緩解后治療效果與細胞遺傳學的關系ECOG/SWOG研究資料5年生存率(%),不同細胞遺傳學改變患者的緩解后治療選擇,預后良好 鞏固24療程，其中使用HD、IDAraC聯(lián)合方 案至少 1 療程；對CR1患者不主張采用Allo- 或 Auto-HSCT。 預后中等 鞏固治療同上；4050歲患者，有HLA相合 供體時可采用Allo-HSCT；尚需進一步評價。 預后不良 鞏固治療同上，但復發(fā)率高；對選擇患者在 CR1早期采用 Allo-HSCT 是最佳治療；然 HD 化療和Allo-HSCT均不改善OS。 38,難治復發(fā)性AML的挽救治療,目前尚無統(tǒng)一的治療方案，療效也不理

19、想。 常用：SD或HD AraC聯(lián)合蒽環(huán)類，還可加用 VP16、Fludarabine、2CDA、L-asp、 5-azacytidine 等。 療效：CR率 4050%（2570%） DFS 一般 6個月 39,FLAG方案介紹,用法： Fludarabine 25-30mg/m2/d,d1-5 AraC 2g/m2/d,d1-5 G-CSF 5/kg/d,d1至中性粒細胞恢復 療效機制： Fludarabine的作用機制；Fludara- bine可增加白血病細胞內(nèi)Ara-CTP的濃度；G-CSF 可動員靜止期細胞進入細胞周期，提高對AraC的敏 感性。 難治復發(fā)AML的療效： CR率 5

20、0%-75% 中位CR期 9.9個月 中位生存期 13個月 40,難治復發(fā)AML:AraC用量與療效的關系(1),kern等比較HD和ID AraC在難治復發(fā)AML中的療效。 采用序貫性的S-HAM方案： A. AraC 3.0g/m2/q12h d 1、2、8、9 MTZ 10mg/m2/d d 3、4、10、11 B. AraC 1.0g/m2/q12h d 1、2、8、9 MTZ 10mg/m2/d d 3、4、10、11 共治療難治復發(fā)AML 186例(難治85例） 41,難治復發(fā)AML:AraC用量與療效的關系(2),Topotecan+AraC方案介紹,Topotecan是Topo

21、 I 抑制劑，本藥可與腫瘤細胞DNA 單鏈斷端上的Topo I 相結合，以阻止DNA修復，破壞 DNA雙鏈結構，使細胞死亡。 Lee等采用： Ida 10mg/m2, d1-3 AraC 1g/m2/12h, d1-5 Topotecan 1.25mg/m2, d1-5 難治復發(fā)AML40例 ： CR率 59% 中位緩解期 6個月 中位生存期 12個月 43,耐藥逆轉劑CSA和CSD(環(huán)孢素D)類似物PSC 833,可以足量給藥，以達到有效的血清濃度； 可以與細胞毒藥物聯(lián)合應用，不產(chǎn)生無法耐受的毒性； 可抑制某些組織細胞的P-gp表達：如P-gp+的CD34+造血細胞； 通過調(diào)節(jié)毛細膽管、腎小

22、管的P-gp表達：阻斷膽管和腎臟的藥物清除，改變細胞毒藥物的藥代動力學。 臨床有效濃度的CSA可使 VP16、DNR、Adr 等的有 效血漿濃度維持時間延長2倍。 44,CSA和PSC 833 的臨床應用,CSA等應與含蒽環(huán)類及VP16的化療方案聯(lián)合使用。 聯(lián)合用藥時化療藥物的劑量應減量25%50%； 用法： CSA 2.5mg/kg/12h, d1-3 再2.0mg/kg/12h, d4-5 于化療前1天，開始應用 PSC 833 10mg/kg/d,分兩次 療效： CSA 醫(yī)科院血研所報道CR率44.4%, 但CR期僅數(shù)月。 PSC 833 List等報道有效率52%。 45,造血干細胞移

23、植治療,APL的治療策略誘導緩解治療,1. APL對蒽環(huán)類治療非常敏感，Tallman等(2002)介紹誘 導治療單用DNR或Ida的CR率達55%88%,加用Ara C 并不提高CR率； 2. 誘導緩解采用ATRA+蒽環(huán)類，有助于改善APL的凝血 異常，控制WBC數(shù)升高，減少RAS發(fā)生率(RAS發(fā)生率 單用ATRA為25%，ATRA+蒽環(huán)類為10%)和死亡率； 3. 使用ATRA+化療時，一般先用ATRA 24天使凝血異 常改善，再加用化療使WBC10109/L是APL的獨立不良預后因素。 47,APL單用化療和ATRA+化療對生存率的影響(患者初診時WBC數(shù)均10109/L),APL的治療

24、策略 鞏固治療,鞏固治療采用蒽環(huán)類 AraC方案23 療程，通?？墒苟鄶?shù)患者PML/RAR融合 基因轉陰。 HD AraC對APL 的鞏固治療，一般無 明顯作用。 49,JALSG APL97 研究(2003),APL的治療策略 維持治療,復發(fā)難治APL的治療 As2O3,APL的髓外復發(fā),過去，APL 的髓外白血病很少見。但自采用 ATRA方案治療以來，髓外復發(fā)比既往頻見。原 因可能是 ATRA 治療使白血病細胞黏附分子 的表達增加；伴隨ATRA同時使用的化療，用 藥劑量通常偏低，使“庇護所” (包括CNS)內(nèi)的白 血病細胞不能被殺滅；ATRA治療，使更多的 APL患者獲得長期生存。 預防性

25、鞘注MTX和AraC，對APL患者是必需 的。 53,如何進一步提高APL的治愈率(Ohno等,2003),1. 盡可能在出現(xiàn)APL相關凝血異常之前，早期發(fā)現(xiàn)和診 斷 APL; 2.誘導治療聯(lián)合使用ATRA和化療(尤其是初診時 WBC數(shù) 較高的患者)； 3. CR后的鞏固治療，采用強烈化療23療程； 4. 鞏固治療后，MRD檢測呈陰性者，可停止治療； 5. 鞏固治療后，MRD檢測呈陽性者，選擇 ATRA、6MP 和 MTX, As2O3 或強烈化療作為維持治療，也可試 用 Am80、CMA676或其他新藥； 54,6. 使用預防性鞘注MTX和AraC，尤其是對WBC增高 的患者； 7. 常規(guī)開

26、展PCR檢測PML/RAR,前2年每36個月檢,一次，后2年每6個月檢測一次； 對血液學或分子學復發(fā)的患者,選擇As2O3治療。也可 試用 Am80、脂質體 ATRA、CMA676或 ATRA聯(lián)合 細胞毒藥物治療； 8. 年齡50歲的復發(fā)患者，可選擇Allo-HSCT。 55,老年AML的特點,目前，老年AML的CR率60%，中位生存期612 個月，5年OS率10%.高齡是本病最重要的不良預后 因素。,老年AML的治療,AML新的治療策略和方法研究,針對惡性細胞,發(fā)展新的抗增殖、誘導分化、促進凋亡、 免疫調(diào)節(jié)和各種靶向治療等。 1. 新蒽環(huán)類藥物研制：Moflomycin; 2. 常用藥的結構改造：脂質體 DNR (125