1、從血脂管理指南再看他汀治療的療效與安全,CV-1109-CR-0122 有效期至2012年9月,2011年ESC和EAS首次聯(lián)合發(fā)布了歐洲血脂異常管理指南,2004年NCEP ATP III,2007年中國(guó)成人 血脂異常防治指南,2009加拿大血脂異常和心血管疾病預(yù)防指南,Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39. 中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì). 中華心血管病雜志.2007;35(5):390-419 Genest J, et al. Can J Cardiol 2009;25(10):567-579. Reiner Z,

2、et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818.,2011年 ESC/EAS 血脂異常治療指南,2011年ESC/EAS 血脂異常治療指南的亮點(diǎn),Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818.,Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39.,2004 NCEP ATP III：對(duì)高危/中高危人群提出更積極的LDL-C目標(biāo),2007年中國(guó)成人血脂異常防治指南：高危及極高?；颊週DL-C治療目標(biāo)值,中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì). 中華心血管病雜

3、志.2007;35(5):390-419.,2009加拿大血脂異常和心血管疾病預(yù)防指南:高危及極高危患者應(yīng)降低LDL-C 2 mmol/L 或50%,Genest J, et al. Can J Cardiol 2009;25(10):567-579.,FRS：Framingham 危險(xiǎn)評(píng)分；RRS：Reynolds危險(xiǎn)評(píng)分,2011年ESC/EAS 血脂異常治療指南推薦：高危/極高?；颊邞?yīng)達(dá)到更積極的LDL-C目標(biāo),Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818.,強(qiáng)效降脂， 達(dá)標(biāo)是關(guān)鍵,LDL-C 70mg/dl 或降幅 50%,Jon

4、es PH,et al.Am J Cardiol.2003;92(2):152-60,可定20mg可強(qiáng)效降低LDL-C達(dá)52%,STELLAR研究,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè),STELLAR研究：一項(xiàng)為期6周、平行對(duì)照、開放標(biāo)示的、隨機(jī)多中心研究，旨在比較各種劑量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀及辛伐他汀的療效和安全性。來自美國(guó)182個(gè)臨床中心的2431名成年高膽固醇血癥 (LDL-C160且250mg/dl,TG400 mg/dl) 患者參加研究.,可定20mg可降低LDL-C 52% 符合最新ESC/EAS指南要求,VOYAGER的研究設(shè)計(jì),一項(xiàng)大型薈萃分析，共分析了37項(xiàng)研究

5、期4周的血脂異?；颊呓邮苋鹗娣ニ?、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機(jī)對(duì)照研究 目的：探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達(dá)標(biāo)之間的關(guān)系,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè),Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,可定降低LDL-C療效優(yōu)于雙倍劑量的阿托伐他汀,一項(xiàng)大型薈萃分析，共分析了37項(xiàng)研究期4周的血脂異常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機(jī)對(duì)照研究，探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達(dá)標(biāo)之間的關(guān)系,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(

6、1):69-76. Barter PJ, et al. J Lipid Res. 2010;51(6):1546-53.,VOYAGER,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè),*P0.001 瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比 P0.001 瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比 P0.001 瑞舒伐他汀40mg與阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比 #P0.05 阿托伐他汀20mg與瑞舒伐他汀5mg相比 #P0.001 阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀5mg、10

7、mg相比,在HPL合并動(dòng)脈粥樣硬化疾病患者中可定 20mg強(qiáng)效降低LDL-C達(dá)50%,Nicholls S et al. Atheroscler Suppl 2009; 10(2): 964 (abstract),注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè),在HPL合并動(dòng)脈粥樣硬化疾病患者中 可定20mg可降低LDL-C 50% 符合最新ESC/EAS指南要求,-38,-44,-50,-55,-35,-41,-46,-50,-25,-33,-39,-46,VOYAGER亞組分析,基于VOYAGER研究的數(shù)據(jù)，共分析了30,102例接受瑞舒伐他汀10-40mg/d或者阿托伐他汀10-80mg/d治療的

8、高脂血癥患者 亞組分析的目的：為了明確基線LDL-C水平和他汀種類及劑量的選擇在LDL-C達(dá)標(biāo)中的重要性,高膽固醇 血癥患者 n=30,102,阿托伐他汀： 10mg、20mg、40mg、80mg,治療,瑞舒伐他?。?10mg、20mg、40mg,Karlson BW, et al. Presented at ESC 2011 on 29 August 2011.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè),*LDL-C100 mg/dL，符合2011年ESC/EAS 血脂異常治療指南推薦的高?；颊叩慕抵繕?biāo),43.3-80%,達(dá)標(biāo)*,達(dá)標(biāo)*,53.7-85.5%,基線LDL-C(mg/dl),可定

9、 ，更高達(dá)標(biāo)率*,*LDL-C100 mg/dL，符合2011年ESC/EAS 血脂異常治療指南推薦的高危患者的降脂目標(biāo),可定達(dá)標(biāo)率高于雙倍劑量阿托伐他汀隨著基線LDL-C增加，差異更明顯。,Karlson BW, et al. Presented at ESC 2011 on 29 August 2011.,VOYAGER研究的亞組分析,基于VOYAGER研究的數(shù)據(jù)，共分析了30,102例接受瑞舒伐他汀10-40mg/d或者阿托伐他汀10-80mg/d治療的高脂血癥患者： 瑞舒伐他汀10-40mg可使53.7%85.5%的患者達(dá)到LDL-C100mg/dl的目標(biāo)；阿托伐他汀10-80mg 僅

10、使43.3%-80%的患者達(dá)標(biāo) 與同等劑量或者雙倍劑量的阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀可使更多患者達(dá)到LDL-C100mg/dl的目標(biāo)，且隨著基線LDL-C水平的升高差異更為明顯,Karlson BW, et al. Presented at ESC 2011 on 29 August 2011.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè),小 結(jié),可定 20mg可強(qiáng)效降低 LDL-C達(dá)52%，符合最新ESC/EAS指南要求 可定 降LDL-C達(dá)標(biāo)率更高。與雙倍劑量的阿托伐他汀相比，更符合指南要求,2011年ESC/EAS 血脂異常治療指南的亮點(diǎn),Reiner Z, et al. Eur Heart J

11、. 2011;32(14):1769-818.,關(guān)注藥物相互作用,安全性,2011年ESC/EAS 血脂異常治療指南：更加關(guān)注他汀的藥物相互作用,Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818.,老年血脂異常患者,ACS合并血脂異?；颊?伴CKD的血脂異常患者,伴血脂異常的移植患者,除了普伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀外，所有目前可獲得的他汀主要通過CYPs介導(dǎo)在肝臟代謝 已確定的大量與他汀相關(guān)的主要藥物相互作用可提高不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),最新安全通告：限制辛伐他汀使用劑量以減小肌損害,FDA提出限制辛伐他汀80mg的使用，因?yàn)檫@一劑量將增加肌肉損

12、害的風(fēng)險(xiǎn)： 與接受較低劑量的辛伐他汀或其他同類藥物治療相比，辛伐他汀 80mg治療增加肌病風(fēng)險(xiǎn)，肌病風(fēng)險(xiǎn)在治療的第1年即出現(xiàn)增高，通常由與某些藥物發(fā)生相互作用所致 FDA要求對(duì)辛伐他汀的說明書進(jìn)行修改以增加新的禁忌證（不應(yīng)與某些藥物合用）以及當(dāng)辛伐他汀與某些藥物合用時(shí)的劑量限制。,/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm,藥物相互作用真實(shí)存在,CYP450酶系是藥代動(dòng)力學(xué)相互作用發(fā)生的重要部位,Hisaka A, et al. Drug Metab Pharmacokinet. 2010;25(1):48-61.,藥物相互作用(DDI)發(fā)

13、生的部位,FA：口服吸收率；FG：小腸利用度； FH：肝臟利用度；Pgp： P-糖蛋白,65%他汀相關(guān)的藥物相互作用歸咎于與CYP450 3A4 抑制劑合用,Rtz Bravo AE, et al. Drug Saf. 2005;28(3):263-75.,主要經(jīng)CYP450 3A4代謝的他汀與CYP450 3A4抑制劑合用，提高他汀的血藥濃度,Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37.,維拉帕米、伊曲康唑和紅霉素：CYP 450 3A4抑制劑,*血藥濃度-時(shí)間曲線下面積；活性辛伐他汀酸,不同劑量的阿托伐他汀與氯吡格雷合用時(shí)氯吡格雷抑制血

14、小板聚集的效應(yīng),目的：評(píng)估阿托伐他汀對(duì)氯吡格雷抑制血小板聚集功能的影響。 設(shè)計(jì)：納入44例接受冠狀動(dòng)脈支架植入治療的患者分別接受氯吡格雷、氯吡格雷+普伐他汀或氯吡格雷+阿托伐他汀治療。,Lau WC, et al. Circulation. 2003;107(1):32-7.,氯吡格雷：經(jīng)CYP450 3A4代謝,氯吡格雷抑制血小板聚集的效應(yīng) 隨阿托伐他汀劑量增加而減弱,瑞舒伐他汀說明書中明確指出：可定的清除不經(jīng)過CYP450 3A4代謝,CRESTOR. PRESCRIBING INFORMATION . Revised: June 2010 瑞舒伐他汀鈣片說明書. 2009年08月12日修

15、改,瑞舒伐他汀的清除不經(jīng)過CYP450 3A4代謝 估計(jì)不存在由CYP450 3A4介導(dǎo)的代謝所致的藥物相互作用,可定 90%原形排泄，未見CYP450 3A4引起的藥物相互作用,Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7.,更符合 指南要求,2011年ESC/EAS 血脂異常治療指南的亮點(diǎn),Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818.,針對(duì)特殊人群的不同治療推薦,個(gè)體化治療,2011年ESC/EAS 血脂異常治療指南：針對(duì)不同心血管危險(xiǎn)分層不同治療推薦,a推

16、薦等級(jí)；b證據(jù)級(jí)別.,Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818.,病 例：,患者：男性，62歲 主訴：體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)血脂指標(biāo)異常 既往史： 無吸煙史 高血壓(113/165mmHg) 檢查： TC 為6.31mmol/L； LDL-C 為4.35mmol/L； HDL-C為1.62mmol/L； TG為1.89mmol/L 診斷：高膽固醇血癥,該高膽固醇血癥患者應(yīng)立即給予他汀降脂治療,LDL-C 4.0-4.9 mmol/L,SCORE 510%,針對(duì)特殊人群的不同治療推薦,Reiner Z, et al. Eur Heart J. 20

17、11;32(14):1769-818.,2011年ESC/EAS 血脂異常治療指南：老年血脂異?；颊叩闹委熗扑],Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818.,VOYAGER亞組分析： 70歲老年患者接受可定治療，降脂療效更佳,*與接受相同他汀劑量的70歲患者相比：P 0.05,Nicholls S.J. et al. Atheroscler Suppl. 2010; 11(2):109222.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè),JUPITER老年亞組：老年人接受可定 20mg治療不增加常見不良事件發(fā)生率,Glynn RJ, et a

18、l. Ann Intern Med. 2010;152(8):488-96.,*每100人每年發(fā)病率; HR 風(fēng)險(xiǎn)比; CI 可信區(qū)間,瑞舒伐他汀目前在中國(guó)尚未獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥,針對(duì)特殊人群的不同治療推薦,Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818.,2011年ESC/EAS 血脂異常治療指南：伴中-重度CKD(2-4期)的血脂異常患者的降脂治療推薦,Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818.,2011年ESC/EAS 血脂異常治療指南：伴中-重度CKD的血脂異?；颊?/p>

19、的藥物選擇,Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818.,需要謹(jǐn)慎使用通過CYP3A4代謝的他汀 在腎衰患者中，在腎臟分泌受損的情況下，必須使用低劑量的他汀類,可定對(duì)eGFR的影響與阿托伐他汀相似,所有人群,中度腎功能不全患者 （基線eGFR 60 mL/min/1.73m2）,Jonathan S, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2006;72(1):81-7.,P=NS,P=NS,基線,終點(diǎn),基線,終點(diǎn),基線,終點(diǎn),基線,終點(diǎn),URANUS研究,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行組研究，比較瑞舒伐他汀和阿托伐他汀

20、對(duì)血脂異常伴2糖尿病患者的尿白蛋白排泄率(UAE)的影響。 研究納入469例血脂異常伴2型糖尿病患者，給予瑞舒伐他汀 10-40mg (n=172)、阿托伐他汀 10-80mg (n=172)。治療16周后觀察療效。,P=0.73,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè),可定顯著改善CKD患者的血脂譜，并降低hs-CRP水平,Abe M, et al. Endocr J.2011 Jun 14 Epub ahead of print,一項(xiàng)前瞻性、開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)，評(píng)估在CKD患者中瑞舒伐他汀治療對(duì)血脂水平、白蛋白尿和腎功能的影響 研究納入91例入組前6個(gè)月內(nèi)無他汀治療的CKD患者(CKD1-3

21、期，LDL-C 120 mg/dL)，給予瑞舒伐他汀2.5mg初始治療，不達(dá)標(biāo)者(LDL-C100 mg/dL)加量至10mg治療，,MDA-LDL：丙二醛化低密度脂蛋白,可定不影響CKD患者腎功能，甚至降低尿白蛋白/肌酐比值,Abe M, et al. Endocr J.2011 Jun 14 Epub ahead of print,JUPITER伴中度CKD亞組：可定 20mg治療對(duì)eGFR影響與安慰劑相似,Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-73.,目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一級(jí)預(yù)防心血管疾病的療效 設(shè)計(jì)：納

22、入3267例基線時(shí)eGFR 60 ml/min/1.73 m2的受試者與14,528例eGFR 60 ml/min/1.73 m2受試者比較，平均隨訪1.9年（最大隨訪5年）,瑞舒伐他汀目前在中國(guó)尚未獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥,JUPITER伴中度CKD亞組：伴CKD人群接受可定 20mg治療不增加常見不良事件發(fā)生率,Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273.,*試驗(yàn)完成后發(fā)生,瑞舒伐他汀目前在中國(guó)尚未獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥,針對(duì)特殊人群的不同治療推薦,Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818.,2011年ESC/EAS 血脂異常治療指南：ACS合并血脂異?；颊叩慕抵委熗扑],Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818.,ACS合并血脂異?；颊撸?LDL-C目標(biāo)：1.8mmol/L(70mg/dL),可定20mg強(qiáng)效降低ACS患者的LDL-C達(dá)50%與阿托伐他汀80mg療效相似,Lablanche JM,et al. Arch Cardiovasc Dis